JP6045320B2 - 環式第3級アミンをアルキル化するための連続方法 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Description
US−5,491,240においては、布帛柔軟剤及び/又は皮膚若しくは毛髪用のコンディショニング剤として有用な第4級アンモニウム化合物の製造が記載されている。この製造は、アルキル化剤を段階的に加える第3級アミンの第4級化を含む。反応時間は約10時間である。
Robinul(登録商標)の商標で販売されている式:
Atrovent(登録商標)の商標で販売されている式:
好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物を溶媒とする環式第3級アミンの溶液と、アルキル化剤(場合によっては好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解している)とを、連続流反応器中に連続的に供給し;
20〜140℃の範囲内の温度を維持し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を単離する;
ことを含む、環式第3級アミンの連続アルキル化方法である。
Rは、線状又は分岐のC1〜C12アルキル基であり;
R1は、線状又は分岐のC1〜C3アルキル基であり;
Xは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり;
Aは、場合によっては置換されている窒素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基である)
の化合物である。
式(I)及び(II)の化合物において、かかる環は、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、4〜7個の原子を有する場合によっては置換されている単環式の環;場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、6〜9個の原子を有する場合によっては置換されている二環式の環;並びに、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、8〜12個の原子を有する場合によっては置換されている三環式の環;の中から選択される。
である。
の基である。
本発明方法において有用なアルキル化剤は、式:R1X(式中、R1及びXは上記に報告した意味を有する)の化合物である。
本発明方法は、環式第3級アミン及び場合によってはアルキル化剤も溶解するために好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いることを特徴とする。
本出願人は、最終化合物において高いレベルの純度を維持しながら転化率を最大にするために幾つかの実験を行い、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドのような、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒を用いることによってより良好な結果が達成されることを見出した。
アルキル化剤は、ニートか又は好適な溶媒中の溶液として用いることができる。
本発明方法においてアルキル化剤を溶液として用いる場合には、好ましくは、溶媒はアミンを溶解するのに用いる溶媒と異なる極性非プロトン性溶媒である。
環式第3級アミンを溶解するために特に好ましい溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びN−メチルピロリドンである。
環式第3級アミンの溶液、及びニートか又は溶液としてのアルキル化剤は、連続流反応器中に別々に導入することができ、或いは別の方法としては、環式第3級アミンの溶液、及びニートか又は溶液としてのアルキル化剤を、連続流反応器中に導入する前に予め混合することができる。
特に好ましい態様においては、本発明方法は臭化チオトロピウムを製造するために有用である。
比較例1:
臭化チオトロピウムバッチ合成:
250mLのフラスコ内、窒素下で、N−デメチルチオトロピウム(10.0g)を室温においてN−メチルピロリドン(33mL)中に溶解した。臭化メチル/アセトニトリルの1:1(w/w)混合物(25g)を加えた。室温において撹拌下で22時間後、白色の沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥した。HPLC純度:99.66%。
液体臭化メチルを用いる流体化学反応による臭化チオトロピウム:
アセトニトリル(139.4mL)及びジクロロメタン(180mL)を溶媒とするN−デメチルチオトロピウム(12g)の溶液を、10g/分の速度で連続流反応器中に注入した。液体臭化メチルを0.5g/分の速度で注入した。反応器温度は40℃であった。
実施例3:
予め混合した溶液としての臭化メチルを用いる流体化学反応による臭化チオトロピウム:
臭化メチル/アセトニトリルの1:1(w/w)混合物(15g)を、N−メチルピロリドン(20mL)を溶媒とするN−デメチルチオトロピウム(6.0g)の溶液に加えた。溶液を10g/分の速度で連続流反応器中に注入した。反応器温度は80℃であった。連続流反応器から得られる溶液を回収し、室温、次に0℃に冷却した。アセトン(100mL)を加えた。得られた懸濁液を更に1時間撹拌し、次に0〜5℃において一晩貯蔵した。生成物を濾過し、アセトンで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0 Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.05(s, 3H), 1.93(s, 1H), 1.87(s, 1H)。
X線スペクトルは、US−5,610,163において記載の手順にしたがって得た臭化チオトロピウムのX線スペクトルと同一である。
異なる溶媒又は複数の溶媒の混合物を用いて、実施例2及び3の手順を繰り返した。
結果を下表に要約する。
臭化グリコピロニウムの製造:
実施例3に記載したものと同じようにして、臭化グリコピロニウムを製造した。
b = (S,S)/(R,R)
実施例6:
臭化イプラトロピウムの製造:
実施例3に記載したものと同じようにして、臭化イプラトロピウムを製造した。
これらに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
[1]好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中の環式第3級アミンの溶液、及び場合によっては好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解しているアルキル化剤を連続流反応器中に連続的に供給し;
20〜200℃の範囲内の温度を維持し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を単離する;
ことを含み、
環式第3級アミン及び第4級環式アンモニウム化合物が、それぞれ一般式:
Rは、線状又は分岐のC1〜C12アルキル基であり;
R1は、線状又は分岐のC1〜C3アルキル基であり;
Xは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり;
Aは、窒素原子を有する、場合によっては置換されている単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基であり、かかる環は、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、4〜7個の原子を有する場合によっては置換されている単環式の環;場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、6〜9個の原子を有する場合によっては置換されている二環式の環;並びに、場合によってはそれらが結合している窒素原子に加えてN、O、及びSの中から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む、8〜12個の原子を有する場合によっては置換されている三環式の環;の中から選択される)
の化合物である、環式第3級アミンの連続アルキル化方法。
[2]RがC1〜C4アルキル基である、[1]に記載の方法。
[3]Rがメチル又はイソプロピルである、[2]に記載の方法。
[4]R1がメチルである、[1]に記載の方法。
[5]かかる単環式、二環式、及び三環式の環が、式:
である、[1]に記載の方法。
[6]Yが、(シクロ)アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ基の中から選択される、[5]に記載の方法。
[7]Yが式:
の基である、[6]に記載の方法。
[8]アルキル化剤が、式:R1X(式中、R1及びXは上記に報告した意味を有する)の化合物である、[1]に記載の方法。
[9]アルキル化剤が、式:R1X(式中、Xは、Cl、Br、及びIの中から選択されるハロゲン原子である)の化合物である、[8]に記載の方法。
[10]アルキル化剤が、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化n−プロピル、臭化n−プロピル、ヨウ化n−プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、及びヨウ化イソプロピルの中から選択される、[9]に記載の方法。
[11]アルキル化剤が臭化メチルである、[10]に記載の方法。
[12]好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物が、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒である、[1]に記載の方法。
[13]極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドの中から選択される、[12]に記載の方法。
[14]アルキル化剤を連続流反応器中にニートで導入する、[1]に記載の方法。
[15]アルキル化剤を、溶液として、場合によっては環式第3級アミンの溶液と予め混合した溶液として、連続流反応器中に導入する、[1]に記載の方法。
[16]アルキル化剤の溶液を製造するための溶媒がアセトニトリルである、[15]に記載の方法。
[17]環式第3級アミンを溶解するための溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びN−メチルピロリドンの中から選択される、[1]に記載の方法。
[18]溶媒がN−メチルピロリドンである、[17]に記載の方法。
[19]温度が20〜200℃、好ましくは40〜85℃の範囲である、[1]に記載の方法。
[20]臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム、及び臭化イプラトロピウムを製造するための[1]〜[19]のいずれかに記載の方法。
Claims (20)
- 好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中の環式第3級アミンの溶液、及び好適な溶媒又は複数の溶媒の混合物中に溶解しているアルキル化剤を連続流反応器中に連続的に供給し、ここで、溶媒が、アミド、ニトリル、及びスルホキシドの中から選択される極性非プロトン性溶媒である;
20〜200℃の範囲内の温度を維持し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を含む溶液を回収し;
純粋な第4級環式アンモニウム化合物を単離する;
ことを含み、
環式第3級アミン及び第4級環式アンモニウム化合物が、それぞれ一般式:
Rは、線状又は分岐のC1〜C12アルキル基であり;
R1は、線状又は分岐のC1〜C3アルキル基であり;
Xは、ハロゲン原子、或いは炭酸塩、硫酸塩、又はトリフレートであり;
Aは、窒素原子を有する、場合によっては置換されている単環式、二環式、又は三環式の環を形成する基であり、かかる環は、式:
の化合物である、環式第3級アミンの連続アルキル化方法。 - RがC1〜C4アルキル基である、請求項1に記載の方法。
- Rがメチル又はイソプロピルである、請求項2に記載の方法。
- R1がメチルである、請求項1に記載の方法。
- Yが、(シクロ)アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルカルボニルオキシ、及びヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ基の中から選択される、請求項1に記載の方法。
- ヒドロキシアルキルがヒドロキシメチルであり、シクロアルキルがシクロペンチルであり、ヘテロアリールがチエニルである、請求項6に記載の方法。
- アルキル化剤が、式:R1X(式中、R1及びXは上記に報告した意味を有する)の化合物である、請求項1に記載の方法。
- アルキル化剤が、式:R1X(式中、Xは、Cl、Br、及びIの中から選択されるハロゲン原子である)の化合物である、請求項8に記載の方法。
- アルキル化剤が、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化n−プロピル、臭化n−プロピル、ヨウ化n−プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、及びヨウ化イソプロピルの中から選択される、請求項9に記載の方法。
- アルキル化剤が臭化メチルである、請求項10に記載の方法。
- 極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、及びジメチルスルホキシドの中から選択される、請求項1に記載の方法。
- アルキル化剤を連続流反応器中にニートで導入する、請求項1に記載の方法。
- アルキル化剤を、溶液として、場合によっては環式第3級アミンの溶液と予め混合した溶液として、連続流反応器中に導入する、請求項1に記載の方法。
- アルキル化剤の溶液を製造するための溶媒がアセトニトリルである、請求項14に記載の方法。
- 環式第3級アミンを溶解するための溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びN−メチルピロリドンの中から選択される、請求項1に記載の方法。
- 溶媒がN−メチルピロリドンである、請求項16に記載の方法。
- 温度が20〜200℃の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 温度が40〜85℃の範囲である、請求項18に記載の方法。
- 臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム、及び臭化イプラトロピウムを製造するための請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
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