JP6045320B2 - 環式第3級アミンをアルキル化するための連続方法 - Google Patents

環式第3級アミンをアルキル化するための連続方法 Download PDF

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Description

本発明は、第3級アミンをアルキル化するための連続方法、特に、高い純度を有する環式第4級アンモニウム塩を製造するために有用な環式第3級アミンを第4級化するための連続方法に関する。
幾つかの第4級アンモニウム塩が文献において公知であり、異なる技術分野において有用である。これらの製造は、通常は最終工程として第3級アミンのアルキル化を含むが、これらの製造方法の殆どは長い反応時間が必要である。
例えば、US−2,956,062においては、エーテル又は酢酸エチルのような好適な溶媒中で過剰のアルキル化剤と反応させることによって環式第3級アミン(N−置換3−ピロリジノール)をアルキル化するバッチ合成方法が記載されている。この反応は、完了するのに数時間、及び更には数日間必要である。
US−3,813,441においては、低沸点溶媒中、加圧下において、塩化メチル及びアルカリ水酸化物の水溶液と反応させることによって、長鎖を有する脂肪族アミンから第4級脂肪族塩化アンモニウムを製造する連続方法が記載されている。反応副生成物の塩化ナトリウムは、濾過によって連続的に除去しなければならない。
EP−0288857においては、第3級アミンを、昇圧(27.5bar以下)において、1:3〜1:8の範囲のモル比のアルキルハロゲン化物によって第4級化する溶媒を用いない方法が記載されている。
US−5,041,664においては、長鎖第3級アミンを塩化アルキルで第4級化する、金属酸化物によって不均一触媒される連続方法が記載されている。
US−5,491,240においては、布帛柔軟剤及び/又は皮膚若しくは毛髪用のコンディショニング剤として有用な第4級アンモニウム化合物の製造が記載されている。この製造は、アルキル化剤を段階的に加える第3級アミンの第4級化を含む。反応時間は約10時間である。
EP−0869114においては、少なくとも24時間の反応時間が必要なエステル−アミンの第4級化のためのバッチ方法が記載されている。得られる第4級化合物は柔軟化用途のために有用である。
WO−2011/091197においては、カチオン性凝集剤ポリマーのための中間体として有用な第4級化N,N−ジアルキルアミノエチル(メタ)アクリレートの製造が記載されている。この製造は、生成物を含む相をタンク反応器から連続的に取り出す、N,N−ジアルキルアミノエチル(メタ)アクリレートを4級化するための2相プロセスを含む。
例えば、Spiriva(登録商標)の商標で販売されている式:
Figure 0006045320
の臭化チオトロピウム(化学名:1α,2β,4β,7β)−7−[(ヒドロキシ−ジ−2−チエニルアセチル)オキシ]−9,9−ジメチル−3−オキサ−9−アゾニア−トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンブロミド)、
Robinul(登録商標)の商標で販売されている式:
Figure 0006045320
の臭化グリコピロニウム(化学名:3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトキシ)−1,1−ジメチルピロリジニウムブロミド)、及び
Atrovent(登録商標)の商標で販売されている式:
Figure 0006045320
の臭化イプラトロピウム(化学名:[8−メチル−8−(1−メチルエチル)−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−3−ヒドロキシ−2−フェニル−プロパノエート)のような幾つかの環式第4級アンモニウム塩は、異なる用途を有し、主として慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療のための公知の抗コリン薬である。これらの製造は、通常は、最終工程として対応する環式第3級アミンのアルキル化を含むが、これらの製造方法の殆どは好適な医薬品グレードを達成するためには長い反応時間及び更なる精製が必要である。
例えば、US−5,610,163においては、塩化メチレン/アセトニトリル中に溶解した対応する環式第3級アミンを、室温において、アセトニトリル中の臭化メチルの溶液と24時間反応させることによる臭化チオトロピウム及びその類縁体の製造が記載されている。
米国特許第2,956,062号明細書 米国特許第3,813,441号明細書 欧州特許第0288857号明細書 米国特許第5,041,664号明細書 欧州特許第0869114号明細書 国際公開第2011/091197号 米国特許第5,610,163号明細書
効率的な改良されたプロセス、特に環式第4級アンモニウム化合物を製造するための効率的な連続プロセスの必要性が未だ存在する。ここで本発明者らは、特に医薬用途のために必要な高い純度を有する環式第4級アンモニウム化合物の製造に有用な、公知の第4級化プロセスよりも効率的な環式第3級アミンの連続アルキル化方法を見出した。
本発明の対象は、
好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物を溶媒とする環式第3級アミンの溶液と、アルキル化剤(場合によっては好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解している)とを、連続流反応器中に連続的に供給し;
20〜140℃の範囲内の温度を維持し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を単離する;
ことを含む、環式第3級アミンの連続アルキル化方法である。
本発明の方法は、更なる精製工程の必要なしに、高い純度を有する第4級環式アンモニウム化合物を直接得ることを可能にする。更に、本方法は、より良好な反応の制御、より良好な反応の温度制御、及びより大きな生産量のための容易なスケールアップ、といった、公知の方法を凌ぐ幾つかの更なる有利性を与える。
本出願の目的のためには、環式第3級アミン及び環式第4級アンモニウム化合物は、それぞれ一般式:
Figure 0006045320
(式中、
Rは、線状又は分岐のC〜C12アルキル基であり;
は、線状又は分岐のC〜Cアルキル基であり;
Xは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり;
Aは、場合によっては置換されている窒素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基である)
の化合物である。
式(I)及び(II)の化合物において、Rの好ましい意味は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びt−ブチルのようなC〜Cアルキル基であり、メチル及びイソプロピルが特に好ましい。
式(II)の化合物において、Rの好ましい意味は、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルであり、メチルが特に好ましい。
式(I)及び(II)の化合物において、かかる環は、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、4〜7個の原子を有する場合によっては置換されている単環式の環;場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、6〜9個の原子を有する場合によっては置換されている二環式の環;並びに、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、8〜12個の原子を有する場合によっては置換されている三環式の環;の中から選択される。
特に好ましい単環式、二環式、及び三環式の環の例は、式の環:
Figure 0006045320
及び対応する第4級アンモニウム塩:
Figure 0006045320
(式中、R、R、及びXは、上記で報告した意味を有し、Yは、(シクロ)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロ)アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(シクロ)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(シクロ)アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシの中から選択される置換基である)
である。
本発明の特に好ましい態様においては、Yは、(シクロ)アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ基の中から選択される。置換基Yの特に好ましい意味の例は、式:
Figure 0006045320
(式中、R、R、及びRは、同一か又は異なり、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、フェニル、シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル、及びヘテロアリール、好ましくはチエニルである)
の基である。
具体例は、
Figure 0006045320
である。
本発明方法において有用なアルキル化剤は、式:RX(式中、R及びXは上記に報告した意味を有する)の化合物である。
好ましくは、アルキル化剤は、式:RX(式中、Xは、Cl、Br、及びIの中から選択されるハロゲン原子であり、更により好ましくは、XはBrである)の化合物である。
本発明方法において有用なアルキル化剤の例は、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化n−プロピル、臭化n−プロピル、ヨウ化n−プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、及びヨウ化イソプロピルである。
塩化メチル、臭化メチル、及びヨウ化メチルが特に好ましく、臭化メチルが更により好ましい。
本発明方法は、環式第3級アミン及び場合によってはアルキル化剤も溶解するために好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いることを特徴とする。
溶媒の選択は、所望の結果、即ち高い転化率及び高い純度を達成するために重要である。
本出願人は、最終化合物において高いレベルの純度を維持しながら転化率を最大にするために幾つかの実験を行い、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドのような、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒を用いることによってより良好な結果が達成されることを見出した。
極性非プロトン性溶媒は、本発明方法にしたがって第4級化する環式第3級アミンの溶液を製造するために用いる。
アルキル化剤は、ニートか又は好適な溶媒中の溶液として用いることができる。
かかる溶媒は、環式第3級アミンを溶解するのに用いるものと同じ溶媒であっても、或いは異なる溶媒であってもよい。
本発明方法においてアルキル化剤を溶液として用いる場合には、好ましくは、溶媒はアミンを溶解するのに用いる溶媒と異なる極性非プロトン性溶媒である。
本発明方法において用いるアルキル化剤の溶液を製造するためには、アセトニトリルが特に好ましい。
環式第3級アミンを溶解するために特に好ましい溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びN−メチルピロリドンである。
環式第3級アミンを溶解するためのN−メチルピロリドン、及びアルキル化剤を溶解するためのアセトニトリルの組合せが更により好ましい。
環式第3級アミンの溶液、及びニートか又は溶液としてのアルキル化剤は、連続流反応器中に別々に導入することができ、或いは別の方法としては、環式第3級アミンの溶液、及びニートか又は溶液としてのアルキル化剤を、連続流反応器中に導入する前に予め混合することができる。
反応温度は、20〜200℃、好ましくは40〜85℃の範囲である。流速は、反応を完了させる目的で連続流反応器内における反応混合物の最適の滞留時間を得るために適当に調節されなければならない。
用いる流量及び圧力の範囲は反応モデルの特性である。例えば、Corning Advanced Flow G1の場合においては、通常は、流量は1〜30g/分の範囲であり、圧力は1〜20barの範囲である。
本発明方法は、臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム、及び臭化イプラトロピウムのような抗コリン薬を製造するために特に有用である。
特に好ましい態様においては、本発明方法は臭化チオトロピウムを製造するために有用である。
ここで、以下の実施例によって本発明を限定することなく示す。
比較例1:
臭化チオトロピウムバッチ合成:
250mLのフラスコ内、窒素下で、N−デメチルチオトロピウム(10.0g)を室温においてN−メチルピロリドン(33mL)中に溶解した。臭化メチル/アセトニトリルの1:1(w/w)混合物(25g)を加えた。室温において撹拌下で22時間後、白色の沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥した。HPLC純度:99.66%。
実施例2:
液体臭化メチルを用いる流体化学反応による臭化チオトロピウム:
アセトニトリル(139.4mL)及びジクロロメタン(180mL)を溶媒とするN−デメチルチオトロピウム(12g)の溶液を、10g/分の速度で連続流反応器中に注入した。液体臭化メチルを0.5g/分の速度で注入した。反応器温度は40℃であった。
連続流反応器から得られる溶液を回収し、室温において一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。
実施例3:
予め混合した溶液としての臭化メチルを用いる流体化学反応による臭化チオトロピウム:
臭化メチル/アセトニトリルの1:1(w/w)混合物(15g)を、N−メチルピロリドン(20mL)を溶媒とするN−デメチルチオトロピウム(6.0g)の溶液に加えた。溶液を10g/分の速度で連続流反応器中に注入した。反応器温度は80℃であった。連続流反応器から得られる溶液を回収し、室温、次に0℃に冷却した。アセトン(100mL)を加えた。得られた懸濁液を更に1時間撹拌し、次に0〜5℃において一晩貯蔵した。生成物を濾過し、アセトンで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。
HPLC純度:99.98%。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0 Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.05(s, 3H), 1.93(s, 1H), 1.87(s, 1H)。
13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.2, 147.1, 127.3, 126.7, 126.3, 76.8, 65.0, 64.2, 56.5, 54.1, 47.6, 28.7。
X線スペクトルは、US−5,610,163において記載の手順にしたがって得た臭化チオトロピウムのX線スペクトルと同一である。
実施例4:
異なる溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いて、実施例2及び3の手順を繰り返した。
結果を下表に要約する。
Figure 0006045320
得られた結果は、ジクロロメタンが最終生成物に対して貧溶媒であり、連続流反応器内に沈殿して流路を塞ぐ可能性があることを示す。ジクロロメタンをメタノールに置き換えると、温度を上昇させることが可能であるが、転化率は多少低い。本発明にしたがってアミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒を用いると、非常に高い転化率が得られる。更に、プロセスは非常に清浄であり、最終生成物は非常に高い濃度で単離することができ、更なる精製の必要なしに医薬用途の要求を満足することができる。
実施例5:
臭化グリコピロニウムの製造:
実施例3に記載したものと同じようにして、臭化グリコピロニウムを製造した。
1H-NMR (300 MHz, D2O): 7.71-7.63 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 3.92-3.68 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.22 (s, 3Ha), 3.18 (s, 3Hb), 3.06 (s, 3Ha), 2.90 (s, 3Hb), 2.84-2.64 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1Hb), 2.23-2.09 (m, 1Ha), 1.81-1.46 (m, 8H), 1.34-1.20(m, 1H)。
13C-NMR (75.5 MHz, D2O): 174.4, 140.6+140.5 (1 Ca+b), 128.7 (2 C), 128.3, 126.2+126.0 (2 Ca+b), 80.7+80.5 (1 Ca+b), 74.0, 70.1, 64.8, 53.5, 52.9, 44.9+44.7 (1 Ca+b), 29.9+29.7 (1 Ca+b), 26.6+26.5 (1 Ca+b), 26.1+26.0 (2 Ca+b), 25.8+25.7 (1 Ca+b)。
a = (R,S)/(S,R)
b = (S,S)/(R,R)
実施例6:
臭化イプラトロピウムの製造:
実施例3に記載したものと同じようにして、臭化イプラトロピウムを製造した。
1H-NMR (300 MHz, D2O): 7.41-7.25 (m, 5H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.30-1.91 (m, 3H), 1.71 (d,J=17 Hz, 1H)。
13C-NMR (75.5 MHz, D2O): 173.0, 135.2, 129.2 (2 C), 128.3 (2 C), 128.2, 65.5, 65.4, 64.1, 62.1, 55.5, 53.5, 39.0, 30.7 (2 C), 24.4, 24.1, 15.5 (2 C)。
これらに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。

[1]好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中の環式第3級アミンの溶液、及び場合によっては好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解しているアルキル化剤を連続流反応器中に連続的に供給し;
20〜200℃の範囲内の温度を維持し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を単離する;
ことを含み、
環式第3級アミン及び第4級環式アンモニウム化合物が、それぞれ一般式:
Figure 0006045320
(式中、
Rは、線状又は分岐のC〜C12アルキル基であり;
は、線状又は分岐のC〜Cアルキル基であり;
Xは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり;
Aは、窒素原子を有する、場合によっては置換されている単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基であり、かかる環は、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、4〜7個の原子を有する場合によっては置換されている単環式の環;場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、6〜9個の原子を有する場合によっては置換されている二環式の環;並びに、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、8〜12個の原子を有する場合によっては置換されている三環式の環;の中から選択される)
の化合物である、環式第3級アミンの連続アルキル化方法。
[2]RがC〜Cアルキル基である、[1]に記載の方法。
[3]Rがメチル又はイソプロピルである、[2]に記載の方法。
[4]Rがメチルである、[1]に記載の方法。
[5]かかる単環式、二環式、及び三環式の環が、式:
Figure 0006045320
の環、及び対応する第4級アンモニウム塩:
Figure 0006045320
(式中、R、R、及びXは、上記で報告した意味を有し、Yは、(シクロ)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロ)アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(シクロ)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(シクロ)アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシの中から選択される置換基である)
である、[1]に記載の方法。
[6]Yが、(シクロ)アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ基の中から選択される、[5]に記載の方法。
[7]Yが式:
Figure 0006045320
(式中、R、R、及びRは、同一か又は異なり、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、フェニル、シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル、及びヘテロアリール、好ましくはチエニルである)
の基である、[6]に記載の方法。
[8]アルキル化剤が、式:RX(式中、R及びXは上記に報告した意味を有する)の化合物である、[1]に記載の方法。
[9]アルキル化剤が、式:RX(式中、Xは、Cl、Br、及びIの中から選択されるハロゲン原子である)の化合物である、[8]に記載の方法。
[10]アルキル化剤が、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化n−プロピル、臭化n−プロピル、ヨウ化n−プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、及びヨウ化イソプロピルの中から選択される、[9]に記載の方法。
[11]アルキル化剤が臭化メチルである、[10]に記載の方法。
[12]好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物が、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒である、[1]に記載の方法。
[13]極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドの中から選択される、[12]に記載の方法。
[14]アルキル化剤を連続流反応器中にニートで導入する、[1]に記載の方法。
[15]アルキル化剤を、溶液として、場合によっては環式第3級アミンの溶液と予め混合した溶液として、連続流反応器中に導入する、[1]に記載の方法。
[16]アルキル化剤の溶液を製造するための溶媒がアセトニトリルである、[15]に記載の方法。
[17]環式第3級アミンを溶解するための溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びN−メチルピロリドンの中から選択される、[1]に記載の方法。
[18]溶媒がN−メチルピロリドンである、[17]に記載の方法。
[19]温度が20〜200℃、好ましくは40〜85℃の範囲である、[1]に記載の方法。
[20]臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム、及び臭化イプラトロピウムを製造するための[1]〜[19]のいずれかに記載の方法。

Claims (20)

  1. 好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中の環式第3級アミンの溶液、及び好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解しているアルキル化剤を連続流反応器中に連続的に供給し、ここで、溶媒が、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒である
    20〜200℃の範囲内の温度を維持し;
    純粋な第4級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し;
    純粋な第4級環式アンモニウム化合物を単離する;
    ことを含み、
    環式第3級アミン及び第4級環式アンモニウム化合物が、それぞれ一般式:
    Figure 0006045320
    (式中、
    Rは、線状又は分岐のC〜C12アルキル基であり;
    は、線状又は分岐のC〜Cアルキル基であり;
    Xは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり;
    Aは、窒素原子を有する、場合によっては置換されている単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基であり、かかる環は、式:
    Figure 0006045320
    の環、及び対応する第4級アンモニウム塩:
    Figure 0006045320
    {式中、R、R 、及びXは、上記で報告した意味を有し、Yは、(シクロ)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(シクロ)アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(シクロ)アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(シクロ)アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシの中から選択される置換基である}である
    の化合物である、環式第3級アミンの連続アルキル化方法。
  2. RがC〜Cアルキル基である、請求項1に記載の方法。
  3. Rがメチル又はイソプロピルである、請求項2に記載の方法。
  4. がメチルである、請求項1に記載の方法。
  5. Yが、(シクロ)アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ基の中から選択される、請求項に記載の方法。
  6. Yが式:
    Figure 0006045320
    (式中、R、R、及びRは、同一か又は異なり、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、フェニル、シクロアルキル、及びヘテロアリールである)
    の基である、請求項に記載の方法。
  7. ヒドロキシアルキルがヒドロキシメチルであり、シクロアルキルがシクロペンチルであり、ヘテロアリールがチエニルである、請求項6に記載の方法。
  8. アルキル化剤が、式:RX(式中、R及びXは上記に報告した意味を有する)の化合物である、請求項1に記載の方法。
  9. アルキル化剤が、式:RX(式中、Xは、Cl、Br、及びIの中から選択されるハロゲン原子である)の化合物である、請求項8に記載の方法。
  10. アルキル化剤が、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化n−プロピル、臭化n−プロピル、ヨウ化n−プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、及びヨウ化イソプロピルの中から選択される、請求項9に記載の方法。
  11. アルキル化剤が臭化メチルである、請求項10に記載の方法。
  12. 極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドの中から選択される、請求項に記載の方法。
  13. アルキル化剤を連続流反応器中にニートで導入する、請求項1に記載の方法。
  14. アルキル化剤を、溶液として、場合によっては環式第3級アミンの溶液と予め混合した溶液として、連続流反応器中に導入する、請求項1に記載の方法。
  15. アルキル化剤の溶液を製造するための溶媒がアセトニトリルである、請求項14に記載の方法。
  16. 環式第3級アミンを溶解するための溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びN−メチルピロリドンの中から選択される、請求項1に記載の方法。
  17. 溶媒がN−メチルピロリドンである、請求項16に記載の方法。
  18. 温度が20〜200℃の範囲である、請求項1に記載の方法。
  19. 温度が40〜85℃の範囲である、請求項18に記載の方法。
  20. 臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム、及び臭化イプラトロピウムを製造するための請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
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