DK176046B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid ved chlorering med thionylchlorid i nærværelse af en katalysator - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid ved chlorering med thionylchlorid i nærværelse af en katalysator Download PDFInfo
- Publication number
- DK176046B1 DK176046B1 DK199701303A DK130397A DK176046B1 DK 176046 B1 DK176046 B1 DK 176046B1 DK 199701303 A DK199701303 A DK 199701303A DK 130397 A DK130397 A DK 130397A DK 176046 B1 DK176046 B1 DK 176046B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- process according
- triiodisophthalic acid
- thionyl chloride
- acid dichloride
- Prior art date
Links
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title description 7
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- ROIPBPWWXWOVSW-UHFFFAOYSA-N bromo(chloro)methanesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(Cl)Br ROIPBPWWXWOVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M tridodecyl(methyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- -1 dichloride 5-amino-2,4,6-triiodisophthalic acid dichloride Chemical compound 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
i DK 176046 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et mellemprodukt, som er nyttigt ved syntese af organiske forbindelser, og nærmere bestemt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-2,4,6-tri-5 iodisophthalsyre-dichlorid, samt anvendelsen af det fremstillede dichlorid 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid er en kendt forbindelse, som er nyttig til fremstilling af ioderede kontrastmedier, blandt hvilke man kan nævne Iopamidol (GB patent nr. 1,472,050 - Savac AG),. Iohexol (US patent nr. ' 10 4,250,113 - Nyegaard & Co.) og loversol (EP offentliggørel sesskrift nr. 0 083 964 - Mallinckrodt Inc.).
Adskillige eksempler på syntese af 5-amino-2,4,6-triiodiso-phthalsyre-dichlorid er beskrevet i litteraturen, og de forudsætter alle en chlorering af 5-amino-2,4,6-triiodisophthal-15 syre med thionylchlorid.
Nærmere bestemt kan man nævne synteserne, beskrevet i det allerede nævnte GB .patent nr. 1,472,050, i BE patent nr. 852,418 (Mallinckrodt Inc.) og i US patent nr. 3.655,752 (Sterling Drug Inc.), som gør brug af et stort overskud af 2 0 thionylchlorid, og som kræver en lang og besværlig oparbejdning, der vanskeligt egner sig ud fra et industrielt synspunkt, selvom det undertiden er muligt at opnå det ønskede dichlorid i høje udbytter.
“ " .'i,·-* *
Også syntesen beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr.
25 0 118 347 . (Guerbet S.A.) forudsætter anvendelse af et over skud af thionylchlorid, men under tilstedeværelse af katalytiske mængder N,N-dimethylformamid. Udbytterne er høje, men også i dette tilfælde nødvendiggør oparbejdningen, at man fjerner det overskydende thionylchlorid ved afdampning.
30 Anvendelsen af opløsningsmidler, såsom ethylacetat, f.eks. som beskrevet i de internationale patentansøgninger nr. WO 91/09007 (Mallinckrodt Inc.) og nr. WO 93/10825 (Mallinckrodt 2 DK 176046 B1
Inc.) eller i det ovennævnte EP offentliggørelsesskrift nr. 0 083 964, gør det ikke muligt at opnå det ønskede dichlorid i tilfredsstillende udbytter.
EP offentliggørelsesskrift nr. 0 026 281 (Bracco Industria 5 Chimica S.p.A) beskriver fremstillingen af 5-methylamino- 2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid ved omsætning med thio-nylchlorid i nærværelse af små mængder quinolin, idet udbytterne dog ikke nævnes. Den internationale patentansøgning nr. PCT/EP95/04635, indleveret den 24. november 1995 af samme 10 ansøger, beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid ved chlorering med thionylchlorid, hvilken fremgangsmåde er kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i nærværelse af et salt af en tertiær amin eller af kvaternært ammonium i et molært forhold på 15 mellem 1:1 og 1:2 med hensyn til 5-amino-2,4,6-triiodiso-phthalsyre.
Anvendelsen af katalytiske mængder benzyltriethylammonium-chlorid eller betain ved fremstillingen af syrechlorider er beskrevet i Synthesis, juni 1991, side 441-442.
20 Det har nu overraskende vist sig, at hvis man anvender et tetraalkylammoniumsalt med formlen r1r2r3r4nx (I) hvori X er halogen, mesylat eller tosylat, og hvori Rlf R2, R3 og R4 er ens eller forskellige C1-C2o_alky].cjruPPerf 25 således at det totale antal carbonatomer i grupperne R^, R2, R3 og R4 er over 16, forløber reaktionen til chlorering af 5-amino-2,4,6-triiod-isophthalsyre med thionylchlorid i høje udbytter og med den samme renhedsgrad, selv i nærværelse af katalytiske mængder 30 af det nævnte tetraalkylammoniumsalt.
3 DK 176046 B1
Genstanden for den foreliggende opfindelse er derfor en fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthal-syre-dichlorid ved chlorering af 5-amino-2,4,6-triiodiso-phthalsyre med thionylchlorid i nærværelse af et egnet opløs-5 ningsmiddel, hvilken fremgangsmåde er kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i nærværelse af katalytiske mængder, af et tetraalkylammoniumsalt med formlen r1r2r3r4nx (I) hvori X er halogen, mesylat eller tosylat og hvori R·^, R2, R3 10 og R4 er ens eller forskellige C1-C20-alkylgrupper, således at det totale antal carbonatomer i grupperne R-l, R2,*R3 og R4 er over 16.
Det 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid, som opnås ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er 15 nyttigt som mellemprodukt ved syntesen af ioderede kontrastmedier. Mængden af thionylchlorid, som anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, er generelt mellem 2 og 6 mol i forhold til 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyren.
Fortrinsvis anvender man mellem 3 og 4 mol thionylchlorid for 20 hvert mol 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre.
Ved en katalytisk mængde af et tetraalkylammoniumsalt med formlen I forstår man en molær mængde på mellem 0,3 og 10% i forhold til 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyren.
Fortrinsvis anvender man en molær mængde af forbindelsen med 25 formlen I på mellem 1 og 5%.
Forbindelserne med formlen I, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er fortrinsvis forbindelser, hvori X er chlor, brom, mesylat eller tosylat, og hvor Rx, R2, R3 og R4 er ens eller forskellige C1-C20-30 alkylgrupper, således at det totale antal carbonatomer er 4 DK 176046 B1 mellem 25' og 38. Specifikke eksempler på foretrukne forbindelser med formlen I er trioctylmethylammonium-, methyltri-alkyl(C8-C1Q)ammonium-, dioctadecyldimethylammonium- og tridodecylmethylammoniumchlorider, -bromider, -mesylater 5 eller -tosylater, der om ønsket kan fremstilles in situ ud fra den tilsvarende tertiære amin og et passende alkylchlo-rid, -bromid, -mesylat eller -tosylat.
Af praktiske og økonomiske årsager foretrækker man at anvende trioctylmethylammoniumchlorid, der er kommercielt tilgænge-10 ligt som Aliquat 336® (registreret varemærke tilhørende Henkel Corporation), og methyltrialkyl(Cg-C10)ammoniumchlo-rid, der er kommercielt tilgængeligt som Adogen 446® (registreret varemærke tilhørende Ashland Chemical Co.).
Egnede opløsningsmidler er ethylacetat, toluen, methylenchlo-15 rid, 1,2-dichlorethan, isopropylacetat og blandinger deraf.
Fortrinsvis anvender man toluen.
Reaktionstemperaturen er ikke en kritisk parameter, og den kan strække sig fra 20°C til tilbagesvalingstemperaturen.
Chloreringsprocessen, som er genstand for den foreliggende 20 opfindelse, gennemføres fortrinsvis i varme ved en temperatur på mellem 60°C og 90°C.
En foretrukken praktisk udførelsesform af den foreliggende opfindelse er følgende:
En katalytisk mængde af et tetraalkylammoniumsalt med formlen 25 I sættes til en suspension af 5-amino-2,4,6-triiodisophthal-syre i et egnet opløsningsmiddel.
Efter opvarmning til reaktionstemperaturen sætter man dråbe-vist thionylchlorid til suspensionen. Den resulterende opløsning holdes ved reaktionstemperaturen i nogle timer.
5 DK 176046 B1 Når reaktionen er forløbet til ende, afkøles blandingen til stuetemperatur, og der tilsættes vand, hvilket fører til udfældning af et krystallinsk produkt.
Ved simpel filtrering og udvaskning opnår man 5-amino-2,4,6-5 triiodisophthalsyre-dichlorid i ren form.
Det kendetegnende træk ved den foreliggende opfindelse er tilstedeværelsen af et tetraalkylammoniumsalt som katalysator .
Så vidt ansøgeren bekendt giver litteraturen ingen eksempler 10 på fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophtalsyre-dichlorid ved omsætning med thionylchlorid i nærværelse af et tetraalkylammoniumsalt som katalysator.
Ved at anvende denne type af katalysator får man mulighed for at opnå et antal fordele i forhold til den kendte teknik, 15 såsom ekstremt høje udbytter og et fald i den anvendte mængde thionylchlorid, men først og fremmest opnår man et signifikant fald med hensyn til biprodukter fra reaktionen, som kan vanskeliggøre isoleringen af 5-amino-2,4,6-triiodiso-phthalsyre-dichloridet i en renhedsgrad, der gør det egnet 20 til anvendelse som mellemprodukt ved syntese af ioderede kontrastmedier.
Den forbedring af reaktionsudbytterne og det fald i mængden af urenheder, som opnås i forhold til de metoder til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid, som 25 er beskrevet i litteraturen, er blevet eftervist ved sammenligning mellem på den ene side resultaterne opnået i eksempel 10, hvor man benyttede proceduren beskrevet i GB patent nr. 1,472,050, og i eksempel 11, hvor man benyttede proceduren beskrevet i den internationale patentansøgning nr. WO 30 91/09007, og på den anden side resultaterne opnået i eksemplerne 1-9 og 12-13, som vedrører fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
6 DK 176046 B1
Det er værd at understrege, at det væsentlige fravær af biprodukter ved reaktionen, hvor man fremstiller 5-amino- 2,4,6-triiodisophthalsyre-dichloridet ifølge den foreliggende opfindelse, ikke udelukkende resulterer i en forøgelse af det 5 samlede procesudbytte i forhold til de kendte metoder, men også muliggør isolation af det ønskede produkt ved simpel behandling af reaktionsblandingen med vand.
Ved at anvende katalytiske mængder af tetraalkylammoniumsal-tet er det endvidere muligt at gennemføre reaktionen med en 10 mængde thionylchlorid, som kun udgør et lille overskud i forhold til den støkiometriske mængde, uden at man dermed nedsætter reaktionsudbyttet.
Fagmanden vil klart kunne se fordelen ved, at det er muligt at gennemføre fremgangsmåden til syntese af et mellemprodukt 15 i høje udbytter og med høj renhed gennem en særdeles simpel oparbejdning uden at man behøver at fjerne thionylchlorid ved afdampning eller ved gentagne rensningsprocedurer for at isolere det ønskede produkt i ren form.
I modsætning til, hvad der er beskrevet for de kendte frem-20 gangsmåder til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthal-syre-dichlorid, gennemfører man som allerede nævnt isoleringen af det rene produkt ved simpel behandling af reaktionsblandingen med vand.
På basis af ansøgerens aktuelle viden er det ikke muligt at 25 fremsætte en hypotetisk mekanisme, hvormed man kan forklare de uventede fordele, som opstår ved at anvende et tetraalkyl-ammoniumsalt som katalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
I denne sammenhæng er det imidlertid værd at bemærke, at en 30 anvendelse af quinolin eller et tetraalkylammoniumsalt med et totalt antal carbonatomer på 16 eller derunder, f.eks. benzyl triethylammoniumchlorid, som katalysator i reaktionen 7 DK 176046 B1 i mellem thionylchlorid og 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre ikke gør det muligt at opnå det ønskede produkt med en passende renhedsgrad (se eksempel 14).
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
5 Eksempel 1 I en 500 ml reaktor forsynet med magnetomrører, termometer og tilbagesvaler med en florentinerflaske anbragte man 5-amino- 2,4,6-triiodisophthalsyre (KF = 3,44%; 150 g; 0,259 mol) og toluen (173 g) under en inert atmosfære.
10 Efter azeotrop destillation af vand afkølede man blandingen til 85°C og tilsatte Aliquat 336® (5,25 g; 0,013 mol).
Man holdt blandingen under omrøring, mens man dråbevist tilsatte 97% thionylchlorid (111,6 g; 0,91 mol) i løbet af 3 timer.
15 Efter afsluttet tilsætning holdt man reaktionsblandingen på 85°C i 4 timer.
Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man dråbevist vand (16,4 g).
Efter podning med 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid 20 blev blandingen omrørt i omkring 16 timer, hvorefter det faste stof blev filtreret fra, opsamlet i toluen (30 g) og dernæst tørret i en vakuumovn (40°C, 30 mm Hg) i omkring 18 timer, hvorved man opnåede 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichloridet (141 g, 88% udbytte) i en renhed på 96,5%.
Eksempel 2-11 DK 176046 B1 8
Ved at gå frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1 gennemførte man eksperimenterne 2-9, som er angivet i den nedenstående tabel.
5 Eksperimenterne 10 og 11 blev gennemført ved anvendelse af procedurerne beskrevet i henholdsvis GB patent nr. 1,472,050 og international patentansøgning nr. WO 91/09007.
9
Tabel
Eksempel Opløs- Koncen- Katalysa- Temperatur Tid Udbytte ningsmiddel tration^ tor'b* (°C) (timer) (renheds (mol-%) 2 toluen 600 5% 85 4 90,6 (7, 3 ethylacetat 300 10% 75 24 78,5% (! 5 4 toluen 300 10% 85 4 80% 5 toluen 1200 5% 85 4 92% (951 6 toluen 1200 1% 85 4 90% (96, 7 toluen 600 2,5% 85 4 87% (991
8 toluen 1000 2,5% 85 4 90,6% (S
10 9 toluen:meth- 1000 5% 60 4 87% ylenchlo-rid=l:1 10(c) --- --- --- 72 6 71,6% ll(c) ethylacetat 600 --- 75 20 60% (a) Koncentrationer udtrykt i gram 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre pr. liter opløsningstr (b) Aliquat 336® - procenten udtrykt i forhold til den molære mængde 5-amino-2,4,6-triiodi 15 (c) Sammenligningseksempler
Eksempel 12 10 ; DK 176046 B1 I en 500 ml reaktor forsynet med magnetomrører, termometer og tilbagesvaler med en florentinerflaske anbragte man 5-amino- 2.4.6- triiodisophthalsyre (KF = 2,96%; 100 g; 0,173 mol) og 5 toluen (100 g) under en inert atmosfære.
Efter azeotrop destillation af vand afkølede man blandingen til 70°C og tilsatte Aliquat 336® (2,5 g; 0,006 mol).
Reaktionsblandingen blev holdt under omrøring ved 70°C, mens man dråbevist i løbet af 16 timer tilsatte thionylchlorid 10 (74,5 g; 0,626 mol) .
Da tilsætningen var afsluttet, blev reaktionsblandingen holdt ved 70°C i 4 timer.
Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man langsomt vand (300 g) .
15 Efter podning med 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid blev blandingen holdt under omrøring i omkring 16 timer, hvorefter det faste stof blev frafiltreret, opsamlet i dichlormethan og tørret i en vakuumovn i omkring 18 timer, hvilket gav 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid (97,9 20 g; 90% udbytte) i en renhed på 98%.
Eksempel 13 I en 100 ml reaktor forsynet med magnetomrører, termometer og tilbagesvaler med en florentinerflaske anbragte man 5-amino- 2.4.6- triiodisophthalsyre (KF = 2,96%; 30 g; 52,08 mmol) og 25 toluen (55 g) under en inert atmosfære.
Efter azeotrop destillation af vand afkølede man blandingen til 85°C og tilsatte Adogen 446® (2,5 g; 5,1 mmol).
11 DK 176046 B1
Blandingen blev holdt under omrøring, mens man i løbet af 3 timer dråbevist tilsatte 97% thienylchlorid (22,1 g; 180,2 mmol).
Da tilsætningen var tilendebragt, holdt man reaktionsblandin-5 gen ved 85°C i 4 timer.
«
Der tilsattes langsomt vand (4 g) efter afkøling til stuetemperatur .
Efter podning med 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid blev blandingen holdt under omrøring i omkring 16 timer, 10 hvorefter det faste stof blev frafiltreret, opsamlet i toluen og tørret i en ovn under vakuum i omkring 18 timer, hvorved man opnåede 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid (28,5 g; 89% udbytte) i en renhed på 97%.
Sammenligningseksemoel 14 15 I en 100 ml reaktor forsynet med magnetomrører, termometer og tilbagesvaler med en florentinerflaske anbragte man 5-amino- 2,4,6-triiodisophthalsyre (KF = 1%; 13,84 g; 24,5 mmol), 1,2-dichlorethan (45 ml) og benzyltriethylammoniumchlorid (0,009 g; 0,038 mmol) under en inert atmosfære.
20 Man satte thionylchlorid (10,62 g; 89,24 mmol) til reaktionsblandingen under tilbagesvaling. Efter afsluttet tilsætning blev reaktionsblandingen holdt under tilbage- i svaling i yderligere 18 timer.
Efter afkøling til stuetemperatur tilsatte man langsomt vand 25 (2 g).
Efter podning med 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid holdt man blandingen under omrøring i omkring 16 timer, hvorefter det faste stof blev frafiltreret, opsamlet med di-chlormethan og tørret i en ovn under vakuum i omkring 18 12 DK 176046 B1 timer, hvorved man opnåede 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid (10,8 g; 61% udbytte) i en renhed på 82,5%.
i »
Claims (10)
10 R1R2R3R4NX (I) hvori X er halogen, mesylat eller tosylat, og hvori Ri, R2, R3 og R4 er ens eller forskellige Ci-C2o-alkylgrupper, således at det totale antal carbonatomer i grupperne Ri, R2, R3 og R4 er over 16. 15
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mængden af thionylchlorid er mellem 3 og 4 mol pr. mol 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tetraalkylammonium-20 saltet med formlen I anvendes i en molær mængde på mellem 0,3 og 10% i forhold til 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyren.
4. * Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den molære mængde * af tetraalkylammoniumsaltet er mellem 1 og 5%. 25
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes et te-traalkylammoniumsalt med formlen I, hvori X er chlor, brom, mesylat eller tosylat, og hvori R1t R2, R3 og R4 er ens eller forskellige CrC20-alkylgrupper, således at det totale antal carbonatomer er mellem 25 og 38. 30 i___________ ___ _ DK 176046 B1
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at tetraalkylammonium-saltet med formlen I er valgt blandt trioctylmethylamonium-, methyltrialkyl(C8-Cio)ammonium-, dioctadecyldimethylammonium- og tridodecylmethylammo-niumchlorider, -bromider, -mesylaterog -tosylater. 5
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der anvendes tri- octylmethylammoniumchlorid eller methyltrialkyl(C8-Cio)ammoniumchlorid. |
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er 10 valgt blandt ethylacetat, toluen, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, isopropylace- tat og blandinger deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er toluen. 15
10. Anvendelse af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichloridet ifølge krav 1 til i fremstilling af iopamidol, iohexol eller ioversol. 20 ___ . _____ .__________J
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951004 | 1995-05-18 | ||
| ITMI951004A IT1275429B (it) | 1995-05-18 | 1995-05-18 | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| PCT/EP1996/002009 WO1996036590A1 (en) | 1995-05-18 | 1996-05-10 | Process for the preparation of 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination with thionyl chloride in the presence of a catalyst |
| EP9602009 | 1996-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK130397A DK130397A (da) | 1997-11-17 |
| DK176046B1 true DK176046B1 (da) | 2006-02-20 |
Family
ID=11371619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199701303A DK176046B1 (da) | 1995-05-18 | 1996-05-10 | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid ved chlorering med thionylchlorid i nærværelse af en katalysator |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663432A (da) |
| JP (1) | JP3865405B2 (da) |
| AU (1) | AU5895096A (da) |
| BE (1) | BE1009466A3 (da) |
| CA (1) | CA2221278C (da) |
| CH (1) | CH691534A5 (da) |
| CZ (1) | CZ287815B6 (da) |
| DE (1) | DE19681399B4 (da) |
| DK (1) | DK176046B1 (da) |
| FR (1) | FR2734262B1 (da) |
| GB (1) | GB2315751B (da) |
| HU (1) | HUP9801142A3 (da) |
| IE (1) | IE80674B1 (da) |
| IL (1) | IL118062A (da) |
| IT (1) | IT1275429B (da) |
| NL (1) | NL1003127C2 (da) |
| NO (1) | NO310286B1 (da) |
| SE (1) | SE520616C2 (da) |
| WO (1) | WO1996036590A1 (da) |
| ZA (1) | ZA963788B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307010B (zh) * | 2008-07-12 | 2011-05-25 | 厦门大学 | 碘佛醇的合成方法 |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| CA2897700C (en) | 2012-12-11 | 2022-05-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Continuous process for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid chloride |
| WO2015189244A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Bracco Imaging Spa | Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
| EP3357902A4 (en) * | 2015-10-02 | 2019-04-10 | Zeon Corporation | METHOD FOR PRODUCING AN ACID HALOGENIDE SOLUTION, MIXTURING SOLUTION AND METHOD FOR PRODUCING A MONOESTER COMPOUND |
| CN108463452B (zh) | 2016-01-26 | 2021-07-20 | 日本瑞翁株式会社 | 酰卤溶液的制造方法以及单酯化合物的制造方法 |
| US10342232B1 (en) | 2018-10-24 | 2019-07-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Iodinated polymers for biological agent defeat |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR825418A (fr) * | 1936-08-10 | 1938-03-03 | Bosch Robert | Pompe à combustibles liquides |
| US3655752A (en) * | 1969-06-20 | 1972-04-11 | Sterling Drug Inc | Isomers of 2 4 6-trihalo-n n n' n'-tetraalkylisophthalamides |
| CH608189A5 (da) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| FR2541676A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-08-31 | Guerbet Sa | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| CA2124559A1 (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-10 | Mills Thomas Kneller | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
-
1995
- 1995-05-18 IT ITMI951004A patent/IT1275429B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-04-29 IL IL11806296A patent/IL118062A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 FR FR9605773A patent/FR2734262B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DK DK199701303A patent/DK176046B1/da not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AU AU58950/96A patent/AU5895096A/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 HU HU9801142A patent/HUP9801142A3/hu unknown
- 1996-05-10 DE DE19681399T patent/DE19681399B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 GB GB9724181A patent/GB2315751B/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CA CA002221278A patent/CA2221278C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 JP JP53453196A patent/JP3865405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CH CH02665/97A patent/CH691534A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002009 patent/WO1996036590A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 CZ CZ19973633A patent/CZ287815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 ZA ZA963788A patent/ZA963788B/xx unknown
- 1996-05-15 NL NL1003127A patent/NL1003127C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 US US08/649,490 patent/US5663432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 IE IE960350A patent/IE80674B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 BE BE9600446A patent/BE1009466A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-17 SE SE9704190A patent/SE520616C2/sv unknown
- 1997-11-17 NO NO19975260A patent/NO310286B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK176046B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid ved chlorering med thionylchlorid i nærværelse af en katalysator | |
| CN108503564A (zh) | 一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法 | |
| JPH0621089B2 (ja) | 芳香族エ−テルまたはチオエ−テル化合物の製造方法 | |
| US5856570A (en) | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination of the corresponding acid in the presence of a tertiary amine salt or quaternary ammonium salt | |
| KR0142667B1 (ko) | 티오펜-2,5-디카르복실산 디에스테르, 테트라하이드로 티오펜-2,5-디카르복실산 디에스테르 및 디벤족사졸릴 티오펜의 제조방법 | |
| US5744638A (en) | Process for the preparation of haloanthranilic acids | |
| CZ401399A3 (cs) | Způsob odstranění těžkých kovů | |
| JP2005060302A (ja) | Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法 | |
| US4267356A (en) | Process for the preparation of N-(1'-alkoxycarbonylethyl)-2,6-dialkylanilines | |
| KR102570646B1 (ko) | 트랜스-4-[4-(3-메톡시-4-니트로페닐)-1-피페라지닐]아다만탄-1-올 합성방법 | |
| JPH06166683A (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| US3960948A (en) | Substituted chloroacylanilides | |
| JP2652563B2 (ja) | 芳香族ニトリル類の製造方法 | |
| JP2773627B2 (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| NL7904774A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van n,n'-di-gesubstiueerde 2-naftaleenethaanimidamiden. | |
| KR0125930B1 (ko) | 테트라히드로프탈이미드 화합물의 제조방법 | |
| JPH0791246B2 (ja) | ジメチルホルムアミドの精製法 | |
| JPH0853400A (ja) | ヒドロキシカルボキシアニリドの製造方法 | |
| JPH027304B2 (da) | ||
| JPH01299245A (ja) | スクアリン酸の製造方法 | |
| JPH0543513A (ja) | メタクリル酸ベンジルと、芳香核がハロゲン化又はアルキル化されたその誘導体の製造のための、新規の方法 | |
| JPH0751539B2 (ja) | ２，６‐ジハロアニリン誘導体の製造方法 | |
| EA003286B1 (ru) | Способ получения солей цианобензиламинов | |
| JPH0597714A (ja) | ニトリル類の製造法 | |
| JPH082847B2 (ja) | ４‐アリル‐２，６‐ジエチルアニリン及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |
Expiry date: 20171117 |