CZ288587B6

CZ288587B6 - Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové

Info

Publication number: CZ288587B6
Application number: CZ19971637A
Authority: CZ
Inventors: Vincenzo Cannata; Corrado Velgi; Giuseppe Barreca
Original assignee: Bracco International B. V.
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-11-24
Publication date: 2001-07-11
Also published as: NO972428L; NO972428D0; US5856570A; JPH10509967A; EP0794937B1; WO1996016927A1; ITMI942412A0; ATE178585T1; NO308212B1; FI972261A0; ES2129877T3; IL116166A0; IL116166A; ITMI942412A1; FI972261L; FI972261A7; JP3795524B2; ZA9510152B; EP0794937A1; DE69508959T2

Abstract

Zp sob v²roby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalov chlorac kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalov p soben m thionylchloridu v p° tomnosti rozpouÜt dla spo v v tom, e se reakce prov d v p° tomnosti soli terci rn ho aminu nebo kvart rn amoniov soli v mol rn m pom ru 1:1 a 1:2, vzta eno na mno stv kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalov . Produkt je cenn²m meziproduktem pro v²robu jodovan²ch kontrastn ch l tek.\

Description

Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové, která je cenným meziproduktem při syntéze organických sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové je známá sloučenina, kterou je možno použít při výrobě jodovaných kontrastních látek, jako jsou Iopamidol, uvedený v GB č. 1 472 050 (Savac AG) nebo Ioversol podle EP č. 83 964 (Mallinckrodt lne.).

V literatuře se uvádí několik způsobů pro výrobu uvedené látky, každý z nich navrhuje chloraci kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové thionylchloridem.

Zvláště je možno uvést postup, který je předmětem již uvedeného GB 1 472 050, dále postupy, uvedené v belgickém patentovém spisu č. 852 418 (Mallinckrodt lne.) a v US č. 3 655 752 (Sterling Drug lne.). Při těchto postupech je nutno užít velký přebytek thionylchloridu, současně postupy vyžadují dlouhé a pracné zpracování reakční směsi a jsou tedy nevhodné pro průmyslové využití, i když v některých případech je možno získat výsledný dichlorid ve vysokém výtěžku.

Při způsobu podle EP 118 347 (Guerbet S. A.) se navrhuje použití přebytku thionylchloridu, avšak v přítomnosti katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Výtěžky jsou vysoké, avšak při zpracování reakční směsi je rovněž zapotřebí odstranit přebytek thionylchloridu odpařováním.

Při použití rozpouštědel, například ethylacetátu podle mezinárodní patentové přihlášky WO 91/09007 a WO 93/10825 (obě Mallinckrodt lne.) a také podle svrchu uvedeného EP 83 964 není možno získat požadovaný dichlorid v uspokojivém výtěžku.

Nyní bylo zjištěno, že v případě, že se chlorace kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové provádí působením thionylchloridu ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti soli terciárního aminu nebo kvartémí amoniové soli, je možno získat požadovaný dichlorid nejen ve vysokém výtěžku, nýbrž také bez nečistot a v krystalické formě jednoduchým zředěním reakční směsi vodou.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové chloraci kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové působením thionylchloridu v přítomnosti rozpouštědla, zlepšení spočívá v tom, že se reakce provádí v přítomnosti soli terciárního aminu nebo kvartémí amoniové soli v molámím poměru 1 : 1 až 1 : 2, vztaženo na kyselinu 5-amino-

2,4,6-trijodizoftalovou.

Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové, získaný uvedeným způsobem je možno použít jako meziprodukt pro výrobu jodovaných kontrastních látek.

Thionylchlorid se pro reakci použije v množství 2 až 8 mol, vztaženo na množství kyseliny 5amino-2,4,6-trijodizoftalové, s výhodou se užije 4 až 6 mol thionylchloridu.

Soli terciárních aminů, které je možno použít při provádění způsobu podle vynálezu, jsou obecně hydrohalogenidy, s výhodou hydrochloridy nebo hydrobromidy.

-1 CZ 288587 B6

Kvartémí amoniové soli, které je možno pro způsob podle vynálezu využít, jsou obvykle halogenidy, s výhodou chloridy nebo bromidy.

Terciárními aminy jsou obecně trialkylaminy, s výhodou jde o triethylamin.

Zkvartémích amoniových solí je obecně možno použít tetraalkylamoniové soli, s výhodou tetraethylamoniové nebo tetrabutylamoniové soli.

Jako příklady solí terciárních aminů nebo kvartémích amoniových solí pro použití při provádění způsobu podle vynálezu je možno uvést triethylaminhydrochlorid, triethylaminhydrobromid, tetrabutylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid, tetraethylamoniumbromid a tetraethylamoniumchlorid.

S výhodou se užije triethylaminhydrochlorid, který je možno připravit i přímo v reakční směsi.

Množství použité soli terciárního aminu nebo kvartémí amoniové soli je s výhodou ekvimolámí ve vztahu ke kyselině 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové, to znamená, že molámí poměr těchto látek je 1 : 1.

Vhodným rozpouštědlem je ethylacetát, methylenchlorid, chloroform a 1,2-dichlorethan, výhodný je methylenchlorid.

Způsob podle vynálezu je s výhodou možno uskutečnit následujícím způsobem:

Thionylchlorid se přidává do suspenze kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové, triethylaminu a methylenchloridu a reakční směs se vaří několik hodin pod zpětným chladičem.

Na konci přidávání se k reakční směsi přidá voda, čímž dojde k vysrážení krystalického 30 produktu.

Jednoduchým odfiltrováním a promytím se takto získá čistý dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6trijodizoftalové.

Základním znakem způsobu podle vynálezu je přítomnost soli terciárního aminu nebo kvartémí amoniové soli alespoň v ekvimolámím množství.

Použití uvedených solí v uvedeném množství dovoluje získat výsledný produkt ve velmi vysokém výtěžku a především prostý nečistot, které by mohly komplikovat izolaci produktu 40 s čistotou, dostatečnou pro použití jako meziproduktu při výrobě jodovaných kontrastních látek.

Je nutno zdůraznit, že nepřítomnost vedlejších produktů při výrobě dichloridu kyseliny 5-amino-

2,4,6-trijodizoftalové způsobem podle vynálezu nejen zvyšuje celkový výtěžek tohoto postupu ve srovnání se známými postupy, avšak dovoluje také izolaci požadovaného produktu 45 jednoduchým zředěním reakční směsi vodou.

Je zřejmé, že je velmi výhodné získat uvedený meziprodukt s vysokým výtěžkem a vysokou čistotou velmi jednoduchým způsobem bez nutnosti odstranit thionylchlorid odpařováním a bez nutnosti opakovaného čištění výsledného produktu pro jeho získání v dostatečně čisté formě. Jak 50 již bylo zdůrazněno, je zcela čistý produkt možno izolovat jednoduchým zředěním reakční směsi vodou.

Mechanismus, který by vysvětloval neočekávané výhody použití soli terciárního aminu nebo kvartémí amoniové soli není znám a dosažený výsledek způsobu podle vynálezu je tedy zcela

-2CZ 288587 B6 neočekávaný. Je pravděpodobné, že dochází k tvorbě adičního produktu thionylchloridu s uvedenou solí.

V této souvislosti je vhodné upozornit na skutečnost, že v EP č. 26 281 (Bracco Industria 5 Chimica S.p.A) se popisuje výroba dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové reakcí s thionylchloridem v přítomnosti malého množství chinolinu bez uvedení výtěžku.

Použití chinolinu, soli terciárního aminu nebo kvartémí amoniové soli v molámím množství, podstatně nižším než 1:1, vztaženo na množství kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové, však io nedovoluje získat výsledný produkt s vysokým výtěžkem, ani, a to především, s dostatečnou čistotou. Při použití chinolinu v katalytickém množství podle EP č. 26 281 se výsledný dichlorid získá ve směsi s nezanedbatelným množstvím vedlejších produktů a tedy s čistotou, která není dostatečná pro použití této látky jako meziproduktu v postupech pro výrobu jodovaných kontrastních látek.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do reaktoru se vloží 280 g methylenchloridu, 25,5 g, 0,25 mol triethylaminu a 2,25 g, 0,125 mol 25 vody v uvedeném pořadí.

Nejprve se přidá po kapkách 14,9 g, tj. 0,125 mol thionylchloridu při udržování teploty pod 30 °C, pak v průběhu 1,5 hodiny 140 g, tj. 0,25 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové a pak 143 g, tj. 1,2 mol thionylchloridu při udržování vnitřní teploty pod 36 °C, rychlost přidávání 30 se upravuje podle vývoje plynu.

Po skončeném přidávání se reakční směs 28 hodin udržuje na teplotě 43 °C pod zpětným chladičem. Po zchlazení směsi na 30 °C se přidá 65 g methylenchloridu a po malých podílech 100 gvody.

Po přidání přibližně poloviny uvedeného množství je možno pozorovat tvorbu krystalické sraženiny.

Po odfiltrování se výsledný produkt promyje 200 g vody a pak se suší ve vakuu při teplotě 60 °C 40 po dobu 21 hodin, čímž se ve výtěžku 93,3 % získá 139 g dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6trijodizoftalové, produkt je prakticky čistý při analýze pomocí HPLC a při chromatografii na tenké vrstvě.

Příklad 2

Do reaktoru se vloží 280 g methylenchloridu, 51 g, 0,5 mol triethylaminu a 4,5 g, 0,25 mol vody v uvedeném pořadí.

Nejprve se přidá po kapkách 30 g, tj. 0,25 mol thionylchloridu při udržování teploty pod 30 °C, pak 140 g, tj. 0,25 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové a v průběhu 2 hodin ještě 143 g, tj. 1,2 mol thionylchloridu, přičemž vnitřní teplota se udržuje pod 36 °C a rychlost přidávání se upravuje podle vývoje plynu.

-3CZ 288587 B6

Po skončeném přidávání se reakční směs udržuje ještě 22 hodin na teplotě 43 °C pod zpětným chladičem.

Po zchlazení na teplotu přibližně 30 °C se po malých podílech přidá 100 g vody.

Po přidání přibližně uvedeného množství je možno pozorovat tvorbu krystalické sraženiny.

Pak se v přidávání vody pokračuje (celkem se přidá 250 g vody) a sraženina se odfiltruje.

Výsledný produkt se promyje 2 x 300 g vody a pak se suší v sušicí peci ve vakuu při teplotě 60 °C přibližně 21 hodin, čímž se ve výtěžku 94,4 % získá 140,7 g dichloridu kyseliny 5-amino-

2,4,6-trijodizoftalové, produkt je prakticky čistý při analýze pomocí HPLC a při chromatografii na tenké vrstvě.

Příklad 3

Do reaktoru se vloží 112 g methylenchloridu a 3,23 g, tj. 0,1 mol tetrabutylamoniumbromidu v uvedeném pořadí.

Pak se přidá 55,9 g, tj. 0,1 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové a v průběhu 2 hodin ještě 57,1 g, tj. 0,479 mol thionylchloridu, přičemž se vnitřní teplota reakční směsi udržuje pod 36 °C a rychlost přidávání se upravuje podle vývoje plynu.

Po ukončení přidávání se reakční směs udržuje po dobu 27 hodin na teplotě 43 °C pod zpětným chladičem.

Po zchlazení přibližně na 20 °C se přidá po malých podílech 60 g vody.

Po odfiltrování s výsledný produkt promyje 5 x 50 g vody a pak se suší v sušicí peci ve vakuu při teplotě 50 °C přibližně 21 hodin, čímž se ve výtěžku 83,8 % získá 49,99 g dichloridu kyseliny 5amino-2,4,6-trijodizoftalové, produkt je prakticky čistý při analýze pomocí HPLC a při chromatografii na tenké vrstvě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové chlorací kyseliny 5amino-2,4,6-trijodizoftalové působením thionylchloridu v přítomnosti rozpouštědla, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti soli terciárního aminu nebo kvartémí amoniové soli v molámím poměru 1 : 1 až 1 :2, vztaženo na množství kyseliny 5amino-2,4,6-trijodizoftalové.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije 2 až 8mol thionylchloridu na 1 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.
3. Způsob podle nároku2, vyznačující se tím, že se užije 4 až 6mol thionylchloridu na 1 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.

-4CZ 288587 B6
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sůl terciárního aminu nebo kvartemí amoniová sůl užijí hydrohalogenidy terciárních aminů nebo kvartémí amoniové halogenidy.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako soli užiji hydrochloridy nebo hydrobromidy terciárních aminů nebo kvartémí amoniové chloridy nebo bromidy.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sůl terciárního aminu užije sůl trialkylaminů.
7. Způsob podle nároku6, vyznačující se tím, že se jako sůl terciárního aminu užije sůl s triethylaminem.
8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako kvartémí amoniová sůl užije tetraalkylamoniová sůl.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se užije tetraethylamoniová nebo tetrabutylamoniová sůl.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sůl s terciárním aminem nebo kvartémí amoniová sůl volí ze skupiny triethylaminhydrochlorid, triethylaminhydrobromid, tetrabutylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid, tetraethylamoniumbromid a tetraethylamoniumchlorid.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se užije triethylaminhydrochlorid.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sůl sterciárním aminem nebo kvartémí amoniová sůl užije v ekvimolámím množství, vztaženo na množství kyseliny 5-amino-

2,4,6-trij odizoftalové.
13. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se rozpouštědlo volí ze skupiny ethylacetát, methylenchlorid, chloroform a 1,2-dichlorethan.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo užije methylenchlorid.