ITMI951004A1 - Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici - Google Patents
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Abstract
Viene descritto un processo di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodoisoftalico per clorurazione dell'acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in presenza di un adatto solvente caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di quantità catalitiche di un sale di tetraalchilammonio di formula (FORMULA I) in cui X è alogeno, mesilato o tosilato; R1, R2, R3 ed R4, uguali o diversi tra loro, sono gruppi alchilici C1-C20 tali per cui il numero di atomi di carbonio totali del composto è maggiore di 16.Il dicloruro dell'acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodoisoftalico ottenuto secondo il processo della presente invenzione è utile come intermedio nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati.
Description
"Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici"
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalieo.
Il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico è un composto noto utile per la preparazione di mezzi di contrasto iodurati tra i quali possiamo citare Iopamidolo (brevetto inglese n° 1.472.050 - Savac A6) e Ioversolo (domanda di brevetto europeo n° 0083964 - Mallinckrodt Ine.).
Numerosi esempi di sintesi del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico sono riportati in letteratura e tutti prevedono la clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile.
In particolare,possiamo citare le sintesi descritte nel già citato brevetto inglese n° 1.472.050, nel brevetto belga n° 852.418 (Mallinckrodt Ine.) e nel brevetto U.S.A. n° 3.655.752 (Sterling Drug Ine.) che utilizzano un forte eccesso di cloruro di tionile e che,pur consentendo in alcuni casi di ottenere il dicloruro desiderato con elevate rese,richiedono una lavorazione lunga e laboriosa, difficilmente idonea dal punto di vista industriale.
La sintesi descritta nella domanda di brevetto europeo n° 0 118 347 (Guerbet S.A.) prevede anch'essa l’uso di cloruro di tionile in eccesso ma in presenza di quantità catalitiche di Ν,Ν-dimetilformammide. Le rese sono alte ma la lavorazione richiede anche in questo caso l’allontanamento del cloruro di tionile in eccesso per evaporazione.
L’utilizzo di solventi quali acetato d’etile, come descritto nelle domande di brevetto internazionale n° WO 91/09007 (Mallinckrodt Ine.) e n° WO 93/10825 (Mallinckrodt Ine.) o nella già citata domanda di brevetto europeo n° 0083 964, non consente di ottenere il dicloruro desiderato con rese soddisfacenti.
La domanda di brevetto europeo n° 0026 281 (Bracco Industria Chimica S.p.A) descrive la preparazione del dicloruro dell'acido 5-metilammino-2,4,6-triiodoisoftalico per reazione con cloruro di tionile in presenza di piccole quantità di chinolina, senza tuttavia riportarne le rese.
La domanda di brevetto italiano n° MI94A002412 depositata il 29 Novembre* 1994 a nome della stessa Richiedente descrive un pro-cesso per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per clorurazione con cloruro di tionile caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di un sale di un'ammina terziaria o di un ammonio quaternario in rapporto molare compreso tra 1:1 ed 1:2 rispetto al1'acido 5-amtnino-2,4,6-triiodoisoftalico.
Abbiamo ora trovato che utilizzando un sale di tetraalchilammonio di formula
RiRa<'>RsR^NX (I)
in cui X è alogeno, mesilato o tosilato ed R,, Ra,R», R*, uguali o diversi tra loro, sono gruppi alehilici Ci-Cao tali per cui il numero di atomi di carbonio totali del composto è maggiore di 16;
la reazione di clorurazione dell<1>acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile avviene con elevate rese e con lo stesso grado di purezza anche in presenza di quantità catalitiche di detto sale di tetraalchilammonio.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo di preparazione del dicloruro dell<T>acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in presenza di un adatto solvente caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di quantità catalitiche di un sale di tetraalchilammonio di formula
RiRBRSRANX (I)
in cui X è alogeno, mesilato o tosilato; Ri, Ra, R3 ed R*, uguali o diversi tra loro, sono gruppi alehilici C,-Cao tali per cui il nisnero di atomi di carbonio totali del composto è maggiori*di 16.
Il dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico ottenuto secondo il processo della presente invenzione è utile come intermedio nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati.
La quantità di cloruro di tionile utilizzata nel processo oggetto della presente invenzione è generalmente compresa tra 2 e 6 moli rispetto all'acido 5-amriino-2>4I6-triiodoisoftalico. Preferibilmente vengono utilizzate da 3 a 4 moli di cloruro di tionile per mole di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico. Per quantità catalitica di sale di tetraalchilammonio di formula I si intende una quantità molare compresa tra 0,3 e 10% rispetto all'acido 5-ananino-2,4,6-triiodoisoftalico.
Preferibilmente viene utilizzata una quantità molare di composto di formula I compresa tra 1 e 5%.
I composti di formula I utilizzabili nel processo oggetto della presente invenzione sono preferibilmente composti in cui X è cloro,bromo, mesilato o tosilato;R-i, Ra,Rs ed R*,uguali o diversi tra loro, sono gruppi alchilici Ci-Cao tali per cui il numero di atomi di carbonio totali del composto fe compreso tra 25 e 38.
Esempi specifici di composti preferiti di formula I sono cloruri, bromuri,mesilati o tosilati di trioctilmetilammonio, metiltrialchil(Ce-Cio>ammonio,dioctadecildimetilammonio e tridodecilmetilammonio, che possono essere eventualmente preparati in situ dalla corrispondente ammina terziaria e dall'opportuno cloruro,bromuro,mesilato o tosilato alchilico.
Per motivi pratici ed economici vengono preferibilmente usati il trioctilmetilammonio cloruro, commercializzato come Aliquat 336" (marchio registrato della Henkel Corporation), e il metiltrialchil(Ce-Cio>aimnonio cloruro, commercializzato come Adogen 446" (marchio registrato della Ashland Chemical Co.). Adatti solventi sono acetato d’etile, toluene, cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, acetato d'isopropile e loro miscele. Preferibilmente viene utilizzato toluene.
La temperatura di reazione non è un parametro critico e può variare da 20°C alla temperatura di riflusso.
Preferibilmente si opera a caldo ad una temperatura compresa tra 60°C e 90°C.
Una forma pratica preferita di realizzazione della presente invenzione è la seguente.
Ad una sospensione di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico nell’opportuno solvente viene aggiunta una quantità catalitica di un sale di tetraalchilammonio di formula I.
Dopo riscaldamento alla temperatura di reazione, alla sospensione viene aggiunto per gocciolamento cloruro di tionile.
La soluzione così ottenuta viene mantenuta alla temperatura di reazione per alcune ore.
Al termine della reazione si raffredda a temperatura ambiente e si aggiunge acqua osservando la precipitazione di un prodotto cristallino.
Per semplice filtrazione e lavaggio, dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico viene ottenuto in forma pura. L'aspetto caratterizzante della presente invenzione è la presenza di un sale di tetraalchilammonio come catalizzatore.
Per quanto di nostra conoscenza, non esistono in letteratura esempi di preparazione del dicloruro dell’acido 5-anffliino-2,4,6-triiodoisoftalico per reazione con cloruro di tionile in presenza di un sale di tetraalchilammonio come catalizzatore.
L’utilizzo di questo tipo di catalizzatore consente di ottenere una serie di vantaggi rispetto alla tecnica nota, quali rese estremamente elevate e riduzione della quantità di cloruro di tionile da utilizzare, ma soprattutto una significativa diminuzione dei sottoprodotti di reazione che rendono difficoltoso l'isolamento del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con un grado di purezza idoneo per l’uso come intermedio nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati.
Il miglioramento delle rese di reazione e la diminuzione delle impurezze rispetto alle reazioni di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico descritte in letteratura è dimostrato dal confronto dei risultati ottenuti nell'esempio 10, in cui è stata utilizzata la procedura descritta nel brevetto inglese n° 1.472.050, e nell'esempio 11, in cui è stata utilizzata la procedura descritta nella domanda di brevetto internazionale n° W0 91/09007, con i risultati ottenuti negli esempi 1-9, secondo il processo oggetto della presente invenzione.
E' importante sottolineare che la sostanziale mancanza di sottoprodotti nella reazione di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,é-triiodoisoftalico secondo il processo oggetto della presente invenzione non comporta esclusivamente un miglioramento nelle rese globali del processo rispetto ai metodi noti,ma consente anche di isolare il prodotto desiderato per semplice trattamento con acqua della miscela di reazione.
Inoltre, utilizzando quantità catalitiche di sale di tetraalchilammonìo è possibile effettuare la reazione utilizzando una quantità di cloruro di tionile solo leggermente in eccesso rispetto allo stechiometrico senza tuttavia ridurre le rese di reazione.
E' evidente al tecnico del ramo il vantaggio derivante dalla possibilità di effettuare un processo di sintesi di un intermedio con alte rese, elevata purezza,mediante lavorazioni estremamente semplici, senza richiedere né l’eliminazione del cloruro di tienile per evaporazione né ripetute operazioni di purificazione per l'isolamento del prodotto desiderato in forma pura.
Come già sottolineato, contrariamente a quanto descritto per i processi noti di preparazione del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico, l’isolamento del prodotto puro è effettuato per semplice trattamento con acqua della miscela di reazione.
In base alle nostre conoscenze non è ipotizzabile un meccanismo che spieghi gli inaspettati vantaggi dovuti all'uso di un sale di tetraalchilammonio come catalizzatore secondo il processo della presente invenzione.
A questo proposito è tuttavia importante sottolineare che l'utilizzo di chinolina o di un sale di tetraalchilammonio con un numero totale di atomi di carbonio inferiore o uguale a 16, quale ad esempio benziltrietilammonio cloruro, come catalizzatori nella reazione tra cloruro di tionile e acido 5-ammino--2,4,6-triiodoisoftalico non consente di ottenere il prodotto desiderato con un grado di purezza idoneo.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Esempio 1
In un reattore da 500 mi munito di agitazione meccanica, termometro e ricadere con fiorentina, sono stati caricati in atmosfera inerte acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (150 g; 0,286 moli) e toluene (173 g).
Dopo distillazione azeotropica dell'acqua, la miscela è stata raffreddata a 85°C ed è stato aggiunto Aliquat 336* (5,25 g; 0,013 moli).
Mantenendo sotto agitazione, è stato gocciolato in 3 ore cloruro di tionile 973⁄4 (111,6 g; 0,91 moli).
Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione è stata mantenuta a 85°C per 4 ore.
Dopo raffreddamento a temperatura ambiente è stata aggiunta per gocciolamento acqua (16,4 g).
Dopo aggiunta di un innesco di dicloruro dell'acido 5-ammino2,4,6-triiodoisoftalico, la miscela è stata mantenuta sotto agitazione per circa 16 ore, il solido filtrato e spappolato con toluene (30 g) e quindi essiccato in stufa sotto vuoto (40°C - 30 mtriHg)per circa 18 ore ottenendo dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (141 g; resa 883⁄4) con titolo 96,5%.
Esempio 2
Operando come descritto nell'esempio 1 sono state eseguite le prove 2-9 riportate in tabella.
Le prove 10 e 11 sono state effettuate utilizzando rispettivamente le procedure descritte nel brevetto inglese n° 1.472.050 e nella domanda di brevetto intemazionale n° UO 91/09007.
Tabella
concentrazione espressa come grammiacido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico/litri solvent cb> Aliquat 336 “ - percentuale espressa rispetto alla quantità molare di acido 5-ammino-2,4 lico
Claims (3)
- Rivendicazioni 1) Un processo di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per clorurazione dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in presenza di un adatto solvente caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di quantità catalitiche di un sale di tetraalchilammonio di formula RIR«R3R*NX (I) in cui X è alogeno, mesilato o tosilato; Rn, Ra, R* ed R4, uguali o diversi tra loro, sono gruppi alchilici Ci-Cao tali per cui il numero di atomi di carbonio totali del composto fe maggiore di 16.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di cloruro di tionile è compresa tra 3 e 4 moli rispetto all’acido 5-atiimino-2,4,6-triiodoisoftalico.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il sale di tetraalchilammonio di formula I è utilizzato in una quantità molare compresa tra 0,3 e 10% rispetto all'acido 5-atnmino--2,4,6-triiodoisoftal ico. 4) un pTOcesso secondo la rivendicazione 3 in cui la quantità molare di sale di tetraalchilammonio è compresa tra 1 e 5%. 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui viene utilizzato un sale di tetraalchilammonio di formula 1 in cui X è cloro, bromo, mesilato o tosilato; Ri, Ra, R* ed R«, uguali o diversi tra loro, sono gruppi alchilici Ci-Cao tali per cui il numero di «itomi di carbonio totali del composto è compreso tra 25 e 38. 6) Un processo secondo la rivendicazione 5 in cui il sale di tetraalchilammonio di formula I è scelto tra cloruri, bromuri, mesilati o tosilati di trioctilmetilammonio, metiltrialchil-<Ca-C-io>ammonio,dioctadecildimetilammonio e tridodecilmetilammonio. 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui viene utilizzato trioctilmetilammonio cloruro o metiltrialchil<Ce-Cio)ammonio cloruro. 8) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente è scelto tra acetato d'etile, toluene,cloruro di metilene, 1,2--dicloroetano, acetato d'isopropile e loro miscele. 9) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui il solvente è toluene.
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