CZ401399A3 - Způsob odstranění těžkých kovů - Google Patents
Způsob odstranění těžkých kovů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ401399A3 CZ401399A3 CZ19994013A CZ401399A CZ401399A3 CZ 401399 A3 CZ401399 A3 CZ 401399A3 CZ 19994013 A CZ19994013 A CZ 19994013A CZ 401399 A CZ401399 A CZ 401399A CZ 401399 A3 CZ401399 A3 CZ 401399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- heavy metal
- removal process
- metal removal
- compound
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 hexane Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKIKSSZMMDDQRL-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NKIKSSZMMDDQRL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KBBJNRLWAGIQLW-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-(propanoylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KBBJNRLWAGIQLW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FCLBWSIAKJLFMP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-formamido-3-(4-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(I)C=C1 FCLBWSIAKJLFMP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWSDBHOEIBWJY-UHFFFAOYSA-N 2-benzamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CS)NC(=O)C1=CC=CC=C1 LJWSDBHOEIBWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTNCFLDRKBDHSG-UHFFFAOYSA-N 8-[[4-[2-(2-tert-butyl-1,3-dihydrotetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-2,4-dimethyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C)(C)C)NN1 BTNCFLDRKBDHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- HQDXNTRZJRNPLD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]-n-methylbutan-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)C(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 HQDXNTRZJRNPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
Description
Způsob odstranění těžkých kovů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu odstraňování těžkých kovů z organických sloučenin působením cysteinu nebo N-acetylcysteinu a konkrétněji týká způsobu odstraňování těžkých kovů z roztoků organických sloučenin v rozpouštědlech nemisitelných s vodou.
Dosavadní stav techniky
Těžké kovy, obvykleji palladium a nikl, používány v postupech průmyslové syntézy sloučenin, používaných v různých oborech.
jsou široce k přípravě
Vzhledem ke snadnému vytváření komplexů je obvyklou nevýhodou při použití takových těžkých kovů to, že v organických sloučeninách často zůstávají přítomné v závažných množstvích.
Výsledkem je snížení čistoty sloučeniny a následná potřeba odstranění těžkých kovů z této sloučeniny.
Nutnost odstranění těžkých kovů je zvláště důležitá, pokud je sloučenina, obsahující velké množství kovů, farmakologicky aktivní sloučeninou, nebo je meziproduktem pro přípravu farmakologicky aktivní sloučeniny.
U farmaceuticky použitelých sloučenin musí být obsah těžkých kovů ve skutečnosti zvláště nízký nejen z důvodů čistoty sloučeniny, ale také z pochopitelných důvodů terapeutické bezpečnosti.
Závažnost problému znečištění těžkými kovy, zvláště palladiem, v chemicko-farmaceutickém průmyslu je dobře zdůrazněno C. A. Maryanoffem a spoluautory v kapitole 18, nazvané Catalysis from the Perspective of an Organic Chemist: Common Problems and Possible Solutions (Katalýza ve výhledu organického chemika: obvyklé problémy a možná řešení), publikované v knize Chemistry and Industry (Dekker)
| 1988, 33 (Catal. Org. React. | ) 359-79. | ||
| Například při | uvádění | synthesy sloučeniny, | známé jako |
| McN-5691, udávají | autoři | provádění několika | pokusů k |
| odstranění vysokého | obsahu | palladia (Tabulka III | na straně |
374) . Výsledky byly negativní a problém byl vyřešen pouze úplnou změnou schématu syntézy (obrázek 14 na straně 376).
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu nyní zjistili, že i závažná množství těžkých kovů mohou být z organických sloučenin jednoduše a účinně odstraněny působením cysteinu nebo N-acetylcysteinu na roztoky těchto organických sloučenin.
Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob odstranění těžkých kovů z organických sloučenin, vyznačující se tím, že se roztok organické sloučeniny v rozpouštědle nemísitelném s vodou ovlivňuje působením cysteinového derivátu o vzorci
NHR
COOH • ·
kde R je vodíkový atom, rovná nebo rozvětvená C1-C6 acylová skupina nebo benzoylová skupina.
Postup, který je předmětem tohoto vynálezu, je snadno průmyslově použitelný a umožňuje účinné odstranění těžkých kovů, zvláště pak palladia.
Sloučeniny o vzorci I jsou známé a mohou být snadno připraveny známými postupy; typické příklady zahrnují cystein, N-acetylcystein, N-benzoylcystein, N-pivaloylcystein a N-propionylcystein.
V postupu podle předkládaného vynálezu se s výhodou používá cystein nebo N-acetylcystein (NAC) a ještě výhodněji N-acetylcystein.
Množství cysteinového derivátu o vzorci I, které má být použito, závisí na množství těžkého kovu, které má být odstraněno, ale vzhledem k těžkému kovu je nejméně ekvimolární.
Obecně se používá molární množství sloučeniny I v poměru od 1:1 do 100:1 vzhledem k obsahu těžkého kovu.
Výhodněji se používá molární poměr sloučeniny I a těžkého kovu od 5:1 do 15:1.
Organická sloučenina obsahující znečištění těžkým kovem musí být rozpuštěna v rozpouštědle nemísitelném s vodou nebo ve směsi rozpouštědel, z nichž nejméně jedno je nemísitelné s vodou.
Zvolení vhodného organického rozpouštědla nebo směsi
rozpouštědel závisí výhradně na charakteristikách rozpustnosti sloučeniny, jež má být vyčištěna.
Příkladem takových rozpouštědel jsou toluen, xylen, chlorid methylnatý, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen a alifatické uhlovodíky jako hexan, volitelně ve směsi s aprotickými dipolárními rozpouštědly jako jsou dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a acetonitril.
Sloučenina o vzorci I může být použita jako taková, to znamená jako prášek, nebo s výhodou rozpuštěná ve vodě, to znamená jako vodný roztok.
Pokud se používá ve formě prášku, provádí se odstranění těžkého kovu filtrací.
Pokud se používá ve formě vodného roztoku, činí koncentrace vodného roztoku sloučeniny o vzorci I obecně 5 až 70 % (hmotnost/hmotnost).
Z praktického hlediska se upřednostňuje použití koncentrovaných roztoků, s výhodou o koncentracích mezi 20% a 60 % (hmotnost/hmotnost).
Vodný roztok sloučeniny o vzorci I může být připraven odděleně, takže se odstranění těžkých kovů provádí promytím roztoku s obsahem organické sloučeniny vodným roztokem sloučeniny I.
Jinou možností je, že vhodné množství sloučeniny o vzorci I a nezbytné množství vody se k roztoku organické sloučeniny, jež má být vyčištěna, může přidat odděleně.
• · · • · · • · ·
Pokud je organická sloučenina rozpuštěna ve směsi rozpouštědel včetně vody, odstranění těžkého kovu může být snadno provedeno přidáním vhodného množství sloučeniny o vzorci I přímo do roztoku organické sloučeniny.
Po oddělení fází zůstává těžký kov ve vodné fázi, pravděpodobně ve formě komplexu se sloučeninou o vzorci I, zatímco organická slučenina zůstává v roztoku v organické fázi.
Doba působení může být odlišná, ale obecně je při prodloužení doby působení pozorován nárůst množství odstraněného těžkého kovu.
Stejně tak pokud doba působení a molární poměr sloučeniny I zůstávají stejné, je při zvýšení teploty pozorován nárůst množství odstraněného těžkého kovu.
Obecně se způsob odstranění těžkých kovů podle předkládaného vynálezu provádí při teplotě v rozmezí laboratorní teploty a teploty při refluxu (zpětném toku) směsi, s výhodou v rozmezí 20°C a 60°C.
V závislosti na výchozím množství mohou být požadované nízké hodnoty pro těžké kovy dosaženy po jednom působení nebo po více působení takovým způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu.
Autoři tohoto vynálezu nadto zjistili, že účinnost působení k odstranění těžkých kovů způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu, může být dále zvýšena, je-li konečné promytí provedeno zásaditým vodným roztokem.
»99 · ♦ • · « · · • ······ · • · · · • · · · · · ·
Vhodnými zásaditými roztoky jsou vodné roztoky amoniaku, vodné roztoky aminů jako je triethylamin a vodné roztoky anorganických zásaditých sloučenin, jako jsou sodné nebo draselné uhličitany, dihydrogenuhličitany a hydroxidy.
S výhodou se používá 30 % vodný roztok amoniaku, který se přímo přidává na konci působení vodným roztokem sloučeniny I, to znamená před oddělením fází.
Jak již bylo zdůrazněno, způsob, který je předmětem tohoto vynálezu, se hodí k odstranění několika těžkých kovů, běžně používaných jako reagencie, jako je cín, palladium a jiné kovy, které mohou být zachyceny jako nečistoty ve formě komplexů s organickými sloučeninami. Upřednostňovaným ztělesněním způsobu, který je předmětem tohoto vynálezu, je odstranění palladia.
Palladium se v používá zvláště jako palladia lze nalézt Palladium Reagents and postupech organické syntézy katalyzátor. Obecný odkaz k například v publikaci Jiro Catalysts, John Wiley and Sons široce použití
Tsuj i, (1995).
Jak již byla zdůrazněno, palladium je také tím těžkým kovem, který je častěji zachycován jako obtížně odstranitelná nečistota v organických sloučeninách.
Upřednostňovaný způsob odstranění palladia působením vodného roztoku N-acetylcysteinu je extremně všestranný a použitelný u různých organických sloučenin.
Způsob, který je předmětem tohoto vynálezu, byl například potvrzen jako zvláště účinný při odstraňování • ···· ·· · · ·· ·· · • · · · · ···· ···« · ·· ··· ·· ·· velkých množství palladia, přítomných v heteroarylfenylalaninech, připravených spojením fenyalaninového derivátu s heteroarylovým halidem zinku v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia(0)(mezinárodni patentové přihlášky č. PCT/EP97/07024 a č. PCT/EP98/00126 tohoto současného přihlašovatele, podané 12. 12. 1997 a 12. 1.
1998).
Způsob, který je předmětem tohoto vynálezu, byl potvrzen jako zvláště účinný při odstraňování palladia, přítomného jako nečistota, z meziproduktů pro synthesu diflunisalu a z meziproduktů pro syntézu 5,8-dihydro-2,4-dimethyl-8-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl]pyrido[2,3 -d]pyrimidin-7(6#)-onu, připravovaných vazebnou reakcí v přítomnosti katalyzátorů na bázi palladia(0) způsoby, popsanými v Evropské patentové přihlášce 0 494 419 (Zambon
Group S.p.A.) a v patentové přihlášce WO 96/40684 (American Home Products Corporation).
Zvláště upřednostňované ztělesnění způsobu podle předkládaného vynálezu je následující.
Roztok organické sloučeniny s obsahem palladia se zahřeje na teplotu mezi 20 a 60°C a do roztoku se přidá vodný roztok N-acetylcysteinu.
Po několika hodinách se směs ochladí na laboratorní teplotu a přidá se 30 % roztok amoniaku za stálého míchání po několik minut.
Fáze roztoku se oddělí a vyčištěná sloučenina se isoluje z organické fáze.
• · • · · • · • · • · ·· · * · · · • · · «
K lepšímu dokreslení předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.
Pro stanovení zbytkového palladia byla použita metoda atomové absorpce, při níž se množství palladia počítá v částech z milionu (ppm) vzhledem k organické sloučenině.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Bromoethan (1,33 g; 0,0122 molu) byl přidán ke směsi tetrahydrofuranu (18,2 ml), toluenu (18,2 ml) a hořčíku (1,76 g; 0,0724 molu). Teplota dosáhá 60°C a směs byla ochlazena na 35 °C. V průběhu 90 minut byl přidán 2-bromothiazol (10 g; 0,061 molu).
Směs byla míchána 1 hodinu, ochlazena a poté byla přidána suspenze bezvodého chloridu zinečnatého (14,4 g; 0,12 molu) v tetrahydrofuranu (36,4 ml) za udržování teploty nižší než 40°C.
Směs byla míchána 1 hodinu, poté byla zahřáta na 50°C a přidán byl methylester N-(terc-butoxykarbonyl)-4-jodo-L-fenylalaninu (19,1 g; 0,047 molu) a následně octan palladia (0,15 g; 0,67 mmolu) a trifenylfosfin (0,36 g; 1,37 mmolu).
Směs byla míchána 90 minut, poté byla suspenze ochlazena na 30°C a vlita do vody (45 ml) , toluenu (30 ml) a 2N kyseliny chlorovodíkové (10 ml).
Fáze byly odděleny a organická fáze (obsahující 3400 ppm * ·
• · · • · · • · · · · • · • · · · · palladia) byla promyta vodou (20 ml) a doplněna roztokem N-acetylcysteinu (5 g) a vody (20 ml). Suspenze byla míchána 1 hodinu při 50°C.
Po ochlazení na 25°C byl přidán 28% amoniak (25 ml) . Fáze byly odděleny (zbytkový obsah palladia činil 800 ppm).
Promytí N-acetylcysteinem a amoniakem bylo opakováno. Organická fáze byla odpařena ve vakuu. Obsah palladia v tomto zbytku činil 550 ppm.
Příklad 2
Směs tetrahydrofuranu (11 ml), toluenu (5 ml) a zinku (1,56 g; 0, 0238 molu) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a během asi 90 minut byl přidáván 2-bromothiazol (3,6 g; 0,022 molu). Směs byla za míchání udržována ve varu pod zpětným chladičem 1 hodinu a poté byla ochlazena na 50°C. Poté byl přidán methylester N-formyl-4-jodo-L-fenylalaninu (5,8 g; 0,0174 molu) a následně octan palladia (0,035 g; 0,15 mmolu) a trifenylfosfin (0,092 g; 0,35 mmolu).
Směs byla míchána 1 hodinu, suspenze byla ochlazena na 30°C a vlita do vody (10 ml). Poté byla přidána kyselina octová (0,5 ml) a fáze byly odděleny.
Organická fáze byla odpařena ve vakuu a vzniklý zbytek
| (obsahuj ící | 3290 | ppm | palladia) | byl | převeden do chloridu | |
| methylnatého | (25 | ml) . | Přidán byl | roztok | N-acetylcysteinu | (0,8 |
| g) ve vodě | (1,8 | ml) | a suspenze | byla | míchána 1 hodinu | při |
| 30°C. |
Po ochlazení na 25°C byly přidány 28% amoniak (3 ml) a • · • · • · ·· · • « · « • · » ♦ · · • · · • · · · • 9 9 9 voda (10 ml). Fáze byly odděleny a promytí N-acetylcysteinem a amoniakem bylo opakováno (zbytkový obsah palladia činil 1100 ppm). Poté bylo promytí N-acetylcysteinem zopakováno potřetí a organická fáze byla odpařena ve vakuu. Obsah palladia v získaném zbytku činil 360 ppm.
Příklad 3
Reaktor o objemu 250 ml s vnějším pláštěm, teploměrem, zpětným chladičem a mechanickým míchadlem, udržovaným pod dusíkovou atmosférou, byl naplněn krystalizovaným 8—[2'— - (3-tert-butyl-2íř-tetrazol-5-yl) -bifenyl-4-yl-methyl] -2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onem (20,0 g; 0, 0428 molu; obsah palladia = 777 ppm) a toluenem (87,1 g) .
Výsledný roztok byl za míchání zahříván na 40°C. Poté byl přidán roztok, připravený z N-acetylcysteinu (1,2 g; 7,36 mmolu) a vody (10,0 g.
Po 24 hodinách byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a přidán byl 30% amoniak (4,0 g).
Směs byla před oddělením fází ponechána míchat 30 minut. Obsah palladia byl v toluenové fázi stanoven s následujícím výsledkem: Pd < 16 ppm.
Příklad 4
Postup popsaný v Příkladu 3 byl opakován s tím rozdílem, že N-acetylcystein byl nahražen cysteinem.
Obsah palladia byl z výchozí hodnoty 777 ppm přiveden na hodnotu 31 ppm.
• ·· ···· ·.·· «*· ·· · ···· « «··· «·· ···»·· • · ··· ···· _ 2.1 — ···· · ·· ··· ** **
Příklad 5
Reaktor o objemu 2 1 s vnějším pláštěm, ventilem ve dně, teploměrem, zpětným chladičem a mechanickým míchadlem byl při laboratorní teplotě a pod dusíkovou atmosférou naplněn organickým roztokem, obsahujícím 18% 8-[2'-(3-tertbutyl-2JT-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl] - 2,4- dimethyl-5, 8-dihydro-6íC-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on (20,0 g; 0, 0428 molu; obsah palladia = 777 ppm) ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu (1240 g, odpovídající 0,477 molu organické sloučeniny; obsah palladia = 3700 ppm).
Vnitřní teplota byla přivedena na 60°C a poté byly za míchání přidány N-acetylcystein (15,7 g; 0,0962 molu) a voda (8,0 g) . Směs byla 8 hodin míchána při teplotě 60°C, poté byla ochlazena na 35 až 40°C a přidány byly voda (48,7 g) a 30% amoniak (56,7 g; 0,00 molu).
Směs byla míchána 30 minut při 40°C, poté bylo míchání zastaveno a směs byla ponechána v klidu 15 minut.
Fáze byly odděleny při 40°C a obsah palladia byl stanoven přímo z organického roztoku (390 ppm).
Příklad 6
Bezvodý reaktor o objemu 250 ml byl pod dusíkovou atmosférou naplněn hořčíkovými třískami (9,9 g; 0,406 molu), tetrahydrofuranem (60 g) a toluenem (60 g).
Směs byla zahřívána při 70°C. Ke směsi pak byl přidán 4-bromoanisol (7,5 g; 0,04 molu) a následně dibromoethan (0,3
·· · ·· • · · · · · • · · · · • ······ · • · · ·
- 12 - ···· · ·· · g; 0,0016 molu). Po 15 minutách byl v reakční směsi pozorován vzestup vnitřní teploty na 83 °C, vytváření plynu a objevení se zelené barvy.
Tehdy byl za udržování teploty mezi 70 a 75°C pomalu přidán další 4-bromoanisol (67,4 g; celkem 0,36 molu). Po skončení přidávání byla reakční směs ponechána míchat 5 hodin při 74°C. Po uplynutí této doby byl roztok s obsahem Grignardova činidla zfiltrován.
Mezitím byl do reaktoru o objemu 500 ml naplněn pod dusíkovou atmosférou 2,4-difluoro-bromobenzen (73,4 g; 0,380 molu), octan palladia (0,256 g; 0,00114 molu) a trifenylfosfin (1,2 g; 0,00457 molu).
Po zahřátí na 90°C a za stálého míchání reakční směsi byl během 4 hodin po kapkách přidán roztok obsahující Grignardovo činidlo. Během přidávání byla vnitřní teplota udržována na hodnotě nižší než 107°C.
Po skončení přidávání byla reakční směs udržována za míchání při teplotě 95°C dalších 5 hodin, poté byla ochlazena na 85°C a byla přidána voda (80 g) k současnému oddestilování tetrahydrofuranu.
Před oddělením fází byla reakční směs okyselena 37% kyselinou chlorovodíkovou (4,1 g).
Organická fáze (152 g) byla po naředění toluenem (100,0 g) rozdělena na dvě části po 125 g; na jednu část bylo působeno N-acetalcysteinem (1,12 g) a vodou (0,60 g) po dobu 8 hodin při teplotě 60°C, zatímco druhá část byla za stejných
··· ···· · · ··· · * · ·· • ···· · · · · · · · • · ♦ · · · ·
- 13 -............
podmínek ovlivňována pouze vodou (0,60 g) pro získání srovnávacích údajů.
Po skončení působení byly obě lišící se části ochlazeny na 40°C a promyty 15% amoniakem (8 g).
Organický roztok ovlivňovaný N-acetylcysteinem vykázal obsah palladia rovnající se 50 ppm (3,5 % výchozího množství), zatímco srovnávací roztok vykázal obsah palladia rovnající se 965 ppm (68,9 % výchozího množství).
Zastupuje:
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁRO Κ Υ1. Způsob odstranění těžkých kovů z organických sloučenin, vyznačující se tím, že se roztok organické sloučeniny v rozpouštědle nemísitelném s vodou ovlivňuje působením cysteinového derivátu o vzorci (I) kde R je vodíkový atom, rovná nebo rozvětvená C1-C6 acylová skupina nebo benzoylová skupina.
- 2. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se molární množství sloučeniny I pohybuje v rozmezí od 1:1 do 100:1 vzhledem k obsahu těžkého kovu.
- 3. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 2, vyznačující se tím, že se molární množství pohybuje v rozmezí od 5:1 do 15:1.
- 4. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá N-acetylcystein.
- 5. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá vodný roztok sloučeniny o vzorci I.
- 6. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 5, vyznačující se tím, že koncentrace vodného roztoku ·· ·9 · 19 9 9 • 99119 ·1119 9 • · • ·1 1 I • · 4 ♦ · 99 se pohybuje mezi 5 % a 70 % (hmotnost/hmotnost).
- 7. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo zvolí z toluenu, xylenu, chloridu methylnatého, chlorobenzenu,1,2-dichlorobenzenu a alifatických uhlovodíků, podle volby ve směsi s aprotickými dipolárními rozpouštědly.
- 8. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje působení zásaditým vodným roztokem.
- 9. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 8, vyznačující se tím, že zásaditým vodným roztokem je vodný roztok amoniaku.
- 10. Způsob odstranění těžkých kovů z organických sloučenin, vyznačující se tím, že se roztok organické sloučeniny v rozpouštědle nemísitelném s vodou nejprve ovlivňuje vodným roztokem N-acetylcysteinu a poté vodným roztokem amoniaku.
- 11. Způsob podle nároku 10 k odstranění palladia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001108A IT1291356B1 (it) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Processo per la rimozione di metalli pesanti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ401399A3 true CZ401399A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ294236B6 CZ294236B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=11377119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994013A CZ294236B6 (cs) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Způsob odstranění těžkých kovů |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6239301B1 (cs) |
| EP (1) | EP0981507B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001524977A (cs) |
| CN (1) | CN1092624C (cs) |
| AT (1) | ATE273944T1 (cs) |
| AU (1) | AU739778B2 (cs) |
| BG (1) | BG64772B1 (cs) |
| BR (1) | BR9808795A (cs) |
| CA (1) | CA2288647C (cs) |
| CZ (1) | CZ294236B6 (cs) |
| DE (1) | DE69825745T2 (cs) |
| EA (1) | EA002285B1 (cs) |
| ES (1) | ES2227832T3 (cs) |
| HU (1) | HU222599B1 (cs) |
| IL (1) | IL132561A (cs) |
| IN (1) | IN183465B (cs) |
| IT (1) | IT1291356B1 (cs) |
| NO (1) | NO312509B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ500565A (cs) |
| PL (1) | PL188425B1 (cs) |
| PT (1) | PT981507E (cs) |
| RO (1) | RO119714B1 (cs) |
| SK (1) | SK282370B6 (cs) |
| WO (1) | WO1998051646A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA984039B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746966B1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-06-08 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Method to solve alignment mark blinded issues and a technology for application of semiconductor etching at a tiny area |
| US20040157316A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Farone William A. | Sulfhydral containing compounds and methods of using same |
| WO2006048746A2 (en) * | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Pfizer Inc. | Methods for the removal of heavy metals |
| BR112019008068B1 (pt) | 2016-10-20 | 2023-10-03 | Newsouth Innovations Pty Limited | Método para remover metal pesado dissolvido de uma solução aquosa e uso de um composto |
| CN112930348B (zh) * | 2018-09-11 | 2023-12-05 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于制造3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪的改进方法及其多晶型形式 |
| CN113960023B (zh) * | 2021-09-27 | 2023-11-14 | 西南大学 | 一种利用凝胶实现水样中重金属离子浓度快速检测的方法 |
| CN114524508A (zh) * | 2022-03-15 | 2022-05-24 | 江西理工大学 | 一种促进生物滤池中微生物挂膜的强化剂及方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2953554A (en) * | 1956-08-07 | 1960-09-20 | Goodrich Gulf Chem Inc | Method of removing heavy metal catalyst from olefinic polymers by treatment with an aqueous solution of a complexing agent |
| JPH029890A (ja) | 1988-03-31 | 1990-01-12 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 有機錫化合物の除去法 |
| IL100353A (en) * | 1991-01-08 | 1997-06-10 | Zambon Spa | Preparation of 5-(2, 4-difluorophenyl)-salicylic acid and novel 2,4-difluorophenyl-boronic acid derivatives being intermediates therefor |
| US5427247A (en) | 1993-05-25 | 1995-06-27 | Lockheed Idaho Technologies Company | Method for mobilization of hazardous metal ions in soils |
| US5760220A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Process for preparation of biphenyl derivatives |
| ATE240325T1 (de) * | 1995-06-07 | 2003-05-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur herstellung von biphenylderivaten |
-
1997
- 1997-05-13 IT IT97MI001108A patent/IT1291356B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-04 AT AT98922798T patent/ATE273944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 CN CN98805030A patent/CN1092624C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-04 NZ NZ500565A patent/NZ500565A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 EP EP98922798A patent/EP0981507B1/en not_active Revoked
- 1998-05-04 HU HU0002119A patent/HU222599B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 IL IL13256198A patent/IL132561A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 PT PT98922798T patent/PT981507E/pt unknown
- 1998-05-04 US US09/423,315 patent/US6239301B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-04 PL PL98336475A patent/PL188425B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 AU AU75302/98A patent/AU739778B2/en not_active Ceased
- 1998-05-04 CA CA002288647A patent/CA2288647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-04 WO PCT/EP1998/002628 patent/WO1998051646A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-04 SK SK1539-99A patent/SK282370B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 CZ CZ19994013A patent/CZ294236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 JP JP54875398A patent/JP2001524977A/ja active Pending
- 1998-05-04 DE DE69825745T patent/DE69825745T2/de not_active Revoked
- 1998-05-04 RO RO99-01211A patent/RO119714B1/ro unknown
- 1998-05-04 ES ES98922798T patent/ES2227832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-04 BR BR9808795-9A patent/BR9808795A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-04 EA EA199900892A patent/EA002285B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 ZA ZA984039A patent/ZA984039B/xx unknown
- 1998-05-13 IN IN858CA1998 patent/IN183465B/en unknown
-
1999
- 1999-11-04 BG BG103858A patent/BG64772B1/bg unknown
- 1999-11-12 NO NO19995528A patent/NO312509B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4342940B2 (ja) | ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法 | |
| CZ401399A3 (cs) | Způsob odstranění těžkých kovů | |
| KR20150067326A (ko) | 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법 | |
| Lee et al. | Efficient in situ esterification of carboxylic acids using cesium carbonate | |
| CN111315736B (zh) | 使用酸加成盐制备雷地尼唑的方法 | |
| DK176046B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid ved chlorering med thionylchlorid i nærværelse af en katalysator | |
| MXPA99010410A (en) | Process for the removal of heavy metals | |
| CN112125837B (zh) | 阿维巴坦中间体的制备方法 | |
| JP2005060302A (ja) | Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法 | |
| SI9300065A (en) | Process of preparing substituted steroidal derivatives of 3,5-dien-3-carboxylic acid from substituted steroidal 3-halogen-3,5-diene derivatives | |
| WO2022074631A1 (en) | A process for preparing sglt2 inhibitor intermediate 2-chloro-5-iodobenzoic acid | |
| JPH05178833A (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| CN115819303A (zh) | 一种化合物3-氟-4-异硫氰基-2-三氟甲基苄腈的制备方法 | |
| CN116715602A (zh) | 芴基草酰二胺类化合物及衍生物及其应用 | |
| WO2008078340A1 (en) | Process for the separation of 4-bromomethyl-2'-substituted biphenyls from 4,4,-dibromomethyl-2'-substituted biphenyls | |
| JP4143295B2 (ja) | ９，９−二置換−２，３，６，７−キサンテンテトラカルボン酸二無水物の製造方法 | |
| EP0812842A2 (en) | Process for the preparation of 5-(alkoxymethyl)-2,3-pyridine-dicarboximide compounds | |
| JPH05140120A (ja) | ２−ヒドロキシキノキサリンの新規製造法 | |
| EA003286B1 (ru) | Способ получения солей цианобензиламинов | |
| JPH01172361A (ja) | ４−アシロキシ−４´−ブロムビフェニルの製造方法 | |
| PL203467B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 4-alkilotio-1-bromobenzenu | |
| JPH06184104A (ja) | Ｎ−アリールマレイミド類の製造方法 | |
| JPH08259508A (ja) | １−アルキルアミノアントラキノン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140504 |