CZ401399A3

CZ401399A3 - Způsob odstranění těžkých kovů

Info

Publication number: CZ401399A3
Application number: CZ19994013A
Authority: CZ
Inventors: Marco Villa; Vincenzo Cannata; Alessandro Rosi; Pietro Allegrini
Original assignee: Zambon Group S. P. A.
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1998-05-04
Publication date: 2000-04-12
Also published as: ITMI971108A0; WO1998051646A1; PT981507E; DE69825745D1; CA2288647C; EA002285B1; EA199900892A1; ES2227832T3; CA2288647A1; EP0981507B1; NO995528L; SK153999A3; NO995528D0; NZ500565A; NO312509B1; AU7530298A; ATE273944T1; BG103858A; JP2001524977A; AU739778B2

Description

Způsob odstranění těžkých kovů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu odstraňování těžkých kovů z organických sloučenin působením cysteinu nebo N-acetylcysteinu a konkrétněji týká způsobu odstraňování těžkých kovů z roztoků organických sloučenin v rozpouštědlech nemisitelných s vodou.

Dosavadní stav techniky

Těžké kovy, obvykleji palladium a nikl, používány v postupech průmyslové syntézy sloučenin, používaných v různých oborech.

jsou široce k přípravě

Vzhledem ke snadnému vytváření komplexů je obvyklou nevýhodou při použití takových těžkých kovů to, že v organických sloučeninách často zůstávají přítomné v závažných množstvích.

Výsledkem je snížení čistoty sloučeniny a následná potřeba odstranění těžkých kovů z této sloučeniny.

Nutnost odstranění těžkých kovů je zvláště důležitá, pokud je sloučenina, obsahující velké množství kovů, farmakologicky aktivní sloučeninou, nebo je meziproduktem pro přípravu farmakologicky aktivní sloučeniny.

U farmaceuticky použitelých sloučenin musí být obsah těžkých kovů ve skutečnosti zvláště nízký nejen z důvodů čistoty sloučeniny, ale také z pochopitelných důvodů terapeutické bezpečnosti.

Závažnost problému znečištění těžkými kovy, zvláště palladiem, v chemicko-farmaceutickém průmyslu je dobře zdůrazněno C. A. Maryanoffem a spoluautory v kapitole 18, nazvané Catalysis from the Perspective of an Organic Chemist: Common Problems and Possible Solutions (Katalýza ve výhledu organického chemika: obvyklé problémy a možná řešení), publikované v knize Chemistry and Industry (Dekker)

1988, 33 (Catal. Org. React.	) 359-79.
Například při	uvádění	synthesy sloučeniny,	známé jako
McN-5691, udávají	autoři	provádění několika	pokusů k
odstranění vysokého	obsahu	palladia (Tabulka III	na straně

374) . Výsledky byly negativní a problém byl vyřešen pouze úplnou změnou schématu syntézy (obrázek 14 na straně 376).

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní zjistili, že i závažná množství těžkých kovů mohou být z organických sloučenin jednoduše a účinně odstraněny působením cysteinu nebo N-acetylcysteinu na roztoky těchto organických sloučenin.

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob odstranění těžkých kovů z organických sloučenin, vyznačující se tím, že se roztok organické sloučeniny v rozpouštědle nemísitelném s vodou ovlivňuje působením cysteinového derivátu o vzorci

NHR

COOH • ·

kde R je vodíkový atom, rovná nebo rozvětvená C₁-C₆ acylová skupina nebo benzoylová skupina.

Postup, který je předmětem tohoto vynálezu, je snadno průmyslově použitelný a umožňuje účinné odstranění těžkých kovů, zvláště pak palladia.

Sloučeniny o vzorci I jsou známé a mohou být snadno připraveny známými postupy; typické příklady zahrnují cystein, N-acetylcystein, N-benzoylcystein, N-pivaloylcystein a N-propionylcystein.

V postupu podle předkládaného vynálezu se s výhodou používá cystein nebo N-acetylcystein (NAC) a ještě výhodněji N-acetylcystein.

Množství cysteinového derivátu o vzorci I, které má být použito, závisí na množství těžkého kovu, které má být odstraněno, ale vzhledem k těžkému kovu je nejméně ekvimolární.

Obecně se používá molární množství sloučeniny I v poměru od 1:1 do 100:1 vzhledem k obsahu těžkého kovu.

Výhodněji se používá molární poměr sloučeniny I a těžkého kovu od 5:1 do 15:1.

Organická sloučenina obsahující znečištění těžkým kovem musí být rozpuštěna v rozpouštědle nemísitelném s vodou nebo ve směsi rozpouštědel, z nichž nejméně jedno je nemísitelné s vodou.

Zvolení vhodného organického rozpouštědla nebo směsi

rozpouštědel závisí výhradně na charakteristikách rozpustnosti sloučeniny, jež má být vyčištěna.

Příkladem takových rozpouštědel jsou toluen, xylen, chlorid methylnatý, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen a alifatické uhlovodíky jako hexan, volitelně ve směsi s aprotickými dipolárními rozpouštědly jako jsou dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a acetonitril.

Sloučenina o vzorci I může být použita jako taková, to znamená jako prášek, nebo s výhodou rozpuštěná ve vodě, to znamená jako vodný roztok.

Pokud se používá ve formě prášku, provádí se odstranění těžkého kovu filtrací.

Pokud se používá ve formě vodného roztoku, činí koncentrace vodného roztoku sloučeniny o vzorci I obecně 5 až 70 % (hmotnost/hmotnost).

Z praktického hlediska se upřednostňuje použití koncentrovaných roztoků, s výhodou o koncentracích mezi 20% a 60 % (hmotnost/hmotnost).

Vodný roztok sloučeniny o vzorci I může být připraven odděleně, takže se odstranění těžkých kovů provádí promytím roztoku s obsahem organické sloučeniny vodným roztokem sloučeniny I.

Jinou možností je, že vhodné množství sloučeniny o vzorci I a nezbytné množství vody se k roztoku organické sloučeniny, jež má být vyčištěna, může přidat odděleně.

• · · • · · • · ·

Pokud je organická sloučenina rozpuštěna ve směsi rozpouštědel včetně vody, odstranění těžkého kovu může být snadno provedeno přidáním vhodného množství sloučeniny o vzorci I přímo do roztoku organické sloučeniny.

Po oddělení fází zůstává těžký kov ve vodné fázi, pravděpodobně ve formě komplexu se sloučeninou o vzorci I, zatímco organická slučenina zůstává v roztoku v organické fázi.

Doba působení může být odlišná, ale obecně je při prodloužení doby působení pozorován nárůst množství odstraněného těžkého kovu.

Stejně tak pokud doba působení a molární poměr sloučeniny I zůstávají stejné, je při zvýšení teploty pozorován nárůst množství odstraněného těžkého kovu.

Obecně se způsob odstranění těžkých kovů podle předkládaného vynálezu provádí při teplotě v rozmezí laboratorní teploty a teploty při refluxu (zpětném toku) směsi, s výhodou v rozmezí 20°C a 60°C.

V závislosti na výchozím množství mohou být požadované nízké hodnoty pro těžké kovy dosaženy po jednom působení nebo po více působení takovým způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu.

Autoři tohoto vynálezu nadto zjistili, že účinnost působení k odstranění těžkých kovů způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu, může být dále zvýšena, je-li konečné promytí provedeno zásaditým vodným roztokem.

»99 · ♦ • · « · · • ······ · • · · · • · · · · · ·

Vhodnými zásaditými roztoky jsou vodné roztoky amoniaku, vodné roztoky aminů jako je triethylamin a vodné roztoky anorganických zásaditých sloučenin, jako jsou sodné nebo draselné uhličitany, dihydrogenuhličitany a hydroxidy.

S výhodou se používá 30 % vodný roztok amoniaku, který se přímo přidává na konci působení vodným roztokem sloučeniny I, to znamená před oddělením fází.

Jak již bylo zdůrazněno, způsob, který je předmětem tohoto vynálezu, se hodí k odstranění několika těžkých kovů, běžně používaných jako reagencie, jako je cín, palladium a jiné kovy, které mohou být zachyceny jako nečistoty ve formě komplexů s organickými sloučeninami. Upřednostňovaným ztělesněním způsobu, který je předmětem tohoto vynálezu, je odstranění palladia.

Palladium se v používá zvláště jako palladia lze nalézt Palladium Reagents and postupech organické syntézy katalyzátor. Obecný odkaz k například v publikaci Jiro Catalysts, John Wiley and Sons široce použití

Tsuj i, (1995).

Jak již byla zdůrazněno, palladium je také tím těžkým kovem, který je častěji zachycován jako obtížně odstranitelná nečistota v organických sloučeninách.

Upřednostňovaný způsob odstranění palladia působením vodného roztoku N-acetylcysteinu je extremně všestranný a použitelný u různých organických sloučenin.

Způsob, který je předmětem tohoto vynálezu, byl například potvrzen jako zvláště účinný při odstraňování • ···· ·· · · ·· ·· · • · · · · ···· ···« · ·· ··· ·· ·· velkých množství palladia, přítomných v heteroarylfenylalaninech, připravených spojením fenyalaninového derivátu s heteroarylovým halidem zinku v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia(0)(mezinárodni patentové přihlášky č. PCT/EP97/07024 a č. PCT/EP98/00126 tohoto současného přihlašovatele, podané 12. 12. 1997 a 12. 1.

1998).

Způsob, který je předmětem tohoto vynálezu, byl potvrzen jako zvláště účinný při odstraňování palladia, přítomného jako nečistota, z meziproduktů pro synthesu diflunisalu a z meziproduktů pro syntézu 5,8-dihydro-2,4-dimethyl-8-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl]pyrido[2,3 -d]pyrimidin-7(6#)-onu, připravovaných vazebnou reakcí v přítomnosti katalyzátorů na bázi palladia(0) způsoby, popsanými v Evropské patentové přihlášce 0 494 419 (Zambon

Group S.p.A.) a v patentové přihlášce WO 96/40684 (American Home Products Corporation).

Zvláště upřednostňované ztělesnění způsobu podle předkládaného vynálezu je následující.

Roztok organické sloučeniny s obsahem palladia se zahřeje na teplotu mezi 20 a 60°C a do roztoku se přidá vodný roztok N-acetylcysteinu.

Po několika hodinách se směs ochladí na laboratorní teplotu a přidá se 30 % roztok amoniaku za stálého míchání po několik minut.

Fáze roztoku se oddělí a vyčištěná sloučenina se isoluje z organické fáze.

• · • · · • · • · • · ·· · * · · · • · · «

K lepšímu dokreslení předkládaného vynálezu jsou nyní uvedeny následující příklady.

Pro stanovení zbytkového palladia byla použita metoda atomové absorpce, při níž se množství palladia počítá v částech z milionu (ppm) vzhledem k organické sloučenině.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Bromoethan (1,33 g; 0,0122 molu) byl přidán ke směsi tetrahydrofuranu (18,2 ml), toluenu (18,2 ml) a hořčíku (1,76 g; 0,0724 molu). Teplota dosáhá 60°C a směs byla ochlazena na 35 °C. V průběhu 90 minut byl přidán 2-bromothiazol (10 g; 0,061 molu).

Směs byla míchána 1 hodinu, ochlazena a poté byla přidána suspenze bezvodého chloridu zinečnatého (14,4 g; 0,12 molu) v tetrahydrofuranu (36,4 ml) za udržování teploty nižší než 40°C.

Směs byla míchána 1 hodinu, poté byla zahřáta na 50°C a přidán byl methylester N-(terc-butoxykarbonyl)-4-jodo-L-fenylalaninu (19,1 g; 0,047 molu) a následně octan palladia (0,15 g; 0,67 mmolu) a trifenylfosfin (0,36 g; 1,37 mmolu).

Směs byla míchána 90 minut, poté byla suspenze ochlazena na 30°C a vlita do vody (45 ml) , toluenu (30 ml) a 2N kyseliny chlorovodíkové (10 ml).

Fáze byly odděleny a organická fáze (obsahující 3400 ppm * ·

• · · • · · • · · · · • · • · · · · palladia) byla promyta vodou (20 ml) a doplněna roztokem N-acetylcysteinu (5 g) a vody (20 ml). Suspenze byla míchána 1 hodinu při 50°C.

Po ochlazení na 25°C byl přidán 28% amoniak (25 ml) . Fáze byly odděleny (zbytkový obsah palladia činil 800 ppm).

Promytí N-acetylcysteinem a amoniakem bylo opakováno. Organická fáze byla odpařena ve vakuu. Obsah palladia v tomto zbytku činil 550 ppm.

Příklad 2

Směs tetrahydrofuranu (11 ml), toluenu (5 ml) a zinku (1,56 g; 0, 0238 molu) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a během asi 90 minut byl přidáván 2-bromothiazol (3,6 g; 0,022 molu). Směs byla za míchání udržována ve varu pod zpětným chladičem 1 hodinu a poté byla ochlazena na 50°C. Poté byl přidán methylester N-formyl-4-jodo-L-fenylalaninu (5,8 g; 0,0174 molu) a následně octan palladia (0,035 g; 0,15 mmolu) a trifenylfosfin (0,092 g; 0,35 mmolu).

Směs byla míchána 1 hodinu, suspenze byla ochlazena na 30°C a vlita do vody (10 ml). Poté byla přidána kyselina octová (0,5 ml) a fáze byly odděleny.

Organická fáze byla odpařena ve vakuu a vzniklý zbytek

(obsahuj ící	3290	ppm	palladia)	byl	převeden do chloridu
methylnatého	(25	ml) .	Přidán byl	roztok	N-acetylcysteinu	(0,8
g) ve vodě	(1,8	ml)	a suspenze	byla	míchána 1 hodinu	při
30°C.

Po ochlazení na 25°C byly přidány 28% amoniak (3 ml) a • · • · • · ·· · • « · « • · » ♦ · · • · · • · · · • 9 9 9 voda (10 ml). Fáze byly odděleny a promytí N-acetylcysteinem a amoniakem bylo opakováno (zbytkový obsah palladia činil 1100 ppm). Poté bylo promytí N-acetylcysteinem zopakováno potřetí a organická fáze byla odpařena ve vakuu. Obsah palladia v získaném zbytku činil 360 ppm.

Příklad 3

Reaktor o objemu 250 ml s vnějším pláštěm, teploměrem, zpětným chladičem a mechanickým míchadlem, udržovaným pod dusíkovou atmosférou, byl naplněn krystalizovaným 8—[2'— - (3-tert-butyl-2íř-tetrazol-5-yl) -bifenyl-4-yl-methyl] -2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-onem (20,0 g; 0, 0428 molu; obsah palladia = 777 ppm) a toluenem (87,1 g) .

Výsledný roztok byl za míchání zahříván na 40°C. Poté byl přidán roztok, připravený z N-acetylcysteinu (1,2 g; 7,36 mmolu) a vody (10,0 g.

Po 24 hodinách byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a přidán byl 30% amoniak (4,0 g).

Směs byla před oddělením fází ponechána míchat 30 minut. Obsah palladia byl v toluenové fázi stanoven s následujícím výsledkem: Pd < 16 ppm.

Příklad 4

Postup popsaný v Příkladu 3 byl opakován s tím rozdílem, že N-acetylcystein byl nahražen cysteinem.

Obsah palladia byl z výchozí hodnoty 777 ppm přiveden na hodnotu 31 ppm.

• ·· ···· ·.·· «*· ·· · ···· « «··· «·· ···»·· • · ··· ···· _ 2.1 — ···· · ·· ··· ** **

Příklad 5

Reaktor o objemu 2 1 s vnějším pláštěm, ventilem ve dně, teploměrem, zpětným chladičem a mechanickým míchadlem byl při laboratorní teplotě a pod dusíkovou atmosférou naplněn organickým roztokem, obsahujícím 18% 8-[2'-(3-tertbutyl-2JT-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-methyl] - 2,4- dimethyl-5, 8-dihydro-6íC-pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-on (20,0 g; 0, 0428 molu; obsah palladia = 777 ppm) ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu (1240 g, odpovídající 0,477 molu organické sloučeniny; obsah palladia = 3700 ppm).

Vnitřní teplota byla přivedena na 60°C a poté byly za míchání přidány N-acetylcystein (15,7 g; 0,0962 molu) a voda (8,0 g) . Směs byla 8 hodin míchána při teplotě 60°C, poté byla ochlazena na 35 až 40°C a přidány byly voda (48,7 g) a 30% amoniak (56,7 g; 0,00 molu).

Směs byla míchána 30 minut při 40°C, poté bylo míchání zastaveno a směs byla ponechána v klidu 15 minut.

Fáze byly odděleny při 40°C a obsah palladia byl stanoven přímo z organického roztoku (390 ppm).

Příklad 6

Bezvodý reaktor o objemu 250 ml byl pod dusíkovou atmosférou naplněn hořčíkovými třískami (9,9 g; 0,406 molu), tetrahydrofuranem (60 g) a toluenem (60 g).

Směs byla zahřívána při 70°C. Ke směsi pak byl přidán 4-bromoanisol (7,5 g; 0,04 molu) a následně dibromoethan (0,3

·· · ·· • · · · · · • · · · · • ······ · • · · ·

- 12 - ···· · ·· · g; 0,0016 molu). Po 15 minutách byl v reakční směsi pozorován vzestup vnitřní teploty na 83 °C, vytváření plynu a objevení se zelené barvy.

Tehdy byl za udržování teploty mezi 70 a 75°C pomalu přidán další 4-bromoanisol (67,4 g; celkem 0,36 molu). Po skončení přidávání byla reakční směs ponechána míchat 5 hodin při 74°C. Po uplynutí této doby byl roztok s obsahem Grignardova činidla zfiltrován.

Mezitím byl do reaktoru o objemu 500 ml naplněn pod dusíkovou atmosférou 2,4-difluoro-bromobenzen (73,4 g; 0,380 molu), octan palladia (0,256 g; 0,00114 molu) a trifenylfosfin (1,2 g; 0,00457 molu).

Po zahřátí na 90°C a za stálého míchání reakční směsi byl během 4 hodin po kapkách přidán roztok obsahující Grignardovo činidlo. Během přidávání byla vnitřní teplota udržována na hodnotě nižší než 107°C.

Po skončení přidávání byla reakční směs udržována za míchání při teplotě 95°C dalších 5 hodin, poté byla ochlazena na 85°C a byla přidána voda (80 g) k současnému oddestilování tetrahydrofuranu.

Před oddělením fází byla reakční směs okyselena 37% kyselinou chlorovodíkovou (4,1 g).

Organická fáze (152 g) byla po naředění toluenem (100,0 g) rozdělena na dvě části po 125 g; na jednu část bylo působeno N-acetalcysteinem (1,12 g) a vodou (0,60 g) po dobu 8 hodin při teplotě 60°C, zatímco druhá část byla za stejných

··· ···· · · ··· · * · ·· • ···· · · · · · · · • · ♦ · · · ·

- 13 -............

podmínek ovlivňována pouze vodou (0,60 g) pro získání srovnávacích údajů.

Po skončení působení byly obě lišící se části ochlazeny na 40°C a promyty 15% amoniakem (8 g).

Organický roztok ovlivňovaný N-acetylcysteinem vykázal obsah palladia rovnající se 50 ppm (3,5 % výchozího množství), zatímco srovnávací roztok vykázal obsah palladia rovnající se 965 ppm (68,9 % výchozího množství).

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁRO Κ Υ

1. Způsob odstranění těžkých kovů z organických sloučenin, vyznačující se tím, že se roztok organické sloučeniny v rozpouštědle nemísitelném s vodou ovlivňuje působením cysteinového derivátu o vzorci (I) kde R je vodíkový atom, rovná nebo rozvětvená C₁-C₆ acylová skupina nebo benzoylová skupina.
2. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se molární množství sloučeniny I pohybuje v rozmezí od 1:1 do 100:1 vzhledem k obsahu těžkého kovu.
3. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 2, vyznačující se tím, že se molární množství pohybuje v rozmezí od 5:1 do 15:1.
4. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá N-acetylcystein.
5. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá vodný roztok sloučeniny o vzorci I.
6. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 5, vyznačující se tím, že koncentrace vodného roztoku ·· ·

9 · 1

9 9 9 • 9911

9 ·

1119 9 • · • ·

1 1 I • · 4 ♦ · 99 se pohybuje mezi 5 % a 70 % (hmotnost/hmotnost).
7. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo zvolí z toluenu, xylenu, chloridu methylnatého, chlorobenzenu,

1,2-dichlorobenzenu a alifatických uhlovodíků, podle volby ve směsi s aprotickými dipolárními rozpouštědly.
8. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje působení zásaditým vodným roztokem.
9. Způsob odstranění těžkých kovů podle nároku 8, vyznačující se tím, že zásaditým vodným roztokem je vodný roztok amoniaku.
10. Způsob odstranění těžkých kovů z organických sloučenin, vyznačující se tím, že se roztok organické sloučeniny v rozpouštědle nemísitelném s vodou nejprve ovlivňuje vodným roztokem N-acetylcysteinu a poté vodným roztokem amoniaku.
11. Způsob podle nároku 10 k odstranění palladia.