NL7904774A - Werkwijze voor het bereiden van n,n'-di-gesubstiueerde 2-naftaleenethaanimidamiden. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van n,n'-di-gesubstiueerde 2-naftaleenethaanimidamiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7904774A NL7904774A NL7904774A NL7904774A NL7904774A NL 7904774 A NL7904774 A NL 7904774A NL 7904774 A NL7904774 A NL 7904774A NL 7904774 A NL7904774 A NL 7904774A NL 7904774 A NL7904774 A NL 7904774A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- salt
- independently
- alkyl group
- Prior art date
Links
- LHYUMRWJTVKTPD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanimidamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(CC(=N)N)=CC=C21 LHYUMRWJTVKTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- -1 imido ester salt Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 101100240517 Caenorhabditis elegans nhr-11 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LPCWDVLDJVZIHA-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC#N)=CC=C21 LPCWDVLDJVZIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FJSKXQVRKZTKSI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylfuran Chemical compound CC=1C=COC=1C FJSKXQVRKZTKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- PZYUESQIXBTVPG-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;naphthalene Chemical class CC(N)=N.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 PZYUESQIXBTVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTTGADPSPVSIJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-naphthalen-2-ylethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(CC(=N)OCC)=CC=C21 GTTGADPSPVSIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DIEOESIZLAHURK-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 DIEOESIZLAHURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
- C07C15/24—Polycyclic condensed hydrocarbons containing two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
- C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
y Λ.
#· THE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan, Ver. St. v. Amerika
Werkwijze voor het bereiden van N,Nr-di-gesubstitueerde 2-naftaleen-ethaanimidamiden.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van N,N,-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimida-miden met de formule 1 waarin R een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstelt, Rj en R2, die op één van de mogelijke vrije plaatsen in 5 de naftaleenring aanwezig zijn onafhankelijk van elkaar een halogeen- atoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn.
De alkyl- en alkoxygroepen kunnen recht of 10 vertakt zijn. Halogeenatomen omvatten fluor-, chloor- en broom-atomen.
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten van de verbindingen met de formule 1.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.903.163 15 worden verschillende N,NT-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimida- miden en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan beschreven. Deze verbindingen hebben invloed op het centrale zenuwstelsel en zijn geschikt als middelen tegen depressies en angstgevoelens. Zij worden bereid door reactie van 2-naftylacetonitril en een primair amine en pri-20 mair ammoniumion. Volgens een andere methode worden deze verbindingen bereid door reactie van een overeenkomstig gesubstitueerd naftylaceta-mide en een trialkyloxoniumfluorboraat gevolgd door reactie van het gevormde N-alkyl gesubstitueerde arylnitriliumfluorboraat en een primair alkylamine. Geen van deze methoden leent zich voor uitvoering op 25 technische schaal.
Q
\ 7904774 2 ' % t
Volgens de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, in twee reactiestappen die in schema A op het formuleblad zijn weergegeven. In de eerste stap wordt het 5 nitril met de formule 2 door alcoholyse met absolute alcohol en een watervrij zuur omgezet in het overeenkomstige imido-esterzout met de formule 3. In de tweede stap wordt het imido-esterzout behandeld met overmaat watervrij alkylamine onder vorming van het Ν,Ν'-di-gesubstitu-eerde naftaleenethaanimidamidezout met de formule 4. In de formules 10 2, 3 en 4 hebben R, Rj, R£ en m en n boven aangegeven betekenis, stelt R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voor en X een halogeenatoom.
Het gevormde Ν,Ν'-di-gesubstitueerde 2-nafta-leenethaanimidamidezout met de formule 4 kan op gebruikelijke wijze worden afgescheiden zoals door filtreren of centrifugeren. Uit het 15 zout kan door behandelen met een waterige base de vrije base worden verkregen. Bijvoorbeeld kan het zout worden gemengd met een equimole-culaire hoeveelheid natriumhydroxyde opgelost in water of met een overmaat waterig natriumcarbonaat, waarna de vrije base door extraheren met een organisch oplosmiddel wordt afgezonderd.
20 Het zout en de vrije base kunnen desgewenst verder worden gezuiverd volgens gebruikelijke methodenteoals wassen en omkristalliseren.
De uitvinding heeft voorts betrekking op nieuwe alkyl 2-naftaleenethaanimidaatzouten met de formule 3, die als tussen-25 produkt bij de werkwijze volgens de uitvinding worden gebruikt. Voor keurs verbindingen met de formule 3 zijn die waarin m en n beide 0 zijn, en verbindingen waarin de groepen Rj en R2 op de 1-, 3- of 4-plaats in de naftaleenring aanwezig zijn, met bijzondere voorkeur voor verbindingen die op de 1-plaats een chlooratoom dragen.
30 Bij uitvoering van. stap 1 wordt het 2-naftyl- acetonitril met de formule 2 opgelost in een niet-hydrolyserend oplosmiddel bijvoorbeeld tolueen, chloroform of ether, en behandeld met een lage absolute alcohol bijvoorbeeld methanol, ethanol of propanol. Per equivalent nitril wordt ongeveer 1-1,4 en bij voorkeur ongeveer 35 1,15 equivalent alcohol gebruikt. Een watervrij farmaceutisch aanvaard- \ 7904774 % ♦ 3 t c baar sterk zuur, gewoonlijk een halogeenwaterstof bijvoorbeeld chloor-waterstof of broomwaterstof, wordt met een zodanige snelheid toegevoegd dat de reactietemperatuur niet hoger wordt dan 40°C. Bij voorkeur wordt stap I uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0° en 30°C. Voor een 5 volledige reactie is tenminste 1 equivalent zuur nodig. Grotere hoe veelheden kunnen worden toegevoegd tot het verzadigingspunt zonder de reactie al te ongunstig te beïnvloeden. De omzetting van het nitril in het imidaat is gewoonlijk in ongeveer 15 uren voltooid. Het verloop van de reactie kan worden gevolgd door dunne-laag chromatografie waar-10 bij het verdwijnen van het uitgangsnitril een aanwijzing vormt dat de reactie is voltooid. Het gevormde imido-esterzout met de formule 3 kristalliseert gewoonlijk uit en kan door filtreren worden verzameld.
Het verdient geen aanbeveling om de reactie uit te voeren bij hogere dan atmosferische druk omdat dan ongewenste nevenreacties kunnen optre-15 den waardoor de zuiverheid van het produkt ongunstig wordt beïnvloed.
In de tweede stap wordt het imido-esterzout met de formule 3 uit stap 1 tot reactie gebracht met een passend gekozen watervrij alkylamine in een inert oplosmiddel bijvoorbeeld methanol, ethanol of dimethylfuran. Desgewenst kan deze stap onder druk worden 20 uitgevoerd. De reactietemperatuur bedraagt ongeveer 45-120°C en bij voorkeur 50-80°C. De reactie wordt voortgezet totdat al of nagenoeg al het imido-esterzout is omgezet. Bij voorkeur wordt een overmaat alkylamine, tenminste twee equivalent, ten opzichte van het uitgangsnitril met de formule 2 toegepast om een aanvaardbare opbrengst te bereiken.
25 Voorbeeld I
Bereiding van ethyl 2-naftaleenethaanimidaat- hydrochloride tussenprodukt.
Men bracht in een reactievat 40,0 gram (0,239 mol) 2-naftylacetonitril, 12,7 gram (0,274 mol) absolute alcohol en 400 ml 30 tolueen. Na koelen van het mengsel tot 2°C werd watervrij e chloorwa- terstof ingeleid totdat de temperatuur was opgelopen tot 10°C. In totaal werden 17,4 gram (0,477 mol) chloorwaterstof toegevoegd. Hierna werd het reactiemengsel gedurende ongeveer 10 uren geroerd bij een temperatuur van 2-10°C. Na afloop werd het koelbad verwijderd waarna men de 35 temperatuur van het reactiemengsel liet oplopen tot kamertemperatuur.
790 4 7 74 'j 4 ' ·%
Vervolgens werd het reactiemengsel ’s nachts geroerd onder vorming van een witte vaste stof totdat zich een dikke brij had gevormd. Na verwijderen van overmaat chloorwaterstof met een stroom stikstof werd de vaste stof door filtreren verzameld, gewassen met tolueen, aan de 5 lucht gedroogd en in vacuo gedroogd. Aldus werden 57,7 gram (97% op brengst) van het titel-tussenprodukt verkregen. Voor het smeltpunt werd een waarde van 202-204°C gevonden, hoewel bij verhitten van het imi-daatzout interne omlegging optreedt onder vorming van 2-naftylacetamide.
Elementair analyse: C,% N,% Y,% 10 berekend: 67,3; 5,62; 6,70 gevonden: 67,3; 5,61; 6,46
Voorbeeld II
Bereiding van N,N’-dimethyl 2-naftaleenethaan-imidaathydrochloride.
15 Men bracht in een 100 ml reactievat voorzien van een roerder, thermometer, drukverevenende toevoertrechter en een terugvloeikoeler met een droogbuis, 11,95 gram (0,048 mol) ethyl 2-naf-taleenethaanimidaathydrochloride. Een oplossing van 21,20 gram (0,683 mol) methylamine in 35 ml absolute ethanol werd snel toegevoegd 20 waarbij de temperatuur snel opliep tot 65°C om daarna, nadat de gehele oplossing was toegevoegd, te dalen tot ongeveer 30°C. Hierna werd het mengsel gedurende 21 uren verwarmd bij een temperatuur van ongeveer 50°-53°C. Na afloop werd het reactiemengsel gekoeld tot 2°C waarna het gevormde witte kristallijne produkt door filtreren werd verzameld.
25 Het produkt werd gewassen met tolueen en gedroogd. Aldus werden 10,2 gram (85% opbrengst) van de titelverbinding verkregen. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd in absolute ethanol waarbij 8,97 gram van de titelverbinding met een smeltpunt van 225,5-227°C werden verkregen.
Op de zelfde wijze als in voorbeeld I werden 30 de volgende nieuwe gesubstitueerde imido-esterzout tussenprodukten met de formule 3, geschikt voor de bereiding van de overeenkomstige N,N’-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimidamiden, bereid: ethylester l-chloor-2-naftaleenethanimidaat-hydrochloride ethylester 6-methoxy-2-naftha-eenethanimidaat-hydrochlorxde
Si 35 ethylester 6-methyl-2-nafthaleenethanimidaat-hydrochloride
O
^^7904774
Claims (10)
1. Werkwijze voor het bereiden van een Ν,Ν'-di- gesubstitueerd 2-nafthaleenethaanimidamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat een nitril met de formule2 waarin Rj en R2, die elk op één van de mogelijke vrije plaatsen in de nafthaleenring aanwezig zijn, onafhankelijk van elkaar een halogeen-10 atoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, wordt omgezet in het overeenkomstige imido-es ter zout door alcoholyse onder toepassing van een absolute alcohol en een watervrij farmaceutisch aanvaardbaar sterk zuur bij een temperatuur van ongeveer '15 0-40°C, het gevormde imido-esterzout tot reactie wordt gebracht met tenminste 2 equivalent van een alkylamine RNH^ waarin R een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voprstelt, in een inert oplosmiddel bij een temperatuur van ongeveer 45-120°C, en het farmaceutisch aanvaardbare zout van het gevormde N,NT-di-gesubstitueerde 2-nafthaleenethaanimidamide 20 wordt gewonnen.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat uit het gewonnen zout de vrije base wordt gewonnen door neutraliseren.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 25 merk, dat de omzetting van het nitril wordt uitgevoerd bij een tempe ratuur van ongeveer 0-30°C.
4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 3, met het kenmerk, dat de reactie van het imido-es terzout en het alkylamine wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 50-80°C.
5. Alkyl 2-nafthaleenethaanimidaatzout, geken merkt door de formule 3 waarin Rj en R2 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt 35 en X een halogeenatoom voorstelt. />-"v (l ^ 790 4774 i j
6. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat m en n in de formule 3 beide 0 zijn.
7. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rj in de formule 3 op de 1-, 3- of 4-plaats aanwezig is, 5 m 0 is en η 1 is.
8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat Rj in de formule 3 een chlooratoom op de I-plaats voorstelt.
9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel bevat een Ν,Ν'-di-gesubsti- 10 tueerd 2-nafthaleenethaanimidamide met de formule 1 waarin R een. alkyl- groep met 1-3 koolstof atomen voorstelt, Rj en R2» die elk op ëën van de mogelijke vrije plaatsen in de nafthaleenring aanwezig zijn, onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstof atomen of alkoxygroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen, 15 en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel is bereid volgens de werkwijze van ëën der conclusies 1-4. 20 0 .1 790 4774 if {ΚΛ„ , *m ,>VVch»-cn I ' nhr 11 reactie schema A stap 1 <R’i" Λ ΓΗΓΝ <R’n>\ /\ CHCORj 1 f^T^f RH.HX LJI J + R,0H*HX-^ UjKj? ir ) ' (Rjirn 2 3 stap 2 (R,)* - CNHR I ' j * ll 3 + 2 RRHj -·- L l| \ NR.HX «V„ 4 « a ^ 7904774 ΤΗ E DOW CHEMICAL COMPAHY, te Midland, Michigan, Ver,St.v.Amerika
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92169078A | 1978-07-03 | 1978-07-03 | |
| US92169078 | 1978-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7904774A true NL7904774A (nl) | 1980-01-07 |
Family
ID=25445831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7904774A NL7904774A (nl) | 1978-07-03 | 1979-06-19 | Werkwijze voor het bereiden van n,n'-di-gesubstiueerde 2-naftaleenethaanimidamiden. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS559095A (nl) |
| AR (1) | AR230619A1 (nl) |
| BE (1) | BE877449A (nl) |
| CA (1) | CA1130305A (nl) |
| CH (1) | CH641764A5 (nl) |
| DE (1) | DE2926828A1 (nl) |
| DK (1) | DK273079A (nl) |
| ES (1) | ES482113A1 (nl) |
| FR (1) | FR2430414A1 (nl) |
| GB (1) | GB2024223B (nl) |
| IT (1) | IT1121792B (nl) |
| NL (1) | NL7904774A (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4495108A (en) * | 1983-03-11 | 1985-01-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing dialkyl propanediimidate dihydrohalides |
| US5180379A (en) * | 1991-04-04 | 1993-01-19 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Electrode with pre-wired leads |
| JPH08293371A (ja) * | 1995-04-20 | 1996-11-05 | Nippon Denki Factory Eng Kk | Ｉｃソケット |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1434131A (fr) * | 1964-07-31 | 1966-04-08 | Usines Rhone Poulenc Soc D | Nouveaux dérivés de l'acétamidine |
| GB1243186A (en) * | 1967-11-29 | 1971-08-18 | Orsymonde | Improvements in or relating to mandelamidine derivatives |
| ZA696719B (en) * | 1968-10-17 | 1971-04-28 | Lilly Co Eli | 13-manphthylacetamidine and salts thereof |
| FR2036973A1 (nl) * | 1969-04-24 | 1970-12-31 | Orsymonde | |
| US3742000A (en) * | 1969-06-03 | 1973-06-26 | Grace W R & Co | Imidoether and amidine derivatives of substituted fatty amides |
| JPS5246949B2 (nl) * | 1973-10-19 | 1977-11-29 | ||
| DD109864A1 (nl) * | 1973-11-20 | 1974-11-20 | ||
| US3903163A (en) * | 1974-10-02 | 1975-09-02 | Dow Chemical Co | N,N-Disubstituted naphthaleneacetamidines |
| JPS5198201A (en) * | 1975-02-18 | 1976-08-30 | n22 chikan omega amijino arufua aminosanjudotaimataha sonosanfukaenno seizoho |
-
1979
- 1979-06-13 IT IT23509/79A patent/IT1121792B/it active
- 1979-06-19 NL NL7904774A patent/NL7904774A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-28 DK DK273079A patent/DK273079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-29 FR FR7917017A patent/FR2430414A1/fr active Granted
- 1979-06-29 CA CA330,828A patent/CA1130305A/en not_active Expired
- 1979-07-02 GB GB7922870A patent/GB2024223B/en not_active Expired
- 1979-07-02 ES ES482113A patent/ES482113A1/es not_active Expired
- 1979-07-02 CH CH616579A patent/CH641764A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 AR AR277173A patent/AR230619A1/es active
- 1979-07-03 JP JP8437179A patent/JPS559095A/ja active Granted
- 1979-07-03 BE BE0/196104A patent/BE877449A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 DE DE19792926828 patent/DE2926828A1/de not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES482113A1 (es) | 1980-04-01 |
| IT1121792B (it) | 1986-04-23 |
| JPS6343382B2 (nl) | 1988-08-30 |
| CH641764A5 (fr) | 1984-03-15 |
| DK273079A (da) | 1980-01-04 |
| AR230619A1 (es) | 1984-05-31 |
| GB2024223A (en) | 1980-01-09 |
| BE877449A (fr) | 1980-01-03 |
| JPS559095A (en) | 1980-01-22 |
| GB2024223B (en) | 1982-07-14 |
| IT7923509A0 (it) | 1979-06-13 |
| CA1130305A (en) | 1982-08-24 |
| DE2926828A1 (de) | 1980-01-17 |
| FR2430414A1 (fr) | 1980-02-01 |
| FR2430414B1 (nl) | 1984-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2788900T3 (es) | Procedimiento para la preparación de N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiacepin-4-il)-6-metil-quinazolin-4-amina | |
| EP0001500A1 (en) | 1-Carbocyclic aryl-2-mono or -bis(alkoxycarbonyl) guanidino ethanes, and methods for their preparation and the preparation therefrom of 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles | |
| NL7904774A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van n,n'-di-gesubstiueerde 2-naftaleenethaanimidamiden. | |
| JP4097291B2 (ja) | 置換バリンアミド誘導体の製造方法 | |
| US4424396A (en) | Process for the preparation substituted anilino acids | |
| JP4320059B2 (ja) | ５−アミノメチル−クロロピリジン類の製造方法 | |
| RU2571417C2 (ru) | Способ получения n-замещенной 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты | |
| SU683614A3 (ru) | Способ получени 2-оксиметил-3-окси6-(1-окси-2-трет.бутиламиноэтил)-пиридина или его солей | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| US5583256A (en) | Process for producing 1,3-dialkyl-2-imidazolidinone | |
| FI111713B (fi) | Menetelmä selegiliinin valmistamiseksi | |
| EP0872473A2 (en) | Process for the preparation of chloroketoamines using carbamates | |
| JP3843152B2 (ja) | ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法 | |
| HU217663B (hu) | Javított eljárás cikloalkil- és halogén-alkil-2-amino-fenil-keton-származékok előállítására | |
| CA1066305A (en) | PROCESS FOR MANUFACTURING N-ACYL DERIVATIVES OF GLYCINES .alpha.-SUBSTITUTED BY RADICALS OF AROMATIC NATURE AND NOVEL PRODUCTS THEREOF | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| US4062891A (en) | N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine | |
| SU1003753A3 (ru) | Способ получени замещенных семикарбазонов или карбалкоксигидразонов | |
| US4229375A (en) | 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5 ]undecane and acid-addition salts thereof | |
| JP2706554B2 (ja) | ４―トリフルオロメチルアニリン誘導体及びその製造法 | |
| JP2767295B2 (ja) | インドール―３―カルボニトリル化合物の製造方法 | |
| HU202491B (en) | Process for producing pyrroline derivatives | |
| HU194175B (en) | Process for preparing n-phenyl-pyridine-amino-derivatives | |
| EA003286B1 (ru) | Способ получения солей цианобензиламинов | |
| JP4521090B2 (ja) | １，１，１−トリフルオロ−２−アミノアルカンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |