CH691534A5 - Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2, 4, 6-Triiodoisophthalsäuredichlorid durch Chlorierung mit Thionylchorid in Gegenwart eines Katalysators. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2, 4, 6-Triiodoisophthalsäuredichlorid durch Chlorierung mit Thionylchorid in Gegenwart eines Katalysators. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines bei der Synthese von organischen Verbindungen einsetzbaren Zwischenproduktes und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid. 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid ist eine bekannte Verbindung, die bei der Herstellung von iodierten Kontrastmitteln eingesetzt wird, von denen wir Iopamidol (Britisches Patent Nr.1 472 050 - Savac AG), Iohexol (US-Patent Nr. 4 250 113 - Nyegaard & Co.) und Ioversol (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 083 964 Mallinckrodt Inc.) anführen können. Mehrere Beispiele für die Synthese von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid sind in der Literatur angegeben, und alle sehen die Chlorierung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure mit Thionylchlorid vor. Im Speziellen können wir die im bereits erwähnten Britischen Patent Nr. 1 472 050, im Belgischen Patent Nr. 852 418 (Mallinckrodt Inc.) und im USA-Patent Nr. 3 655 752 (Sterling Drug Inc.) beschriebenen Synthesen anführen, die einen grossen Überschuss an Thionylchlo rid brauchen und einen langen und schwierigen Verarbeitungsprozess erfordern, vom industriellen Standpunkt angemessene Schwierigkeiten, obwohl sie manchmal zum Erhalt des gewünschten Dichlorides mit grosser Ausbeute führen. Auch die in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 118 347 (Guerbet S.A.) beschriebene Synthese sieht die Verwendung von übermässigen Mengen an Thionylchlorid vor, allerdings in Gegenwart von katalytischen Mengen an N,N-Dimethylformamid. Die Ausbeute ist hoch, aber auch in diesem Fall erfordert die Verarbeitung die Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids durch Verdampfung. Durch die Verwendung von Lösemitteln wie Ethylazetat, wie in den Internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 91/09 007 (Mallinckrodt Inc.) und Nr. WO 93/10 825 (Mallinckrodt Inc.) oder in der bereits angeführten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 083 964 beschrieben, können keine zufriedenstellenden Ausbeuten des gewünschten Dichlorids erzielt werden. Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 026 281 (Bracco Industria Chimica S.p.A.) beschreibt die Herstellung von 5-Methylamino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid durch Reaktion mit Thionylchlorid in Gegenwart von kleinen Mengen an Quinolin, ohne Angabe der Erträge. Die Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/EP95/04 635, eingereicht am 24. November 1995 im Namen desselben Anmelders, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid durch Chlorierung mit Thionylchlorid, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Salzes eines tertiären Amins oder eines quaternären Ammoniums in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1:2 gegenüber der 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure durchgeführt wird. Die Verwendung von katalytischen Mengen von Benzyltriethylammoniumchlorid oder Betain bei der Herstellung von Säurechloriden ist in der Synthese, Juni 1991, S. 441-442, beschrieben worden. Wir haben jetzt herausgefunden, dass durch Verwendung eines Tetraalkylammoniumsalzes der Formel R1R2R3R4NX, wobei X ein Halogen, Mesylat oder Tosylat ist; R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, C1-C20 Alkylgruppen sind, sodass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen R1, R2, R3 und R4 höher als 16 ist; die Chlorierungsreaktion von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäurechlorid eine hohe Ausbeute bringt und den selben Reinheitsgrad aufweist, auch in Anwesenheit von katalytischen Mengen des Tetraalkylammoniumsalzes. Daher ist das Ziel der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid durch Chlorierung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure mit Thionylchlorid in Gegenwart eines passenden Lösemittels, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Tetraalkylammoniumsalzes der Formel R1R2R3R4NX abläuft, wobei X ein Halogen, Mesylat oder Tosylat ist; R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, C1-C20 Alkylgruppen sind, sodass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen R1, R2, R3 und R4 höher als 16 ist. Das nach dem Verfahrensziel der vorliegenden Erfindung erhaltene 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid wird eingesetzt als Zwischenprodukt bei der Synthese von iodierten Kontrastmitteln. Die bei dem in der vorliegenden Erfindung angestrebten Verfahren verwendete Menge von Thionylchlorid beträgt im Allgemeinen zwischen 2 und 6 mol im Verhältnis zu 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure. Vorzugsweise werden 3 bis 4 mol Thionylchlorid pro mol 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure verwendet. Als katalytische Menge Tetraalkylammoniumsalz von Formel I wird eine Molmenge von 0,3 bis 10% im Verhältnis zu 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure angestrebt. Vorzugsweise wird von der Verbindung von Formel I eine Molmenge von 1 bis 5% verwendet. Die Verbindungen von Formel I, die in dem in der vorliegenden Erfindung angestrebten Verfahren verwendet werden können, sind vorzugsweise Verbindungen, in denen X Chlor, Brom, Mesylat oder Tosylat ist; R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, C1-C20 Alkylgruppen sind, sodass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zwischen 25 und 38 liegt. Besondere Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind Trioktylmethylammonium-, Methyltrialkyl(C8-C10)ammonium-, Dioktadezyldimethylammonium- und Tridodezylmethylammoniumchloride, -bromide, -mesylate oder -tosylate, die wahlweise an Ort und Stelle aus dem entsprechenden Tertiäramin und dem passenden Alkylchlorid, -bromid, -mesylat oder -tosylat hergestellt werden können. Aus praktischen Gründen und aus Gründen der Sparsamkeit werden vorzugsweise Trioktylmethylammoniumchlorid, im Verkauf erhältlich als Aliquat 336< TM > (eingetragenes Warenzeichen von Henkel Corporation), und Methyltrialkyl(C8-C10)ammoniumchlorid, im Verkauf erhältlich als Adogen 446< TM > (eingetragenes Warenzeichen von Ashland Chemical Co.) verwendet. Passende Lösemittel sind Ethylazetat, Toluol, Methylenchlorid, 1,2-Dichloroethan, Isopropylazetat und Mischungen daraus. Vorzugsweise wird Toluol verwendet. Die Reaktionstemperatur ist kein kritischer Parameter und kann von 20 DEG C bis zur Rückflusstemperatur reichen. Vorzugsweise wird das in der vorliegenden Erfindung angestrebte Chlorierungsverfahren unter Wärme bei einer Temperatur von 60 DEG C bis 90 DEG C durchgeführt. Ein bevorzugtes praktisches Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist folgendes: Eine katalytische Menge eines Tetraalkylammoniumsalzes von Formel I wird einer Suspension von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure in einem passenden Lösemittel beigegeben. Nach Erhitzen auf Reaktionstemperatur wird tropfenweise Thionylchlorid zu der Suspension gegeben. Die daraus entstandene Lösung wird für einige Stunden auf Reaktionstemperatur gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wird Wasser beigegeben unter Beachtung der Ausfällung eines kristallinen Produktes. Durch einfaches Filtrieren und Waschen liegt 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid in reiner Form vor. Die kennzeichnende Eigenschaft der vorliegenden Erfindung ist die Gegenwart eines Tetraalkylammoniumsalzes als Katalysator. Soweit uns bekannt ist, gibt es in der Literatur keine Beispiele zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid durch Reaktion mit Thionylchlorid in Gegenwart eines Tetraalkylammoniumsalzes als Katalysator. Die Verwendung von dieser Art von Katalysator bringt eine Vielzahl von Vorteilen gegenüber dem bisherigen Stand der Technik mit sich, wie z.B. extrem hohe Ausbeute und den Rückgang der notwendigen Menge von Thionylchlorid, vor allem aber einen bedeutenden Rückgang von Nebenprodukten aus der Reaktion, die die Isolation von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid mit einem für die Verwendung als Zwischenprodukt in der Synthese von ionisierten Kontrastmitteln passenden Reinheitsgrad erschweren. Die Steigerung der Reaktionsausbeute und der Rückgang von Verunreinigungen gegenüber den in der Literatur beschriebenen Reaktionen zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid werden durch den Vergleich zwischen den in Beispiel 10, wobei die im Britischen Patent Nr. 1 472 050 beschriebene Vorgangsweise angewendet wurde, und in Beispiel 11, wobei die in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 91/09 007 beschriebene Vorgangsweise angewendet wurde, erhaltenen Ergebnissen und den Ergebnissen der Beispiele 1-9 und 12-13 nach dem in der vorliegenden Erfindung angestrebten Verfahren belegt. Es muss betont werden, dass das beträchtliche Fehlen von Nebenprodukten in der Reaktion zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid nach dem in der vorliegenden Erfindung angestrebten Verfahren nicht nur zu einer Verbesserung der Gesamtausbeute des Verfahrens gegenüber den bekannten Methoden führt, sondern auch die Isolation des gewünschten Produktes durch blosse Behandlung der Reaktionsmischung mit Wasser ermöglicht. Darüber hinaus ist es durch die Verwendung von katalytischen Mengen von Tetraalkylammoniumsalz möglich, die Reaktion mit einer Menge an Thionylchlorid, die gegenüber der stöchiometrischen Menge nur leicht überschüssig ist, durchzuführen, ohne dadurch die Reaktionsausbeute zu mindern. Dem Fachmann ist der Vorteil völlig klar, der aus der Möglichkeit entsteht, das Verfahren zur Synthese eines Zwischenproduktes mit hoher Ausbeute, hohem Reinheitsgrad, mit einfachsten Methoden durchführen zu können, ohne Thionylchlorid durch Verdampfen beseitigen oder Reinigungsvorgänge für die Isolation des gewünschten Produktes in reiner Form wiederholen zu müssen. Wie bereits betont wurde, wird im Gegensatz zu den beschriebenen bekannten Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid die Isolation des reinen Produktes durch blosse Behandlung der Reaktionsmischung mit Wasser durchgeführt. Unseres Wissens gibt es keine Hypothese für einen Mechanismus, mit der man die unerwarteten Vorteile, die sich aus der Verwendung eines Tetraalkylsalzes als Katalysator nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ergeben, erklären kann. In diesem Zusammenhang muss allerdings angemerkt werden, dass die Verwendung von Quinolin oder eines Tetraalkylammoniumsalzes mit einer Gesamtzahl an Kohlen stoffatomen gleich oder niedriger als 16, wie z.B. Benzyltriethylammoniumchlorid, als Katalysatoren bei der Reaktion zwischen Thionylchlorid und 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure nicht zum Erhalt des gewünschten Produktes mit passendem Reinheitsgrad führt (siehe Beispiel 14). Um die vorliegende Erfindung besser zu veranschaulichen, werden die folgenden Beispiele angeführt. Beispiel 1 In einen 500-ml-Reaktor mit Magnetrührwerk, Thermometer und Rückflusskühler mit Florentiner Flasche, wurden 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure (KF = 3,44%; 150 g; 0,259 mol) und Toluen (173 g) in inerter Atmosphäre eingefüllt. Nach azeotroper Destillation von Wasser wurde die Mischung bei 85 DEG C gekühlt und Aliquat 336< TM > (5,25 g; 0,013 mol) beigegeben. Unter ständigem Rühren wurde innerhalb von 3 Stunden Thionylchlorid 97% (111,6 g; 0,91 mol) tropfenweise beigemengt. Nach erfolgter Beimengung wurde die Reaktionsmischung für 4 Stunden auf 85 DEG C gehalten. Nach Abkühlen bei Raumtemperatur wurde tropfenweise Wasser (16,4 g) dazugegeben. Nach Zugabe eines Impfkristalls von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid wurde die Mischung für etwa 16 Stunden ständig gerührt, der Feststoff gefiltert und mit Toluol (30 g) zerrieben und anschliessend im Trockenschrank unter Vakuum (40 DEG C - 30 mmHg) etwa 18 Stunden getrocknet, wodurch 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid (141 g; 88% Ausbeute) mit 96,5% Titer entstand. Beispiele 2-11 Die in der Tabelle gezeigten Beispiele 2-9 wurden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgangsweise durchgeführt. Die Versuche 10 und 11 wurden nach der im Britischen Patent Nr. 1 472 050 bzw. in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 91/09 007 beschriebenen Vorgangsweise durchgeführt. <tb><TABLE> Columns=8 <tb>Head Col 1: Beispiel <tb>Head Col 2: Lösemittel <tb>Head Col 3: Konzentration<(a)> <tb>Head Col 4: Katalysator<(b)> <tb>Head Col 5: (%mol) <tb>Head Col 6: Temperatur ( DEG C) <tb>Head Col 7: Zeit (Stunden) <tb>Head Col 8: Ausbeute <tb>Head Col 9: (Titer) <tb>Head Col 10: Verunreinigung (HPLC- Bereich %) <tb><SEP>2<SEP>Toluol<SEP>600<SEP>5%<SEP>85<SEP>4<SEP>90,6% (97,7%)<CEL AL=L>2,1 <tb><SEP>3<SEP>Ethylazetat<SEP>300<SEP>10%<SEP>75<SEP>24<SEP>78,5% (98,3%)<CEL AL=L>1,1 <tb><SEP>4<SEP>Toluol<SEP>300<SEP>10%<SEP>85<SEP>4<SEP>80%<SEP>1,9 <tb><CEL AL=L>5<SEP>Toluol<SEP>1200<SEP>5%<SEP>85<SEP>4<SEP>92% (95%)<SEP>2, 4 <tb><SEP>6<CEL AL=L>Toluol<SEP>1200<SEP>1%<SEP>85<SEP>4<SEP>90% (96,5%)<SEP>3,0 <tb><SEP>7<SEP>Toluol<CEL AL=L>600<SEP>2,5%<SEP>85<SEP>4<SEP>87% (99%)<SEP>2,2 <tb><SEP>8<SEP>Toluol<SEP>1000<CEL AL=L>2,5%<SEP>85<SEP>4<SEP>90,6% (98,5%)<SEP>2,5 <tb><SEP>9<SEP>Toluen; Methylenchlorid = 1:1<CEL AL=L>1000<SEP>5%<SEP>60<SEP>4<SEP>87%<SEP>3,5 <tb><SEP>10<(c)><SEP>-<SEP>-<CEL AL=L>-<SEP>72<SEP>6<SEP>71,6% (SEP)<> 18 <tb><SEP>11<(11)><SEP>Ethylazetat<SEP>600<CEL AL=L>-<SEP>75<SEP>20<SEP>60% (SEP)<> 5 <tb> <(a)> Konzentrationen ausgedrückt in g 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure / l Lösemittel <(b)> Aliquat 336< TM >-Prozentanteil im Verhältnis zur Molmenge 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure <(c)> Vergleichende Beispiele <tb> <tb></TABLE> Beispiel 12 In einen 500-ml-Reaktor mit Magnetrührwerk, Thermometer und Rückflusskühler mit Florentiner Flasche, wurden 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure (KF = 2,96%; 100 g; 0,173 mol) und Toluol (100 g) in inerter Atmosphäre eingefüllt. Nach azeotroper Destillation von Wasser wurde die Mischung bei 70 DEG C gekühlt und Aliquat 336 TM (2,5 g; 0,006 mol) beigegeben. Unter ständigem Rühren der Reaktionsmischung bei 70 DEG C wurde Thionylchlorid (74,5 g; 0,626 mol) innerhalb von 16 Stunden tropfenweise beigefügt. Nach erfolgter Beimengung wurde die Reaktionsmischung für 4 Stunden auf 70 DEG C gehalten. Nach Auskühlen bei Raumtemperatur wurde langsam Wasser (300 g) beigegeben. Nach Zugabe eines Impfkristalls von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid wurde die Mischung für etwa 16 Stunden ständig gerührt, der Feststoff gefiltert und mit Dichloromethan zerrieben und anschliessend im Trockenschrank unter Vakuum etwa 18 Stunden getrocknet, wodurch 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid (97,9 g; 90% Ausbeute) mit 98% Titer entstand. Beispiel 13 In einen 100-ml-Reaktor mit Magnetrührwerk, Thermometer und Rückflusskühler mit Florentiner Flasche, wurden 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure (KF = 2,96%; 30 g; 52,08 mmol) und Toluol (55 g) in inerter Atmosphäre eingefüllt. Nach azeotroper Destillation von Wasser wurde die Mischung bei 85 DEG C gekühlt und Adogen 446< TM > (2,5 g; 5,1 mmol) beigegeben. Unter ständigem Rühren wurde Thionylchlorid 97% (22, 1 g; 180,2 mmol) tropfenweise innerhalb von 3 Stunden beigemengt. Nach erfolgter Beimengung wurde die Reaktionsmischung für 4 Stunden auf 85 DEG C gehalten. Nach Auskühlen bei Raumtemperatur wurde langsam Wasser (4 g) beigegeben. Nach Zugabe eines Impfkristalls von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid wurde die Mischung für etwa 16 Stunden ständig gerührt, der Feststoff gefiltert und mit Toluol zerrieben und anschliessend im Trockenschrank unter Vakuum etwa 18 Stunden getrocknet, wodurch 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid (28,5 g; 89% Ausbeute) mit 97% Titer entstand. Vergleichendes Beispiel 14 In einen 100-ml-Reaktor mit Magnetrührwerk, Thermometer und Rückflusskühler mit Florentiner Flasche, wurden 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure (KF = 1%; 13,84 g; 24,5 mmol), 1,2-Dichloroethan (45 ml) und Benzyltriethylammoniumchlorid (0,009 g; 0,038 mmol) in inerter Atmosphäre eingefüllt. Thionylchlorid (10,62 g; 89,24 mmol) wurde unter Rückfluss der Reaktionsmischung beigemengt. Nach erfolgter Beimengung wurde die Reaktionsmischung für 18 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Auskühlen bei Raumtemperatur wurde langsam Wasser (2 g) beigegeben. Nach Zugabe eines Impfkristalls von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid wurde die Mischung für etwa 16 Stunden ständig gerührt, der Feststoff gefiltert und mit Dichloromethan zerrieben und anschliessend im Trockenschrank unter Vakuum etwa 18 Stunden getrocknet, wodurch 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid (10,8 g; 61% Ausbeute) mit 82,5% Titer entstand.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäuredichlorid durch Chlorierung von 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure mit Thionylchlorid in Gegenwart eines passenden Lösemittels, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Tetraalkylammoniumsalzes der Formel
R1R2R3R4NX (I)
durchgeführt wird, wobei X ein Halogen, Mesylat oder Tosylat ist; R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, C1-C20 Alkylgruppen sind, sodass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen R1, R2, R3 und R4 höher als 16 ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an Thionylchlorid 3 bis 4 mol im Verhältnis zu 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure beträgt.
3.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Tetraalkylammoniumsalz von Formel I in einer Molmenge von 0,3 bis 10% im Verhältnis zu 5-Amino-2,4,6-triiodoisophthalsäure verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Molmenge an Tetraalkylammoniumsalz zwischen 1 und 5% beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Tetraalkylammoniumsalz von Formel I, in der X Chlor, Brom, Mesylat oder Tosylat ist; R1, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, C1-C20 Alkylgruppen sind, sodass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome zwischen 25 und 38 liegt, verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Tetraalkylammoniumsalz von Formel I aus Trioktylmethylammonium-, Methyltrialkyl(C8-C10)ammonium-, Dioktadezyldimethylam monium- und Tridodezylmethylammoniumchloriden, -bromiden, -mesylaten oder -tosylaten gewählt wird.
7.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei Trioktylmethylammoniumchlorid oder Methyltrialkyl(C8-C10)ammoniumchlorid verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel aus Ethylazetat, Toluol, Methylenchlorid, 1,2-Dichloroethan, Isopropylazetat und Mischungen daraus gewählt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Lösemittel Toluol ist.
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