SE520616C2 - Förfarande för framställning av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyradiklorid gemom klorering med tionylklorid i närvaro av en katalysator - Google Patents
Förfarande för framställning av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyradiklorid gemom klorering med tionylklorid i närvaro av en katalysatorInfo
- Publication number
- SE520616C2 SE520616C2 SE9704190A SE9704190A SE520616C2 SE 520616 C2 SE520616 C2 SE 520616C2 SE 9704190 A SE9704190 A SE 9704190A SE 9704190 A SE9704190 A SE 9704190A SE 520616 C2 SE520616 C2 SE 520616C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- process according
- tetraalkylammonium salt
- acid dichloride
- thionyl chloride
- Prior art date
Links
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title description 6
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 L 2 -dichloroethane Chemical compound 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M tridodecyl(methyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
30 520 616 2 i närvaro av ett salt av en tertiär amin eller av ett kvartärt ammoniurn i ett molförhållande från 1:1 till 1:2 med avseende på 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyra.
Användningen av katalytiska mängder bensyltrietylammoniumklorid eller betain i framställning av syraklorider har beskrivits i Synthesis, juni 1991, sid. 441-442.
Vi har nu konstaterat, att med användning av ett tetraalkylammoniumsalt med formel R1R2R3R4NX (I) vari X är halogen, mesylat eller tosylat; Rl, H2, H3 och R4, lika eller olika, är C1- Cgyalkylgrupper så att det totala antalet kolatomer i grupperna Rl, Rz, H3 och R4 är större än 16; ' sker kloreringsreaktionen mellan 5-amino-2,4,6-trij odisoftalsyra och tionylklorid med högre utbyten och med samma renhetsgrad om också i närvaro av kataly- tiska mängder av nämnda tetraalkylammoniumsalt.
Därför är föremålet för föreliggande uppfinning ett förfarande för fram- ställning av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid genom klorering av 5-amino- ZAß-trijodisoftalsyra med tionylklorid i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel kännetecknat av att reaktionen utförs i närvaro av katalytiska niängder av ett tetraalkylammoniumsalt med formel R1R2R3R4NX (I) vari X är halogen, mesylat eller tosylat; RI, Rg, R3 och R4, lika eller olika, är C1- Czo--alkylgrupper så att det totala antalet kolatomer i grupperna Rl, RZ, Rg och H4 är större än 16. 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradikloriden som erhålls enligt förfarandet som är föremål för föreliggande uppfinning är användbar som mellanprodukt i syntes av joderade kontrastmedel, Mängden tionylklorid som används i förfarandet som är föremål för föreliggande uppfinning är allmänt sett mellan 2 och 6 mol med avseende på ö-amino-2Aß-trijodisoftalsyra. Företrädesvis används från 8 till 4 mol tionylklorid per mol 5-amino-2Aß-trijoclisoftalsyra. För katalytiska mängder av tetraalkylammoniumsalt med formel I avses en molär mängd från 0,3 till 10% med avseende på 5-amin0-2Aß-trijodisoftalsyra. Företrädesvis används en molär mängd förening med formel I av från 1 till 5%.
Föreningarna enligt formel I vilka kan användas i förfarandet som är 10 15 20 25 30 35 520 616 3 föremål för föreliggande uppfinning är företrädesvis föreningar vari X är klor, brom, mesylat eller tosylat; Rl, H2, H3, H4, lika eller olika, är Cl-CZO-alkyl- grupper så att det totala antalet kolatomer är från 25 till 38. Specifika exempel på föredragna föreningar med formel I är trioktylmetylammonium-, metyltri- alkyl(C8-C10)ammoniu1n-, dioktadecyldimetylammonium- och tridodecylmetyl- ammonium-klorider, -bromider, -mesylater eller -tosylater, vilka kan eventuellt framställas in situ från motsvarande tertiära amin och från den/det lämpliga alkylkloriden, -bromiden, -mesylatet eller -tosylatet. Av praktiska och ekonomiska skäl används företrädesvis trioktylmetylammoniumklorid, saluförd som Aliquat 336® (registrerat varumärke för Henkel Corporation), och metyltrialkyhCs- Cmlammoniumklorid, saluförd som Adogen 446® (registrerat varumärke för Ashland Chemical Co.). i Lämpliga lösningsmedel är etylacetat, toluen, metylenklorid, LZ-diklor- etan, isopropylacetat och blandning därav. Företrädesvis används toluen.
Reaktionstemperaturen är inte en kritisk parameter och den kan ligga mellan 20°C och återflödestemperaturen. Företrädesvis utförs kloreringsför- farandet som är föremål för föreliggande uppfinning i värme vid en temperatur från 60°C till 90°C.
En föredragen praktisk utföringsforrn av föreliggande uppfinning är följande.
En katalytisk mängd av ett tetraalkylammoniumsalt med formel I tillsätts till en suspension av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyrai ett lämpligt lösningsmedel.
Efter uppvärmning till reaktionstemperaturen, tillsätts tionylklorid droppvis till suspensionen. Den resulterande lösningen hålls vid reaktionstemperaturen under några timmar. Vid reaktionens slut, kyls blandningen vid rumstemperatur och vatten tillsätts under iakttagande av utfällningen av en kristallin produkt.
Genom enkel filtrering och tvättning, erhålls 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradi- klorid i ren form.
Det kännetecknande särdraget för föreliggande uppfinning är närvaron av ett tetraalkylammoniumsalt som katalysator. Såvitt vi vet, finns det inga exempel på framställning av 5-aniino-2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid genom reaktion med tionylklorid i närvaro av ett tetraalkylammoniumsalt som en katalysator i litteraturen.
Användningen av detta slags katalysator medger att ett antal fördelar Lippnås med avseende på tidigare teknik, såsom extremt höga utbyten och minsk- ning i mängden tionylklorid som används, men huvudsakligen en signifikant 10 15 20 25 30 35 520 616 4 minskning av reaktionsbiprodukter vilka försvårar isoleringen av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyradiklorid med en renhetsgrad som är lämplig för användningen som mellanprodukt i syntes av joderade kontrastmedel.
Förbättringen av reaktionsutbytena och minskningen av orenheterna med avseende på reaktionerna för framställning av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyra- diklorid som beskrivs i litteraturen bevisas av jämförelsen mellan resultaten som erhålls i Exempel 10, vari förfarandet som beskrivs i det brittiska patentet nr 1 472 050 användes, och i Exempel 11, vari förfarandet som beskrivs i den internationella patentansökan nr WO 91/09007 användes, och resultaten som erhålls i Exempel 1-9 och 12-13, enligt förfarandet som är föremål för föreliggande uppfinning.
Det är värt att understryka att den huvudsakliga frånvaron av biprodukter i reaktionen för framställning av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid enligt förfarandet som är föremål för föreliggande uppfinning inte enbart resulterar i en förbättring av det totala utbytet av förfarandet med avseende på de kända metoderna, utan även tillåter isolering av den önskade produkten genom enkel behandling av reaktionsblandningen med vatten.
Vidare, med användning av katalytiska mängder tetraalkylammoniumsalt är det möjligt att utföra reaktionen med en mängd tionylklorid som endast är i litet överskott med avseende på den stökiometriska mängden utan att ännu sänka reaktionsutbytet.
För fackmannen är fördelen uppenbar som härrör från möjligheten att utföra förfarandet för syntes av en mellanprodukt med höga utbyten, hög renhet, genom utomordentligt enkel upparbetning, utan behov av att avlägsna tionyl- klorid genom evaporering eller upprepade reningsförfaranden för isolering av den önskade produkten i ren form. Som redan understrukits, i motsats till vad som beskrivits för de kända förfarandena för framställning av 5-amino-2,4,6-trijod- isoftalsyradiklorid, utförs isoleringen av den rena produkten genom enkel behandling av reaktionsblandningen med vatten.
På grundval av vår kunskap, kan inte en mekanism ställas upp som hypotes vilken kan förklara de oväntade fördelarna som härrör från använd- ningen av ett tetraalkylammoniumsalt som katalysator i enlighet med förfaran- det enligt föreliggande uppfinning.
I samband med detta, är det emellertid värt att notera att användningen av kinolin eller av ett tetraalkylammoniumsalt med ett totalt antal kolatomer som är mindre än eller lika med 16, såsom exempelvis bensyltrietylammonium- 10 15 20 520 616 5 klorid, som katalysatorer i reaktionen mellan tionylklorid och 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyra inte medger att den önskade produkten erhålls med en lämplig renhetsgrad (se Exempel 14).
För att bättre åskådliggöra föreliggande uppfinning, ges nu följande exempel.
Exempel 1 I en 500 ml reaktor utrustad med magnetomrörare, termometer och återloppskylare med florentinkolv Uflorentine flask"), laddades 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyra (KF=3,44%; 150 g; 0,259 mol) och toluen (173 g) under inert atmosfär. Efter azeotrop destillation av vatten, kyldes blandningen till 85°C och Aliquat 336® (5,25 g; 0,013 mol) tillsattes. Under bibehållen omrörning, tillsattes tionylklorid 97% (111,6 g; 0,91 mol) droppvis under 3 timmar. Vid tillsatsens slut, bibehölls reaktionsblandningen vid 85°C under 4 timmar. Efter kylning vid rumstemperatur tillsattes vatten (16,4 g) droppvis. Efter tillsats av en ympkristall av ö-amino-ZA,6-trijodisoftalsyradiklorid, hölls blandningen under omrörning under ca 16 timmar, det fasta ämnet ñltrerades och finfördelades med toluen (30 g) och torkades därefter i ugn under vakuum (40°C - 30 mmHg) under ca 18 timmar vilket gav 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid(141 g; 88% utbyte) med 96,57: titer.
Exempel 2-11 Genom att arbeta såsom beskrivs i Exempel 1 utfördes experiment 2-9 som rapporteras i tabellen.
Experiment 10 och 11 utfördes med användning av förfarandena som beskrivs i det brittiska patentet nr 1 472 050 resp. i den internationella patent- ansökan nr WO 91/09007. - e . | n 1 von: .us- 520 616 ommfiwxw wwcmhomfimo A8 æbnflmpoomwwowrfignmflv.NÖÉEmAM >m wmcmå .EÉE mm wwcmwgw wwE mxuëpp: Émuopm - næomm Ézvfl/w E: Éwwëmwcocwm: .öšäwrnwfišoomfiwomšoaw.mócubmrm Emæw Eom mvwrfififl »mcoïæpacwufiox :S m.. A äs om m» .... -- 0% uåwoflšw sm H wHA šoåß o m» . . . . . . . . . . . . . . . . -- .SoH HA n wfiofl md Qßßw v oo än ooofi -cwïßwfiucwzoop o ma šmwæ Éda v mw ša S2 :E18 w md Qèooo Qgw w mw gömd ooo Gwšoo N. od Qšmdoo åoo w mw Qi ooNH Qwšo» o ïm Qëmoo ßëmo w mw Qcm ooNA :wflop m oá Qøoæ v mm åofi oom Gwšop v 3 šmøæ Éa» å n» å: än fiåaßšm m Ä šääo Édm v å å. så .E38 N Qe æwäw OJLEV 455V Üoo :oE mä Eozofi EQ. fišGmZO Cwää wfmnuD EE »Dpwpwmfimå .Spmwšmoævw -æšcwocovw Éwwfiwwnocmofl -QENH Bo :wâwffi 10 15 20 30 520 616 . » | . n. 7 Exempel 12 I en 500 ml reaktor utrustad med magnetomrörare, termometer och återloppskylare med florentinkolv, laddades 5-amino-2,4,ß-trijodisoftalsyra (KF=2,96%; 100 g; 0,173 mol) och toluen (100 g) under inert atmosfär. Efter azeotrop destillation av vatten, kyldes blandningen vid 70°C och Aliquat 336® (2,5 g; 0,006 mol) tillsattes. Medan reaktionsblandningen hölls under omrörning vid 70°C, tillsattes tionylklorid (74,5 g; 0,626 mol) droppvis under 16 timmar. Vid tillsatsens slut, bibehölls reaktionsblandningen.vid 70°C under 4 timmar. Efter kylning vid rumstemperatur tillsattes vatten (300 g) långsamt. Efter tillsats av en ympkristall av 5-amino-2,4,6-trij odisoftalsyradiklorid, hölls blandningen under omrörning under ca 16 timmar, det fasta ämnet filtrerades och finfördelades med diklormetan och torkades därefter i ugn under vakuum under ca 18 timmar vilket gav 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid (97,9 g; 90% utbyte) med 98% titer.
Exempel 13 I en 100 ml reaktor utrustad med magnetomrörare, termometer och återloppskylare med florentinkolv, laddades 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyra (KF=2,96%; 30 g; 52,08 mmol) och toluen (55 g) under inert atmosfär. Efter azetrop destillation av vatten, kyldes blandningen vid 85°C och Adogen 446® (2,5 g; 5,1 mrnol) tillsattes. Under bibehållen omrörning, tillsattes tionylklorid 97% (22,1 g; 180,2 mmol) droppvis under 3 timmar. Vid tillsatsens slut, bibehålls reaktionsblandningen vid 85°C under 4 timmar. Efter kylning vid rumstempe- ratur tillsattes vatten (4 g) långsamt. Efter tillsats av en ympkristall av 5-amino- 2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid, hölls blandningen under omrörning under ca 16 timmar, det fasta ämnet filtrerades och finfördelades med toluen och torkades därefter' i ugn under vakuum under ca 18 timmar vilket gav 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyradiklorid (28,5g; 89% utbyte) med 97% titer.
Jämförande Exempel 14 I en 100 ml reaktor utrustad med magnetomrörare, termometer och återloppskylare med florentinkolv, laddades 5-amino-2,4,6-trijoclisoftalsyra KF: 1%; 13,84 g; 24,5 mmol), LZ-dikloretan (45 ml) och bensyltrietylammonium- klorid (0,009 g; 0,038 mmol) under inert atmosfär. Tionylklorid (10,62 g; 89,24 mmol) tillsattes till reaktionsblandningen under återflödeskokning. Vid till- satsens slut, hölls reaktionsblandningen under återflödeskokning under 18 timmar. Efter kylning vid rumstemperatur tillsattes vatten (2 g) långsamt. Efter u :nu 520 6-16 8 ti. .m tillsats av en ympkristall av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid, hölls bland- ningen under omrörning under ca 16 timmar, det fasta ämnet filtrerades och finfördelades med diklormetan och torkades därefter i ugn under vakuum under ca 18 timmar vilket gav 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid (10,8 g; 61% utbyte) med 82,5% titer. n ...n
Claims (10)
1. Förfarande fór framställning av 5-amino-2,4,6-trijodísoftalsyradiklorid genom klorering av 5-amino-2,LLG-trijodisoftalsyra med tionylklorid i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, kännetecknat av att reaktionen utförs i närvaro av katalytíska mängder av ett tetraalkylammoniumsalt med formel R1R2R3R4NX (I) vari X är halogen, mesylat eller tosylat; R1, Rg, Ry, och R4, lika eller olika, är C1-C20- alkylgrupper så att det totala antalet kolatomer i grupperna R1 R2, Rß och R4 är större än 16.
2. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att mängden tionylklorid är från 3 till 4 mol med avseende på 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyra.
3. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att tetraalkylammoniumsaltet med formel I används i en molär mängd från 0,3 till 10% med avseende på 5- amino-ZAß-trijodisoftalsyra.
4. Förfarande enligt krav 3, kännetecknat av att den molära mängden tetraalkylammoniumsalt är mellan 1 och 5%.
5. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att ett tetraalkylammoniumsalt med formel I vari X är klor, brom, mesylat eller tosylat; R1, Rz, Rg och R4, lika eller olika, är C1-C20-alky1grupper så att det totala antalet kolatomer är mellan 25 och 38 används.
6. Förfarande enligt krav 5, kännetecknat av att tetraalkylammoniumsaltet med formel I är valt bland trioktylmetylammonium-, metyltrialkyl(Cg- C10)ammonium-, dioktadecyldimetylammonium- och tridodecylmetylammonium- klorider, -bromider, -mesylater eller -tosylater.
7. Förfarande enligt krav 6, kännetecknat av att trioktylmetylammoníumklorid eller metyltrialkyKCg-Cufiammoniumklorid används. 520 616 \O.
8. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att lösningsmedlet är valt bland etylacetat, toluen, metylenklorid, 1,2-dikloretan, isopropylacetat och blandning därav.
9. Förfarande enligt krav 8, kännetecknat av att lösningsmedlet är toluen.
10. Användning av 5-amino-2,4,6-trijodisoftalsyradiklorid framställd enligt krav 1 för framställning av iopamidol ((S)-N,N'-bis [Z-hydroxi-1-(hydroXimetyl)etyl]-5-[(2- hydroxi-l-oxopropybamino]-2,4,6-trijod-1ß-bensen-dikarboxamid), iohexol (5- [acetyl(2, S-dihydroxipropyl) amino] -N, N' -bis (2, S-dihydroxípropyb- 2,4,6-trijod- 1,3- bensendikarboxamid) eller ioversol (N,N'-bis(2,S-dihydroxipropyb-ö-N-(Z-hydroxi- etyDglykolamido-Z,4,6-trijodisoftalamid).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951004A IT1275429B (it) | 1995-05-18 | 1995-05-18 | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| PCT/EP1996/002009 WO1996036590A1 (en) | 1995-05-18 | 1996-05-10 | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination with thionyl chloride in the presence of a catalyst |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9704190D0 SE9704190D0 (sv) | 1997-11-17 |
| SE9704190L SE9704190L (sv) | 1997-11-17 |
| SE520616C2 true SE520616C2 (sv) | 2003-07-29 |
Family
ID=11371619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9704190A SE520616C2 (sv) | 1995-05-18 | 1997-11-17 | Förfarande för framställning av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyradiklorid gemom klorering med tionylklorid i närvaro av en katalysator |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663432A (sv) |
| JP (1) | JP3865405B2 (sv) |
| AU (1) | AU5895096A (sv) |
| BE (1) | BE1009466A3 (sv) |
| CA (1) | CA2221278C (sv) |
| CH (1) | CH691534A5 (sv) |
| CZ (1) | CZ287815B6 (sv) |
| DE (1) | DE19681399B4 (sv) |
| DK (1) | DK176046B1 (sv) |
| FR (1) | FR2734262B1 (sv) |
| GB (1) | GB2315751B (sv) |
| HU (1) | HUP9801142A3 (sv) |
| IE (1) | IE80674B1 (sv) |
| IL (1) | IL118062A (sv) |
| IT (1) | IT1275429B (sv) |
| NL (1) | NL1003127C2 (sv) |
| NO (1) | NO310286B1 (sv) |
| SE (1) | SE520616C2 (sv) |
| WO (1) | WO1996036590A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA963788B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307010B (zh) * | 2008-07-12 | 2011-05-25 | 厦门大学 | 碘佛醇的合成方法 |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| DK2931696T3 (en) | 2012-12-11 | 2018-12-17 | Bracco Imaging Spa | CONTINUOUS PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF (S) -2-ACETYLOXYPROPIONIC ACID |
| NZ726674A (en) | 2014-06-10 | 2022-12-23 | Bracco Imaging Spa | Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
| JP6787331B2 (ja) | 2015-10-02 | 2020-11-18 | 日本ゼオン株式会社 | 酸ハライド溶液の製造方法、混合溶液、及びモノエステル化合物の製造方法 |
| EP3409657A4 (en) | 2016-01-26 | 2019-07-10 | Zeon Corporation | PROCESS FOR PRODUCING ACID HALIDE SOLUTION AND PROCESS FOR PRODUCING MONOESTER COMPOUND |
| US10342232B1 (en) | 2018-10-24 | 2019-07-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Iodinated polymers for biological agent defeat |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR825418A (fr) * | 1936-08-10 | 1938-03-03 | Bosch Robert | Pompe à combustibles liquides |
| US3655752A (en) * | 1969-06-20 | 1972-04-11 | Sterling Drug Inc | Isomers of 2 4 6-trihalo-n n n' n'-tetraalkylisophthalamides |
| CH608189A5 (sv) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| FR2541676A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-08-31 | Guerbet Sa | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| EP0619744A4 (en) * | 1991-12-03 | 1995-02-08 | Mallinckrodt Medical Inc | NON-IONIC RADIOGRAPHIC CONTRAST METHODS, COMPOSITIONS AND AGENTS. |
| IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
-
1995
- 1995-05-18 IT ITMI951004A patent/IT1275429B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-04-29 IL IL11806296A patent/IL118062A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 FR FR9605773A patent/FR2734262B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002009 patent/WO1996036590A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 CH CH02665/97A patent/CH691534A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 HU HU9801142A patent/HUP9801142A3/hu unknown
- 1996-05-10 DE DE19681399T patent/DE19681399B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 GB GB9724181A patent/GB2315751B/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 AU AU58950/96A patent/AU5895096A/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 CA CA002221278A patent/CA2221278C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CZ CZ19973633A patent/CZ287815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DK DK199701303A patent/DK176046B1/da not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 JP JP53453196A patent/JP3865405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 ZA ZA963788A patent/ZA963788B/xx unknown
- 1996-05-15 NL NL1003127A patent/NL1003127C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 IE IE960350A patent/IE80674B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 US US08/649,490 patent/US5663432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 BE BE9600446A patent/BE1009466A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-17 NO NO19975260A patent/NO310286B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 SE SE9704190A patent/SE520616C2/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101086678B1 (ko) | 4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴의 제조방법 | |
| JP6307087B2 (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
| DK165973B (da) | Tetracarbonsyretetrachlorider til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af skyggegivende stoffer i roentgenkontrastmidler | |
| JP6045320B2 (ja) | 環式第３級アミンをアルキル化するための連続方法 | |
| CN105801572B (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
| CN108503564A (zh) | 一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法 | |
| SE520616C2 (sv) | Förfarande för framställning av 5-amino-2,4,6- trijodisoftalsyradiklorid gemom klorering med tionylklorid i närvaro av en katalysator | |
| KR101888392B1 (ko) | 트리요오드화된 조영제의 제조 | |
| WO2012131017A1 (en) | Process for the production of deferasirox | |
| CZ288587B6 (cs) | Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové | |
| JP4450987B2 (ja) | アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途 | |
| KR101520187B1 (ko) | 이오프로마이드의 중간체의 제조방법 | |
| RU2571417C2 (ru) | Способ получения n-замещенной 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты | |
| JP3021109B2 (ja) | アミノ化合物の製法 | |
| KR19990071965A (ko) | 5-나프탈렌-1-일-1,3-디옥산 유도체, 그 제조방법 및 치료학적사용 | |
| CN103626712B (zh) | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 | |
| JP6809485B2 (ja) | 酸ハライド溶液の製造方法、及びモノエステル化合物の製造方法 | |
| KR20220035678A (ko) | 화합물의 제조 방법 | |
| JP2017031142A (ja) | ジシアノ化合物の製造方法 | |
| NL7904774A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van n,n'-di-gesubstiueerde 2-naftaleenethaanimidamiden. | |
| JP4507390B2 (ja) | １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法 | |
| JP2773627B2 (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| EA003286B1 (ru) | Способ получения солей цианобензиламинов | |
| JPH01272555A (ja) | ４‐ベンジル‐２，６‐ジエチルアニリン誘導体及びその製造法 | |
| FR2508037A1 (sv) |