NO310286B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyrediklorid ved klorering med tionylklorid i n¶rv¶rav en katalysator - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyrediklorid ved klorering med tionylklorid i n¶rv¶rav en katalysator Download PDFInfo
- Publication number
- NO310286B1 NO310286B1 NO19975260A NO975260A NO310286B1 NO 310286 B1 NO310286 B1 NO 310286B1 NO 19975260 A NO19975260 A NO 19975260A NO 975260 A NO975260 A NO 975260A NO 310286 B1 NO310286 B1 NO 310286B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- triiododisophthalic
- acid
- thionyl chloride
- acid dichloride
- Prior art date
Links
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M tridodecyl(methyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte av den art som er angitt i krav l's ingress ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid. Denne forbindelse er anvendelig som mellomprodukt ved fremstilling av visse organiske forbindelser.
5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid er en kjent forbindelse som er nyttig ved fremstilling av joderte kontrastmedia, og i den forbindelse kan nevnes "Iopamidol" (britisk patent nr. 1,472,050 - Savac AG), "Iohexol" (U.S. patent nr. 4,250,113 - Nyegaard & Co.) og "Ioversol" (europeisk patentsøknad nr. 0 083 964 - Mallinckrodt Inc.).
Flere eksempler på syntese av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid er rapportert i litteraturen og alle forutsetter klorering av 5-amino-2 , 4,6-trijodisoftalsyre med tionylklorid.
Spesielt kan det nevnes syntesen beskrevet i det allerede nevnte britisk patent nr. 1,472,050 og belgisk patent nr. 852.418 (Mallinckrodt Inc.) og i US-patent nr. 3,655,752 (Sterling Drug Inc.) hvor det anvendes et stort overskudd av tionylklorid og som krever en lang og arbeidskrevende opparbeiding, lite velegnet fra et industrielt synspunkt, selv om det noen ganger kan oppnås det ønskede diklorid i meget høye utbytter.
Også syntesen beskrevet i europeisk patentsøknad nr.
0 118 347 (Guerbet S.A.) forutsetter anvendelsen av tionylklorid i overskudd, men i nærvær av katalytiske mengder av N,N-dimetylformamid. Utbyttene er høye, men også i dette tilfellet vil opparbeidelsen kreve fjerningen av overskudd av tionylklorid ved avdampning.
Anvendelsen av oppløsningsmidler, slik som etylacetat, som beskrevet i internasjonale patentsøknader nr. WO 91/09007
(Mallinckrodt Inc.) og nr. WO 93/10825 (Mallinckrodt Inc.) eller i den allerede nevnte europeiske patentsøknad nr.
0 083.964, vil ikke gjøre det mulig å oppnå det ønskede diklorid i tilfredsstillende utbytter.
Europeisk patentsøknad nr. 0 026 281 (Bracco Industria Chimica S.p.A.) beskriver fremstillingen av 5-metylamino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid ved omsetning med tionylklorid i nærvær av små mengder av kinolin, men uten å rapportere utbyttene.
Den internasjonalel patentsøknad nr. PCT/EP95/04635, innle-vert den 24. november 1995 i navnet Bracco Industria Chimica S.p.A., beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid ved klorering med tionylklorid, og er særpreget ved at reaksjonen utføres i nærvær av et salt av et tertiært amin eller kvaternært ammonium i molforholdet 1:1 til 1:2 med hensyn til 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre.
Anvendelsen av katalytiske mengder av benzyltrietylammo-niumklorid eller betain ved fremstilling av syreklorider er beskrevet i Synthesis, juni 1991, sidene 441-442.
Det er nå funnet, som angitt i krav l's karakteriserende del, at ved å anvende et tetraalkylammoniumsalt med formel
hvor X er halogen, mesylat eller tosylat; Rlf R2, R3og R4er like eller forskjellige og er C1-C20alkylgrupper-, slik at det totale antall karbonatomer i gruppene R1, R2, R3og R4er høyere enn 16; så vil kloreringsreaksjonen av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre med tionylklorid finne sted med høye utbytter og med den samme grad av renhet, selv i nærvær av katalytiske mengder av nevnte tetraalkylammoniumsalt. Ytterligere trekk fremgår av kravene 2 - 10. Hensikten med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveie-bringe en fremgangsmåte ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-triisoftalsyrediklorid ved klorering av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre med tionylklorid i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, og er særpreget ved at omsetningen utføres i nærvær av katalytiske mengder av et tetraalkylammoniumsalt med formelen
hvor X er halogen, mesylat eller tosylat; R1, R2, R3og R4er like eller forskjellige og er C1- C2Q grupper slik at det totale antall karbonatomer i gruppene R±l R2, R3og R4er høyere enn 16.
5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid erholdt ifølge foreliggende fremgangsmåte er nyttig som mellomprodukt ved fremstilling av joderte kontrastmedia. Mengden av tionylklorid anvendt ved foreliggende fremgangsmåte ligger gene-relt i området 2-6 mol med hensyn til 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre. Fortrinnsvis anvendes 3 til 4 mol tionylklorid pr. mol 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre.
Med katalytiske mengder av tetraalkylammoniumsaltet med formel I så menes en molmengde i området 0,3 - 10 % med hensyn til 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre.
Fortrinnsvis anvendes en molar mengde av forbindelse med formel I fra 1 - 5 %.
Forbindelsene med formel I som kan anvendes i foreliggende fremgangsmåte er fortrinnsvis forbindelser hvor X er klor, brom, mesylat eller tosylat; R1, R2, R3og R4er like eller forskjellige og er C1-C20alklylgrupper slik at det totale antall karbonatomer er 25 - 38.
Spesifikke eksempler på foretrukne forbndelser med formel I er trioktylmetylammonium, metyltrialkyl (C8-C10) ammonium, dioktadecyldimetylammonium og tridodecylmetylammoniumklorider, -bromider, -mesylater eller -tosylater, som eventu-elt kan fremstilles in situ fra det tilsvarende tertiære amin og fra det egnede alkylklorid, -bromid, -mesylat eller
-tosylat.
Av praktiske og økonomiske grunner anvendes fortrinnsvis trioktylmetylammonium, solgt som "Aliquat 336", (varemerke i navnet Henkel Corporation), og metyltrialkyl(8-C10) am-moniumklorid, solgt som "Adogen 446" (registrert varemerke i navnet Ashland Chemical Co.).
Egnede oppløsningsmidler er etylaceat, toluen, metylenklorid, 1,2-dikloretan, isopropylacetat og blandinger derav.
Fortrinnsvis anvendes toluen.
Reaksjonstemperaturen er ikke en kritisk parameter og kan ligge i området fra 20°C til tilbakeløpstemperaturen.
Fortrinnsvis utføres foreliggende kloreringsfremgangsmåte varmt ved en temperatur i området 60°C - 90°C.
En foretrukket praktisk utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er som følger: En katalytisk mengde av et tetraalkylammoniumsalt med formel I tilsettes til en suspensjon av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre i et egnet oppløsningsmiddel.
Etter oppvarmning til reaksjonstemperaturen blir tionylklorid tilsatt dråpevis til suspensjonen. Den resulterende oppløsning holdes ved reaksjonstemperaturen i noen time.
Ved slutten av reaksjonen blir blandingen avkjølt ved romtemperatur og vann tilsettes under iakttagelse av utfel-lingen av et krystallinsk produkt.
Ved enkel filtrering og vasking erholdes 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid i ren form.
Det karakteristiske trekk ved foreliggende oppfinnelse er tilstedeværelsen av et tetraalkylammoniumsalt som katalysator .
Såvidt vites finnes det ingen eksempler på fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid ved omsetning med tionylklorid i nærvær av et tetraalkylammoniumsalt som en katalysator i litteraturen.
Anvendelsen av denne type katalysator muliggjør at det oppnås en antall fordeler i forhold til den kjente teknikk, slik som ekstremt høye utbytter og nedsatt mengde av tionylklorid som skal anvendes, men hovedsakelig en betydelig nedsettelse av reaksjonssideprodukter som gjør det vanske-lig å isolere 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid med en renhetsgrad egnet for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av joderte kontrastmedia.
Forbedringen med hensyn til reaksjonsutbytter og nedsatte mengder av urenheter i forhold til reaksjonene for fremstillingen av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid beskrevet i litteraturen underbygges ved sammenligningen mellom resultatene erholdt i eksempel 10, hvor fremgangsmåten beskrevet i britisk patent nr. 1,472,050 ble anvendt, og i eksempel 11, hvor fremgangsmåten beskrevet i interna-sjonal patentsøknad nr. WO 91/09007 ble anvendt, og resultatene erholdt i eksemplene 1-9 og 12-13 i henhold til foreliggende fremgangsmåte.
Det er verdt å bemerke at det i det vesentlige fravær av biprodukter ved foreliggende fremgangsmåte ved reaksjonen
for fremstillingen av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid, i henhold til foreliggende fremgangsmåte, ikke resul-terer utelukkende i en forbedring av det totale utbytte av
prosessen i forhold til de kjente metoder, men tillater også isoleringen av det ønskede produkt ved en enkelt behandling av reaksjonsblandingen med vann.
Ytterligere, ved anvendelse av katalytiske mengder av tetraalkylammoniumsalt er det mulig å uføre reaksjonen med en mengde tionylklorid som kun utgjør et lite overskudd med hensyn til den støkiometriske mengde uten å senke reak-sj onsutbyttet.
Fagmannen vil forstå fordelen som stammer fra muligheten til å utføre foreliggende fremgangsmåte ved fremstilling av et mellomprodukt med høyt utbytte, høy renhet, med meget enkel opparbeiding uten behovet for å fjerne tionylklorid ved avdampning eller gjentatte rensinger av produktet for isolasjon av det ønskede produkt i ren form.
Som allerede understreket, og i motsetning til hva som er beskrevet for de kjente fremgangsmåter ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid, utføres isola-sjonen av det rene produkt ved kun å behandle reaksjonsblandingen med vann.
Basert på tilgjengelig kunnskap kan det ikke fremstilles en hypotese som forklarer mekanismen for de uventede fordeler som avledes fra anvendelsen av et tetraalkylammoniumsalt som katalysator i henhold til foreliggende fremgangsmåte.
I denne forbindelse er det verdt å bemerke at anvendelsen av kinolin eller et tetraalkylammoniumsalt med et totalt antall karbonatomer lavere enn eller lik 16, eksempelvis benzyltrietylammonimklorid, som katalysatorer ved omsetning av tionylklorid med 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre ikke gjør det mulig å oppnå det ønskede produkt med en passende renhetsgrad (se eksempel 14).
For bedre å illustrere foreliggende oppfinnelse henvises
det til de etterfølgende gitte eksempler.
Eksempel 1
Inn i en 500 ml reaktor forsynt med magnetisk rører, termometer og tilbakeløpskondenser med en florentin-flaske ble 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre (KF=3,44%, 150 g, 0,259 mol) og toluen (173 g) innført under en inert atmosfære.
Etter azeotrop destillasjon av vann ble blandingen avkjølt til 85°C og ble tilsatt "Aliquat 336" (5,25 g, 0,013 mol).
Under omrøring ble tilsatt dråpevis 97%'ig tionylklorid (111,6 g; 0,91 mol) i løpet av 3 timer.
Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen holdt ved 85°C i 4 timer.
Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (16,4 g) tilsatt dråpevis.
Etter poding med 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid ble blandingen holdt under omrøring i ca. 16 timer og faststoffet filtrert og triturert med toluen (30 g) og deretter tørket i ovn under vakuum (40°C - 30 mm Hg) i ca. 18 timer til å gi 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid (141 g; 88%'ig utbytte) med en renhet på 96,5 %.
EKSEMPLENE 2- 11
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel ble forsøkene 2-9, rapportert i den etterfølgende tabell, utført.
Forsøkene 10 og 11 ble utført ved fremgangsmåtene beskrevet i henholdsvis britisk patent nr. 1.472.050 og i internasjo-nal patentsøknad nr. WO 91/09007.
EKSEMPEL 12
I en 500 ml reaktor forsynt med magnetisk rører, termometer og tilbakeløpskjøler med florentin-flaske ble innført 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre (KF=2,96%; 100 g; 0,173 mol) og toluen (100 g) under en inert atmosfære.
Etter azeotrop destillasjon av vann ble blandingen avkjølt til 70°C og ble tilsatt "Aliquat 336" (2,5 g; 0,006 mol).
Ved å holde reaksjonsblandingen under omrøring ved 70°C ble tionylklorid (74,5 g; 0,626 mol) tilsatt dråpevis i løpet av 16 timer. Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen holdt ved 70°C i 4 timer, og etter avkjøling til romtemperatur ble 300 g vann langsomt tilsatt.
Etter poding med 5-amino-2, 4 , 6-trijodisoftalsyrediklorid ble blandingen holdt under omrøring i ca. 16 timer og faststoffet filtrert og triturert med diklormetan og deretter tørket i ovn under vakuum i ca. 18 timer til å gi 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid (97,9 g; 90% utbytte) med en renhet på 98 %.
EKSEMPEL 13
I en 100 ml reaktor forsynt med magnetisk omrører, termometer og tilbakeløpskjøler forsynt med en florentin-flaske ble 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre (KF=2,96%; 30 g; 52,08 mmol) og toluen (55g) innført under en inert atmosfære.
Etter azeotropisk destillasjon av vann ble blandingen avkjølt ved 85°C og tilsatt "Adogen 446" (2,5 g; 5,1 mmol).
Under omrøring ble 97%'ig tionylklorid (22,1 g; 180,2 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 3 timer.
Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblanding holdt ved 85°C i 4 timer.
Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (4 g) langsomt tilsatt.
Etter poding med 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid ble blandingen holdt under omrøring i ca. 16 timer, og faststoffet filtrert og triturert med toluen og deretter tørket i ovn under vakuum i ca. 18 timer til å gi 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid (28,5 g; 89% utbytte) med en renhet på 97%.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 14
I en 10 0 ml reaktor forsynt med magnetisk omrører, termometer og tilbakeløpskjøler med en florentin-flaske ble innført 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre (KF=1%; 13,84 g; 24,5 mmol), 1,2-dikloretan (45 ml) og benzyltrietylammoni-umklorid (0,009 g; 0,038 mmol) under en inert atmosfære.
Tionylklorid (10,62 g; 89,24 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen under tilbakeløp. Etter avsluttet tilsetning ble reaksjonsblandingen holdt under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (2 g) langsomt tilsatt.
Etter poding med 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid ble blandingen holdt under omrøring i ca. 16 timer og faststoffet filtrert og triturert med diklormetan og deretter tørket i en ovn under vakuum i ca. 18 timer til å gi 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid (10,8; 61% utbytte) med en renhet på 82,5 %.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-tri-jodisof talsyrediklorid ved klorering av 5-amino-2,4,6 - trijodisoftalsyre med tionylklorid i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel,
karakterisert vedat omsetningen utføres i nærvær av katalytiske mengder av et tetralkylammoniumsalt med formel
R1R2R3R4NX (I) hvor X er halogen, mesylat eller tosylat; R1#R2, R3og R4er like eller forskjellige og er C-l-C^q alkylgrupper, slik at det totale antall karbonatomer i gruppene R1#R2, R3og R4er høyere enn 16.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat mengden av tionylklorid ligger i området 3-4 mol i forhold til 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre.
3. Fremgansgmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat tetraalkylammoniumsaltet med formel I anvendes i en molar mengde på 0,3 - 10 % med hensyn til 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat molmengden av tetraalkylammoniumsaltet ligger i området 1-5%.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det anvendes et tetraalkylammoniumsalt med formel I, hvori X er klor, brom, mesylat eller tosylat; R17 R2, R3og R4er like eller forskjellige og er C1-C20alkylgrupper, slik at det totale antall karbonatomer ligger i området 25 - 38.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat tetraalkylammoniumsaltet med formel I velges fra trioktylmetylammonium, metyltrialkyl (C8-C10) ammonnium, dioktadecyldimetylammonium og tridodecylmetylammoniumklorider, -bromider, -mesylater eller -tosylater.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat det anvendes trioktylmetylammoniumklorid eller metyltrialkyl(C8-C10) am-moniumklorid .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat oppløsningsmidlet velges fra etylacetat, toluen, metylenklorid, 1,2-dikloretan, isopropylacetat og blandinger derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat oppløsningsmidlet er toluen.
10. Anvendelse av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrediklorid fremstilt ifølge krav 1, ved fremstilling av iopamidol, ioheksol eller ioversol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951004A IT1275429B (it) | 1995-05-18 | 1995-05-18 | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| PCT/EP1996/002009 WO1996036590A1 (en) | 1995-05-18 | 1996-05-10 | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination with thionyl chloride in the presence of a catalyst |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975260D0 NO975260D0 (no) | 1997-11-17 |
| NO975260L NO975260L (no) | 1997-11-17 |
| NO310286B1 true NO310286B1 (no) | 2001-06-18 |
Family
ID=11371619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975260A NO310286B1 (no) | 1995-05-18 | 1997-11-17 | Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyrediklorid ved klorering med tionylklorid i n¶rv¶rav en katalysator |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663432A (no) |
| JP (1) | JP3865405B2 (no) |
| AU (1) | AU5895096A (no) |
| BE (1) | BE1009466A3 (no) |
| CA (1) | CA2221278C (no) |
| CH (1) | CH691534A5 (no) |
| CZ (1) | CZ287815B6 (no) |
| DE (1) | DE19681399B4 (no) |
| DK (1) | DK176046B1 (no) |
| FR (1) | FR2734262B1 (no) |
| GB (1) | GB2315751B (no) |
| HU (1) | HUP9801142A3 (no) |
| IE (1) | IE80674B1 (no) |
| IL (1) | IL118062A (no) |
| IT (1) | IT1275429B (no) |
| NL (1) | NL1003127C2 (no) |
| NO (1) | NO310286B1 (no) |
| SE (1) | SE520616C2 (no) |
| WO (1) | WO1996036590A1 (no) |
| ZA (1) | ZA963788B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307010B (zh) * | 2008-07-12 | 2011-05-25 | 厦门大学 | 碘佛醇的合成方法 |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| ES2699246T3 (es) | 2012-12-11 | 2019-02-08 | Bracco Imaging Spa | Proceso continuo para la preparación de ácido (S)-2-acetiloxipropionico |
| CA2949433C (en) | 2014-06-10 | 2022-05-03 | Bracco Imaging Spa | Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
| JP6787331B2 (ja) | 2015-10-02 | 2020-11-18 | 日本ゼオン株式会社 | 酸ハライド溶液の製造方法、混合溶液、及びモノエステル化合物の製造方法 |
| JP6809485B2 (ja) | 2016-01-26 | 2021-01-06 | 日本ゼオン株式会社 | 酸ハライド溶液の製造方法、及びモノエステル化合物の製造方法 |
| US10342232B1 (en) | 2018-10-24 | 2019-07-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Iodinated polymers for biological agent defeat |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR825418A (fr) * | 1936-08-10 | 1938-03-03 | Bosch Robert | Pompe à combustibles liquides |
| US3655752A (en) * | 1969-06-20 | 1972-04-11 | Sterling Drug Inc | Isomers of 2 4 6-trihalo-n n n' n'-tetraalkylisophthalamides |
| CH608189A5 (no) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| FR2541676A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-08-31 | Guerbet Sa | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| EP0619744A4 (en) * | 1991-12-03 | 1995-02-08 | Mallinckrodt Medical Inc | NON-IONIC RADIOGRAPHIC CONTRAST METHODS, COMPOSITIONS AND AGENTS. |
| IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
-
1995
- 1995-05-18 IT ITMI951004A patent/IT1275429B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-04-29 IL IL11806296A patent/IL118062A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 FR FR9605773A patent/FR2734262B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 HU HU9801142A patent/HUP9801142A3/hu unknown
- 1996-05-10 GB GB9724181A patent/GB2315751B/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DK DK199701303A patent/DK176046B1/da not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CH CH02665/97A patent/CH691534A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP53453196A patent/JP3865405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002009 patent/WO1996036590A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 DE DE19681399T patent/DE19681399B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CA CA002221278A patent/CA2221278C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CZ CZ19973633A patent/CZ287815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AU AU58950/96A patent/AU5895096A/en not_active Abandoned
- 1996-05-13 ZA ZA963788A patent/ZA963788B/xx unknown
- 1996-05-15 NL NL1003127A patent/NL1003127C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 US US08/649,490 patent/US5663432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 IE IE960350A patent/IE80674B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 BE BE9600446A patent/BE1009466A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-17 SE SE9704190A patent/SE520616C2/sv unknown
- 1997-11-17 NO NO19975260A patent/NO310286B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310286B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyrediklorid ved klorering med tionylklorid i n¶rv¶rav en katalysator | |
| EP0773923B1 (en) | Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid | |
| US5856570A (en) | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination of the corresponding acid in the presence of a tertiary amine salt or quaternary ammonium salt | |
| JP4039700B2 (ja) | トリヨードベンゼン化合物の製造 | |
| EP1113012B1 (en) | Method for producing 2-alkyl-4-isothiazoline-3-one | |
| JPH06192223A (ja) | クロロ−ｎ−フエニルフタルイミドの製造方法 | |
| JP2000191646A (ja) | アントラピリドン系化合物の製造方法 | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| JP2005060302A (ja) | Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法 | |
| JPH06166683A (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| JP2773627B2 (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| KR20060080868A (ko) | ５요오도２메틸벤조산의 제조 방법 | |
| RU2270199C2 (ru) | Способ получения n-алкил-2-бензтиазолилсульфенимидов, оборудование для их получения и способ их очистки | |
| JP2872444B2 (ja) | 銅化合物含有ビス（４−アミノフェニル）スルホン系化合物の精製方法 | |
| KR20220071147A (ko) | 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올 합성방법 | |
| JPH111463A (ja) | Ｎ−カルボキシアルキル−３− フルオロ−４− ジアルキルアミノアニリンの製造方法 | |
| JPH08245500A (ja) | ２−フルオロシクロプロパンカルボン酸類の製造方法 | |
| JPH01172361A (ja) | ４−アシロキシ−４´−ブロムビフェニルの製造方法 | |
| JPH10251210A (ja) | 精５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロライドの製造方法 | |
| JPH05140120A (ja) | ２−ヒドロキシキノキサリンの新規製造法 | |
| JPH01272555A (ja) | ４‐ベンジル‐２，６‐ジエチルアニリン誘導体及びその製造法 | |
| JPH11246525A (ja) | Ｎ，ｎ′―ビス（２，２，６，６―テトラメチル―４―ピペリジル）アルカンジアミン | |
| JPH082847B2 (ja) | ４‐アリル‐２，６‐ジエチルアニリン及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |