JP3865405B2 - 触媒の存在下で塩化チオニルによる塩素化により５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を製造する方法 - Google Patents
触媒の存在下で塩化チオニルによる塩素化により５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を製造する方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、有機化合物の合成に有用な中間体の製造方法に関し、詳細には、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の製造方法に関する。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物は、ヨーパミドール（Iopamidol：英国特許第１，４７２，０５０号、Savac AG）、ヨーヘキソール（Iohexol：米国特許第４，２５０，１１３号、Nyegaard & Co.）及びヨーベルソール（Ioversol：ヨーロッパ特許出願第０，０８３，９６４号、Mallinckrodt Inc.)が例として挙げられるヨード化造影剤の製造に有用である、既知の化合物である。５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物合成のいくつかの例は、文献に報告されており、そのすべてが５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の塩化チオニルによる塩素化を予測している。
特に、上述の英国特許第１，４７２，０５０号、ベルギー特許第８５２，４１８号（Mallinckrodt Inc.)及び米国特許第３，６５５，７５２号（Sterling Drug Inc.)に記載のある合成方法であって、しばしば所望の二塩化物を高収率で得ることができるが、大過剰の塩化チオニルを用い、長時間かつやっかいな処理、産業上の観点からみた困難性を要する方法を例示することができる。
また、ヨーロッパ特許第０，１１８，３４７号（Guerbet S.A.）に記載の方法では、塩化チオニルの過剰量を用いるが、これを触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で用いることを予測している。収率は高いが、処理において過剰の塩化チオニルを蒸留により除去する必要がある。
国際特許公開パンフレットＷＯ９１／０９００７（Mallinckrodt Inc.）及びＷＯ９３／１０８２５（Mallinckrodt Inc.）、又は上記したヨーロッパ特許出願第０，０８３，９６４号に記載された、酢酸エチルのような溶媒を使用しても所望の二塩化物を満足できる収率で得ることはできない。
ヨーロッパ特許出願第０，０２６，２８１号（Bracco Industria Chimica S.p.A.)には、５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を、少量のキノリンの存在下で塩化チオニルによる反応によって製造することが記載されているが、その収率は報告されていない。
同じ出願人により１９９５年１１月２４日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０４６３５号には、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を塩化チオニルによる塩素化によって製造する方法であって、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に関して１：１〜１：２のモル比の第３級アミノ塩又は第４級アンモニウム塩の存在下で反応を実施する方法が記載されている。
Synthesis, June 1991, pages 441-442には、触媒量の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム又はベタインを、酸塩化物の製造において使用することが記載されている。
今は我々は、式（Ｉ）：
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4ＮＸ （Ｉ）
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート基又はトシラート基；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基の炭素原子の総数が１６を越えるような、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基である）で示されるテトラアルキルアンモニウム塩を用いることにより、たとえ触媒量の該テトラアルキルアンモニウム塩の存在下であっても、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の塩化チオニルによる塩素化が、高い収率及び同様の純度で起きることを発見した。
それゆえ、本発明の目的は、適切な溶媒の存在下に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を塩化チオニルにより塩素化して５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を製造する方法で、触媒量の式（Ｉ）：
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4ＮＸ （Ｉ）
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート基又はトシラート基；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基の炭素原子の総数が１６を越えるような、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基である）で示されるテトラアルキルアンモニウム塩の存在下で反応を実施することを特徴とする方法である。
本発明の目的の方法によって得られる５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物は、ヨード化造影剤の合成中間体として有用である。本発明の目的の方法において用いられる塩化チオニルの量は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に対して、一般に２モルと６モルの間である。
好ましくは、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸１モルに対して３〜４モルの塩化チオニルが用いられる。
触媒量の式（Ｉ）のテトラアルキルアンモニウム塩に関しては、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に対して０．３〜１０％モル量が考えられる。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の１〜５モル％を用いる。
本発明の目的方法で用いられる式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｘが塩素、臭素、メシラート基又はトシラート基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、それらの基の炭素原子の総数が２５〜３８であるような、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基である化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物の特定の例としては、トリオクチルメチルアンモニウム、メチルトリアルキル（Ｃ8−Ｃ10）アンモニウム、ジオクタデシルジメチルアンモニウム及びトリドデシルメチルアンモニウムの、塩化物、臭化物、メシラート又はトシラートがあり、これらは場合によっては、対応の第３級アミン及び適切な塩化アルキル、臭化アルキル、アルキルメシラート又はアルキルメシラートから、その場で製造される。
実際的及び経済的理由から、Aliquat 336（Henkel Corporation、登録商標）として販売されているトリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びAdogen 446（Ashland Chemical Co.、登録商標）として販売されているメチルトリアルキル（Ｃ8−Ｃ10）アンモニウムクロリドが好ましく使用される。
適切な溶媒は、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸イソプロピル及びそれらの混合物である。
好ましくは、トルエンが用いられる。
反応温度は、それほど重要なパラメーターではないが、２０℃から還流温度までである。
好ましくは、本発明の目的の塩素化方法は、６０℃〜９０℃の温度に温めて実施される。
本発明の好ましく実施態様は、以下に示すとおりである。
式（Ｉ）のテトラアルキルアンモニウム塩を、適切な溶媒中の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の懸濁液に加える。
反応温度に加熱した後、塩化チオニルを該懸濁液に滴下する。
得られた溶液を数時間反応温度に保つ。
反応の終了時に、混合物を室温に冷却し、水を加えると、結晶性の生成物の沈殿を認める。
単純なろ過及び洗浄により、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物が精製された形で得られる。
本発明を特色づける点は、触媒としてのテトラアルキルアンモニウム塩の存在である。
我々の知る限りでは、触媒としてのテトラアルキルアンモニウム塩の存在下での塩化チオニルとの反応による５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の製造は文献に例がない。
この種の触媒の使用により、先行の技術に対して数多くの利点、例えば非常に高い収率及び用いる塩化チオニルの量の減少などの利点を達成することが可能であるが、しかし、主な利点は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の単離を困難にしている反応副産物が目覚ましく減少することであり、これによりヨード化造影剤の合成中間体として用いるのに好適な純度が達成される。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の製造反応に関して、文献に記載されている反応収量の改良及び不純物の減少は、本発明の目的方法にしたがって、実施例１０（英国特許第１，４７２，０５０号に記載の方法を用いた）及び実施例１１（国際特許公開パンフレットＷＯ９１／０９００７に記載の方法を用いた）の結果と、実施例１−９及び１２−１３の結果との比較により証明される。
本発明の目的方法によって、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の製造反応において実質的に副産物が存在しないということが、既知の方法に関して全体収量の改良を招くのみならず、反応混合物の水による単純な処理によって所望の生成物の単離が可能になるということは、強調すべきことである。
さらに、触媒量のテトラアルキルアンモニウム塩を用いることにより、反応論的量をほんのわずかに上回る塩化チオニルの量により、収量を減少させることなく反応を実施することができる。
当業者にとっては、高い収率、高い純度で、極めて単純な処理方法により、蒸留による塩化チオニルの除去の必要なく、又は所望の生成物を純粋な形で単離するための精製方法を繰り返す必要なしに、中間体の合成を行うことから得られる利益は明らかである。
すでに強調したように、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の既知の製造方法に関し記載されている事とは反対に、純粋な生成物の単離は、単純に反応混合物を水で処理することにより実施される。
我々の知識をもとにすれば、本発明の方法により触媒としてテトラアルキルアンモニウム塩を使用することから得られる予想外の利点を説明し得る機構を仮定することはできない。
しかし、これに関し、塩化チオニルと５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸との反応において触媒としてキノリン又は炭素原子の総数が１６以下であるテトラアルキルアンモニウム塩、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを使用すると、所望の生成物を適切な純度で得ることができない（実施例１４参照）ということは注目に値する。
本発明をよりよく説明するために、以下の実施例を示す。
実施例１
磁気撹拌機、温度計及びフロレンチン（florentine）フラスコを備えた還流冷却器を取りつけた５００mlの反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＫＦ＝３．４４％、１５０g、０．２５９mol）及びトルエン（１７３g）を不活性雰囲気下で入れた。
水を共沸蒸留した後、混合物を８５℃に冷まして、Aliquat 336（登録商標、５．２５g、０．０１３molを加えた。
攪拌下に保持しつつ、塩化チオニル９７％（１１１．６ｇ、０．９１mol）を３時間以内に滴下した。
添加の終了時、反応混合物を４時間８５℃に保った。
室温に冷却の後、水（１６．４g）を滴下した。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の種を加えた後、この混合物を約１６時間攪拌し続け、固体をろ過し、トルエン（３０ｇ）と磨砕し、次いで真空下にオーブンで約１８時間乾燥し（４０℃−３０mmHg）、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（１４１ｇ、収率８８％）を、タイター９６．５％で得た。
実施例２〜１１
実施例１に記載のようにして、表に記載の実施例２〜９を実施した。
実施例１０及び１１は、それぞれ英国特許第１，４７２，０５０号及び国際特許公開パンフレットＷＯ９１／０９００７に記載された方法を用いて行った。
実施例１２
磁気撹拌機、温度計及びフロレンチンフラスコを備えた還流冷却器を取りつけた５００mlの反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＫＦ＝２．９６％、１００ｇ、０．１７３mol）及びトルエン（１００ｇ）を不活性雰囲気下で入れた。
水を共沸蒸留した後、混合物を７０℃に冷却して、Aliquat 336（登録商標、２．５ｇ、０．００６mol）を加えた。
反応混合物を７０℃での攪拌下に保持しつつ、塩化チオニル９７％（７４．５ｇ、０．６２６mol）を１６時間以内に滴下した。
添加の終了時、反応混合物を４時間７０℃に保った。
室温に冷却の後、水（３００ｇ）をゆっくりと加えた。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の種を加えた後、この混合物を約１６時間攪拌し続け、固体をろ過し、ジクロロメタンと磨砕し、次いで真空下にオーブンで約１８時間乾燥し、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（９７．９ｇ、収率９０％）を、タイター９８％で得た。
実施例１３
磁気撹拌機、温度計及びフロレンチンフラスコを備えた還流冷却器を取りつけた１００mlの反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＫＦ＝２．９６％、３０ｇ、５２．０８mmol）及びトルエン（５５ｇ）を不活性雰囲気下で入れた。
水を共沸蒸留した後、混合物を８５℃に冷却して、Adogen 446（登録商標、２．５ｇ、５．１mmol）を加えた。
反応混合物を攪拌下に保持しつつ、塩化チオニル９７％（２２．１ｇ、１８０．２mmol）を３時間以内に滴下した。
添加の終了時、反応混合物を４時間８５℃に保った。
室温に冷却の後、水（４ｇ）をゆっくりと加えた。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の種を加えた後、この混合物を約１６時間攪拌し続け、固体をろ過し、トルエンと磨砕し、次いで真空下にオーブンで約１８時間乾燥し、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（２８．５ｇ、収率８９％）を、タイター９７％で得た。
比較例１４
磁気撹拌機、温度計及びフロレンチンフラスコを備えた還流冷却器を取りつけた１００mlの反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＫＦ＝１％、１３．８４ｇ、２４．５mmol）、１，２−ジクロロエタン（４５ml）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．００９ｇ、０．０３８mmol）を不活性雰囲気下で入れた。
塩化チオニル（１０．６２ｇ、８９．２４mmol）を反応混合物に還流下に加えた。
添加の終了時、反応混合物を１８時間還流下に保った。
室温に冷却の後、水（２ｇ）をゆっくりと加えた。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の種を加えた後、この混合物を約１６時間攪拌し続け、固体をろ過し、ジクロロメタンと磨砕し、次いで真空下にオーブンで約１８時間乾燥し、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（１０．８ｇ、収率６１％）を、タイター８２．５％で得た。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物は、ヨーパミドール（Iopamidol：英国特許第１，４７２，０５０号、Savac AG）、ヨーヘキソール（Iohexol：米国特許第４，２５０，１１３号、Nyegaard & Co.）及びヨーベルソール（Ioversol：ヨーロッパ特許出願第０，０８３，９６４号、Mallinckrodt Inc.)が例として挙げられるヨード化造影剤の製造に有用である、既知の化合物である。５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物合成のいくつかの例は、文献に報告されており、そのすべてが５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の塩化チオニルによる塩素化を予測している。
特に、上述の英国特許第１，４７２，０５０号、ベルギー特許第８５２，４１８号（Mallinckrodt Inc.)及び米国特許第３，６５５，７５２号（Sterling Drug Inc.)に記載のある合成方法であって、しばしば所望の二塩化物を高収率で得ることができるが、大過剰の塩化チオニルを用い、長時間かつやっかいな処理、産業上の観点からみた困難性を要する方法を例示することができる。
また、ヨーロッパ特許第０，１１８，３４７号（Guerbet S.A.）に記載の方法では、塩化チオニルの過剰量を用いるが、これを触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で用いることを予測している。収率は高いが、処理において過剰の塩化チオニルを蒸留により除去する必要がある。
国際特許公開パンフレットＷＯ９１／０９００７（Mallinckrodt Inc.）及びＷＯ９３／１０８２５（Mallinckrodt Inc.）、又は上記したヨーロッパ特許出願第０，０８３，９６４号に記載された、酢酸エチルのような溶媒を使用しても所望の二塩化物を満足できる収率で得ることはできない。
ヨーロッパ特許出願第０，０２６，２８１号（Bracco Industria Chimica S.p.A.)には、５−メチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を、少量のキノリンの存在下で塩化チオニルによる反応によって製造することが記載されているが、その収率は報告されていない。
同じ出願人により１９９５年１１月２４日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０４６３５号には、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を塩化チオニルによる塩素化によって製造する方法であって、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に関して１：１〜１：２のモル比の第３級アミノ塩又は第４級アンモニウム塩の存在下で反応を実施する方法が記載されている。
Synthesis, June 1991, pages 441-442には、触媒量の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム又はベタインを、酸塩化物の製造において使用することが記載されている。
今は我々は、式（Ｉ）：
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4ＮＸ （Ｉ）
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート基又はトシラート基；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基の炭素原子の総数が１６を越えるような、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基である）で示されるテトラアルキルアンモニウム塩を用いることにより、たとえ触媒量の該テトラアルキルアンモニウム塩の存在下であっても、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の塩化チオニルによる塩素化が、高い収率及び同様の純度で起きることを発見した。
それゆえ、本発明の目的は、適切な溶媒の存在下に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を塩化チオニルにより塩素化して５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を製造する方法で、触媒量の式（Ｉ）：
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4ＮＸ （Ｉ）
（式中、Ｘは、ハロゲン、メシラート基又はトシラート基；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基の炭素原子の総数が１６を越えるような、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基である）で示されるテトラアルキルアンモニウム塩の存在下で反応を実施することを特徴とする方法である。
本発明の目的の方法によって得られる５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物は、ヨード化造影剤の合成中間体として有用である。本発明の目的の方法において用いられる塩化チオニルの量は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に対して、一般に２モルと６モルの間である。
好ましくは、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸１モルに対して３〜４モルの塩化チオニルが用いられる。
触媒量の式（Ｉ）のテトラアルキルアンモニウム塩に関しては、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に対して０．３〜１０％モル量が考えられる。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の１〜５モル％を用いる。
本発明の目的方法で用いられる式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｘが塩素、臭素、メシラート基又はトシラート基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、それらの基の炭素原子の総数が２５〜３８であるような、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基である化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物の特定の例としては、トリオクチルメチルアンモニウム、メチルトリアルキル（Ｃ8−Ｃ10）アンモニウム、ジオクタデシルジメチルアンモニウム及びトリドデシルメチルアンモニウムの、塩化物、臭化物、メシラート又はトシラートがあり、これらは場合によっては、対応の第３級アミン及び適切な塩化アルキル、臭化アルキル、アルキルメシラート又はアルキルメシラートから、その場で製造される。
実際的及び経済的理由から、Aliquat 336（Henkel Corporation、登録商標）として販売されているトリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びAdogen 446（Ashland Chemical Co.、登録商標）として販売されているメチルトリアルキル（Ｃ8−Ｃ10）アンモニウムクロリドが好ましく使用される。
適切な溶媒は、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸イソプロピル及びそれらの混合物である。
好ましくは、トルエンが用いられる。
反応温度は、それほど重要なパラメーターではないが、２０℃から還流温度までである。
好ましくは、本発明の目的の塩素化方法は、６０℃〜９０℃の温度に温めて実施される。
本発明の好ましく実施態様は、以下に示すとおりである。
式（Ｉ）のテトラアルキルアンモニウム塩を、適切な溶媒中の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の懸濁液に加える。
反応温度に加熱した後、塩化チオニルを該懸濁液に滴下する。
得られた溶液を数時間反応温度に保つ。
反応の終了時に、混合物を室温に冷却し、水を加えると、結晶性の生成物の沈殿を認める。
単純なろ過及び洗浄により、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物が精製された形で得られる。
本発明を特色づける点は、触媒としてのテトラアルキルアンモニウム塩の存在である。
我々の知る限りでは、触媒としてのテトラアルキルアンモニウム塩の存在下での塩化チオニルとの反応による５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の製造は文献に例がない。
この種の触媒の使用により、先行の技術に対して数多くの利点、例えば非常に高い収率及び用いる塩化チオニルの量の減少などの利点を達成することが可能であるが、しかし、主な利点は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の単離を困難にしている反応副産物が目覚ましく減少することであり、これによりヨード化造影剤の合成中間体として用いるのに好適な純度が達成される。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の製造反応に関して、文献に記載されている反応収量の改良及び不純物の減少は、本発明の目的方法にしたがって、実施例１０（英国特許第１，４７２，０５０号に記載の方法を用いた）及び実施例１１（国際特許公開パンフレットＷＯ９１／０９００７に記載の方法を用いた）の結果と、実施例１−９及び１２−１３の結果との比較により証明される。
本発明の目的方法によって、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の製造反応において実質的に副産物が存在しないということが、既知の方法に関して全体収量の改良を招くのみならず、反応混合物の水による単純な処理によって所望の生成物の単離が可能になるということは、強調すべきことである。
さらに、触媒量のテトラアルキルアンモニウム塩を用いることにより、反応論的量をほんのわずかに上回る塩化チオニルの量により、収量を減少させることなく反応を実施することができる。
当業者にとっては、高い収率、高い純度で、極めて単純な処理方法により、蒸留による塩化チオニルの除去の必要なく、又は所望の生成物を純粋な形で単離するための精製方法を繰り返す必要なしに、中間体の合成を行うことから得られる利益は明らかである。
すでに強調したように、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の既知の製造方法に関し記載されている事とは反対に、純粋な生成物の単離は、単純に反応混合物を水で処理することにより実施される。
我々の知識をもとにすれば、本発明の方法により触媒としてテトラアルキルアンモニウム塩を使用することから得られる予想外の利点を説明し得る機構を仮定することはできない。
しかし、これに関し、塩化チオニルと５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸との反応において触媒としてキノリン又は炭素原子の総数が１６以下であるテトラアルキルアンモニウム塩、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを使用すると、所望の生成物を適切な純度で得ることができない（実施例１４参照）ということは注目に値する。
本発明をよりよく説明するために、以下の実施例を示す。
実施例１
磁気撹拌機、温度計及びフロレンチン（florentine）フラスコを備えた還流冷却器を取りつけた５００mlの反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＫＦ＝３．４４％、１５０g、０．２５９mol）及びトルエン（１７３g）を不活性雰囲気下で入れた。
水を共沸蒸留した後、混合物を８５℃に冷まして、Aliquat 336（登録商標、５．２５g、０．０１３molを加えた。
攪拌下に保持しつつ、塩化チオニル９７％（１１１．６ｇ、０．９１mol）を３時間以内に滴下した。
添加の終了時、反応混合物を４時間８５℃に保った。
室温に冷却の後、水（１６．４g）を滴下した。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の種を加えた後、この混合物を約１６時間攪拌し続け、固体をろ過し、トルエン（３０ｇ）と磨砕し、次いで真空下にオーブンで約１８時間乾燥し（４０℃−３０mmHg）、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（１４１ｇ、収率８８％）を、タイター９６．５％で得た。
実施例２〜１１
実施例１に記載のようにして、表に記載の実施例２〜９を実施した。
実施例１０及び１１は、それぞれ英国特許第１，４７２，０５０号及び国際特許公開パンフレットＷＯ９１／０９００７に記載された方法を用いて行った。
磁気撹拌機、温度計及びフロレンチンフラスコを備えた還流冷却器を取りつけた５００mlの反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＫＦ＝２．９６％、１００ｇ、０．１７３mol）及びトルエン（１００ｇ）を不活性雰囲気下で入れた。
水を共沸蒸留した後、混合物を７０℃に冷却して、Aliquat 336（登録商標、２．５ｇ、０．００６mol）を加えた。
反応混合物を７０℃での攪拌下に保持しつつ、塩化チオニル９７％（７４．５ｇ、０．６２６mol）を１６時間以内に滴下した。
添加の終了時、反応混合物を４時間７０℃に保った。
室温に冷却の後、水（３００ｇ）をゆっくりと加えた。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の種を加えた後、この混合物を約１６時間攪拌し続け、固体をろ過し、ジクロロメタンと磨砕し、次いで真空下にオーブンで約１８時間乾燥し、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（９７．９ｇ、収率９０％）を、タイター９８％で得た。
実施例１３
磁気撹拌機、温度計及びフロレンチンフラスコを備えた還流冷却器を取りつけた１００mlの反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＫＦ＝２．９６％、３０ｇ、５２．０８mmol）及びトルエン（５５ｇ）を不活性雰囲気下で入れた。
水を共沸蒸留した後、混合物を８５℃に冷却して、Adogen 446（登録商標、２．５ｇ、５．１mmol）を加えた。
反応混合物を攪拌下に保持しつつ、塩化チオニル９７％（２２．１ｇ、１８０．２mmol）を３時間以内に滴下した。
添加の終了時、反応混合物を４時間８５℃に保った。
室温に冷却の後、水（４ｇ）をゆっくりと加えた。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の種を加えた後、この混合物を約１６時間攪拌し続け、固体をろ過し、トルエンと磨砕し、次いで真空下にオーブンで約１８時間乾燥し、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（２８．５ｇ、収率８９％）を、タイター９７％で得た。
比較例１４
磁気撹拌機、温度計及びフロレンチンフラスコを備えた還流冷却器を取りつけた１００mlの反応容器に５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（ＫＦ＝１％、１３．８４ｇ、２４．５mmol）、１，２−ジクロロエタン（４５ml）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．００９ｇ、０．０３８mmol）を不活性雰囲気下で入れた。
塩化チオニル（１０．６２ｇ、８９．２４mmol）を反応混合物に還流下に加えた。
添加の終了時、反応混合物を１８時間還流下に保った。
室温に冷却の後、水（２ｇ）をゆっくりと加えた。
５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の種を加えた後、この混合物を約１６時間攪拌し続け、固体をろ過し、ジクロロメタンと磨砕し、次いで真空下にオーブンで約１８時間乾燥し、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（１０．８ｇ、収率６１％）を、タイター８２．５％で得た。
Claims (10)
- 適切な溶媒の存在下、塩化チオニルにより５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を塩素化することによって、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物を製造する方法であって、触媒量の式（Ｉ）：
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4ＮＸ （Ｉ）
（式中、Ｘはハロゲン、メシラート基又はトシラート基；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基の炭素原子の総数が１６を越えるような、Ｃ1−Ｃ20アルキル基である）で示されるテトラアルキルアンモニウム塩の存在下で反応を実施することを特徴とする方法。 - 塩化チオニルの量が、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に対して３〜４モルである、請求項１記載の方法。
- 式（Ｉ）のテトラアルキルアンモニウム塩が、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸に対して０．３％〜１０％のモル量である、請求項１記載の方法。
- テトラアルキルアンモニウム塩のモル量が、１％〜５％である、請求項３記載の方法。
- Ｘが塩素、臭素、メシラート基又はトシラート基；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、炭素原子の総数が２５〜３８であるようなＣ1〜Ｃ20アルキル基である式（Ｉ）のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる、請求項１記載の方法。
- 式（Ｉ）のテトラアルキルアンモニウム塩が、トリオクチルメチルアンモニウム、メチルトリアルキル（Ｃ8〜Ｃ10）アンモニウム、ジオクタデシルジメチルアンモニウム及びトリドデシルメチルアンモニウムの、塩化物、臭化物、メシラート又はトシラートから選択される、請求項５記載の方法。
- トリオクチルメチルアンモニウムクロリド又はメチルトリアルキル（Ｃ8〜Ｃ10）アンモニウムクロリドを用いる、請求項６記載の方法。
- 溶媒が、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸イソプロピル及びその混合物から選択される、請求項１記載の方法。
- 溶媒がトルエンである、請求項８記載の方法。
- 請求項１記載の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物の製造を含む、ヨーパミドール、ヨーヘキソール又はヨーベルソールの製造方法。
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| CA2124559A1 (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-10 | Mills Thomas Kneller | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
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