SK282370B6 - Spôsob odstraňovania ťažkých kovov z organických zlúčenín - Google Patents
Spôsob odstraňovania ťažkých kovov z organických zlúčenín Download PDFInfo
- Publication number
- SK282370B6 SK282370B6 SK1539-99A SK153999A SK282370B6 SK 282370 B6 SK282370 B6 SK 282370B6 SK 153999 A SK153999 A SK 153999A SK 282370 B6 SK282370 B6 SK 282370B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- solution
- palladium
- aqueous solution
- heavy metals
- Prior art date
Links
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- -1 hexane Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCMITNDKIAKQSE-UWVGGRQHSA-N (2R)-2-amino-3-[[(2R)-2-benzamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)C1=CC=CC=C1)C(O)=O)C(O)=O VCMITNDKIAKQSE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KBBJNRLWAGIQLW-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-(propanoylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KBBJNRLWAGIQLW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FCLBWSIAKJLFMP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-formamido-3-(4-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(I)C=C1 FCLBWSIAKJLFMP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC=NC2=NC(=O)CC=C21 JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTNCFLDRKBDHSG-UHFFFAOYSA-N 8-[[4-[2-(2-tert-butyl-1,3-dihydrotetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-2,4-dimethyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN(C(C)(C)C)NN1 BTNCFLDRKBDHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob odstraňovania ťažkých kovov z roztokov organických zlúčenín pôsobením cysteínu alebo N-acylcysteínu. Z výsledných roztokov možno izolovať organické zlúčeniny s nízkym obsahom ťažkých kovov, napríklad paládia, vhodné na prípravu farmaceuticky účinných zlúčenín.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu odstraňovania ťažkých kovov z organických zlúčenín spracovaním s cysteínom alebo acylcysteínom; bližšie sa vynález týka spôsobu odstraňovania ťažkých kovov z roztokov organických zlúčenín v rozpúšťadlách nemiešateľných s vodou.
Doterajší stav techniky
V priemyselných syntéznych procesoch sa široko využívajú ťažké kovy, najčastejšie paládium a nikel, na prípravu zlúčenín použiteľných v najrôznejších oblastiach. Nakoľko uvedené ťažké kovy ľahko vytvárajú komplexy, ich veľkou nevýhodou je, že ťažké kovy často v podstatných množstvách ostávajú prítomné v pripravených organických zlúčeninách. To má za následok pokles čistoty zlúčeniny a z toho vyplývajúcu potrebu odstrániť ťažké kovy z uvedených zlúčenín. Nevyhnutnosť odstraňovať ťažké kovy je osobitne významná vtedy, keď zlúčenina obsahujúca vysoký podiel kovov je farmakologicky účinná, alebo je medziproduktom na prípravu farmakologicky účinnej zlúčeniny. Obsah ťažkých kovov vo farmaceutický účinných zlúčeninách musí byť významne nízky nielen z hľadiska čistoty pripravovanej zlúčeniny, ale aj zo zrejmých dôvodov farmaceutickej bezpečnosti.
Závažnosť problému ťažkých kovov, najmä paládia, ako nečistoty v chemicko-farmaceutickom priemysle, je dobre zdôraznená v knihe Maryanoff C. A. Chemistry and Industry (Dekker, 1988), 33 (Catal. Org. React.), str. 359 až 379, v kapitole 18, nazvanej: Catalysis from the Perspective of an Organic Chemist: Common Problems and Possible Solutions.
Ako príklad citujeme z uvedenej knihy syntézu zlúčeniny, známu ako McTV-5691; autori uvádzajú niekoľko pokusov na odstránenie vysokých obsahov paládia (tabuľka III na strane 374). Výsledok ich snahy nebol úspešný a problém sa riešil iba úplnou zmenou výrobnej schémy (obr. 14 na strane 376).
Autori tohto vynálezu teraz zistili, že relevantné množstvá ťažkých kovov z organických zlúčenín možno jednoducho a úsporne odstrániť spracovaním roztokov týchto organických zlúčenín s cysteínom alebo s acylcysteínom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob odstránenia ťažkých kovov z organických zlúčenín, v ktorom sa roztok organickej zlúčeniny v rozpúšťadle, ktoré je nemiesiteľné s vodou spracuje s derivátom cysteínu vzorca (I)
NHR (I), v ktorom
R znamená vodíkový atóm, nerozvetvenú alebo rozvetvenú Ct až C6-acylovú skupinu, alebo benzoylovú skupinu.
Spôsob podľa tohto vynálezu možno ľahko uskutočniť v priemyselnom meradle a spôsob umožňuje hospodárne odstránenie ťažkých kovov, najmä paládia.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I) sú známe a možno ich ľahko pripraviť známymi spôsobmi. Jednotlivé príklady zahŕňajú cysteín, jV-acetylcysteín, A'-benzoylcystcín. Mpivaloylcysteín a N-propionylcysteín.
V spôsobe podľa tohto vynálezu sa výhodne použijú cysteín alebo Ä-acetylcysteín (NAC) a výhodnejší je N-acetylcysteín.
Množstvo cysteínového derivátu vzorca (1), ktoré sa má použiť závisí od množstva odstraňovaného ťažkého kovu; uvedené použité množstvo cysteínového derivátu je ale najmenej ekvimolové vzhľadom na množstvo ťažkého kovu. Vo všeobecnosti bude molový pomer zlúčeniny (I) k obsahu ťažkého kovu od 1 ; 1 až do 100 : 1. Výhodný molový pomer zlúčeniny so vzorcom (I) k ťažkému kovu je od 5 : 1 do 15 : 1.
Organická zlúčenina, ktorá obsahuje ťažký kov ako nečistotu, sa musí rozpustiť v rozpúšťadle, ktoré je nemiesiteľné s vodou, alebo v zmesi rozpúšťadiel, z ktorých najmenej jedno je nemiesiteľné s vodou.
Výber vhodného organického rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel závisí výlučne od rozpustnosti čistenej zlúčeniny v rôznych rozpúšťadlách. Ako príklady uvedených rozpúšťadiel možno uviesť toluén, xylén, metyl énchlorid, chlórbenzén, 1,2-dichlórbenzén a alifatické uhľovodíky ako je hexán, voliteľne v zmesi s aprotickým dipolámym rozpúšťadlom, ako je napríklad dimetylsulfoxid, tetra-hydrofúrán a acetonitril.
Zlúčenina, ktorá má vzorec (I) sa môže použiť samotné, to znamená vo forme prášku, alebo výhodnejšie rozpustená vo vode, to znamená vo forme vodného roztoku.
Ak sa zlúčenina, ktorá má vzorec (I) použije vo forme prášku, odstránenie ťažkých kovov sa vykoná filtráciou. Ak sa použije vodný roztok zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), potom má jej vodný roztok koncentráciu medzi 5 % a 70 % hmotnostnými.
Z praktického hľadiska je výhodné použiť koncentrované roztoky, výhodne v koncentráciách medzi 20 % a 60 % hmotnostnými.
Vodný roztok zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) sa môže pripraviť oddelene; pri odstraňovaní ťažkého kovu sa potom roztok obsahujúci organickú zlúčeninu spracuje premývaním vodným roztokom zlúčeniny (I).
Voliteľne, vhodné množstvo zlúčeniny, ktorá má vzorec (I) a potrebné množstvo vody sa môžu pridať oddelene do roztoku čistenej organickej zlúčeniny.
Ak sa organická zlúčenina rozpustí v zmesi rozpúšťadiel vrátane vody, odstránenie sa ľahko vykoná pridaním vhodného množstva zlúčeniny, ktorá má vzorec (1) priamo do roztoku čistenej organickej zlúčeniny.
Po oddelení fáz ostáva ťažký kov vo vodnej fáze, pravdepodobne ako komplex so zlúčeninou, ktorá má vzorec (I), pričom čistená organická zlúčenina ostáva v roztoku v organickej fáze.
Čas spracovania môže byť rôzny, ale vo všeobecnosti sa bude predlžovať so zvyšujúcim sa množstvom odstraňovaného ťažkého kovu. Pri rovnakom postupe, keď čas spracovania a molový pomer zlúčeniny so vzorcom (I) ostávajú rovnaké, sa pozoruje, že zvýšením teploty spracovania sa zvyšuje aj podiel odstráneného ťažkého kovu. Spôsob odstraňovania ťažkého kovu podľa tohto vynálezu sa vo všeobecnosti uskutoční pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu zmesi pod spätným chladičom, výhodne medzi teplotou 20 a 60 °C.
V závislosti od počiatočného obsahu ťažkého kovu v organickej zlúčenine sa vyžadovaná nízka hodnota jeho obsahu môže dosiahnuť podľa tohto vynálezu jedným spracovaním alebo viacnásobným spracovaním.
Autori vynálezu zistili, že účinnosť odstránenia ťažkých kovov spôsobom podľa tohto vynálezu sa môže ďalej
SK 282370 Β6 zvýšiť záverečným premytím vodným zásaditým roztokom. Vhodné zásadité roztoky sú vodné roztoky amoniaku, vodné roztoky amínov, ako je napríklad trietylamín, a vodné roztoky anorganických zásad, ako sú napríklad uhličitany sodný a draselný, hydrogenuhličitany a hydroxidy, sodný a draselný. Výhodne sa použije vodný 30 %-ný roztok amoniaku, ktorý sa pridá priamo po ukončení spracovania s vodným roztokom zlúčeniny (1), to znamená pred oddelením fáz.
Ako už bolo uvedené, spôsob podľa tohto vynálezu je užitočný na odstránenie niektorých ťažkých kovov, ktoré sa bežne používajú ako súčasti reakčného systému; sú to napríklad cín, paládium a ďalšie kovy, ktoré môžu ostávať v produkte ako nečistoty vo forme komplexov s organickými zlúčeninami. Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu je odstránenie paládia.
Paládium sa skutočne široko využíva v organických syntézach, najmä ako katalyzátor. Odkaz na všeobecné použitie paládia, pozri napríklad Jiro Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, J. Wiley & Sons (1995). Už bolo uvedené, že paládium je ťažký kov, ktorý často ostáva v organických zlúčeninách ako ťažko odstrániteľná nečistota.
Výhodný spôsob odstránenia paládia spracovaním s vodným roztokom V-acetylcystcínu je výnimočne prispôsobivý a použiteľný pri príprave viacerých organických zlúčenín. Spôsob podľa tohto vynálezu sa ukázal ako zvlášť účinný, napríklad pri odstraňovaní vysokých obsahov paládia, prítomného v heteroaryl-fenylalanínoch, pripravených viazaním derivátu fenylalanínu s heteroaryl-zinočnatým halogenidom v prítomnosti paládiového (0) katalyzátora (patentové prihlášky PCT/EP97/07 024 a PCT/EP98/00 126 prihlasovateľov tohto vynálezu z 12. decembra 1997 a 12. januára 1998).
Spôsob podľa tohto vynálezu sa ukázal byť rovnako účinný pri odstraňovaní paládia ako nečistoty z medziproduktu pri syntéze diflunisalu a z medziproduktu pri syntéze 5,6-dihydro-2,4-dimetyl-8-[(2'-(l /7-tetrazol-5-yľ)J 1 ,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-ónu, pripravovaného kopulačnou reakciou v prítomnosti paládiového(0) katalyzátora spôsobom, opísaným v prihláške európskeho patentu 0 484 419 (Zambon Group S.p.A.) a v patentovej prihláške WO 96/40 684 (Američan Horne Products Corporation).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Veľmi výhodné uskutočnenie spôsobu podľa tohto vynálezu je nasledujúce: roztok organickej zlúčeniny obsahujúcej paládium sa zahreje na teplotu medzi 20 a 60 “C a pridá sa vodný roztok A-acetylcysteínu; po niekoľkých hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 30 %-ný roztok amoniaku a zmes sa niekoľko minút mieša. Potom sa od seba oddelia organická fáza a vodná fáza; čistená zlúčenina sa izoluje z organickej fázy.
Na lepšie pochopenie tohto vynálezu sa uvádzajú nasledujúce príklady. Na stanovenie zvyškového obsahu paládia sa použil spôsob atómovej absorpcie; obsah paládia sa vyjadril v jednotkách ppm vzhľadom na čistenú organickú zlúčeninu.
Príklad 1
Do zmesi tetrahydrofuránu (18,2 ml), toluénu (18,2 ml) a horčíka (1,76 g; 0,0724 molu) sa pridal brómetán (1,33 g; 0,0122 molu). Teplota sa zvýšila na 60 °C a zmes sa ochladila na 35 °C a v priebehu 1,5 hodiny sa pridal 2-bróm tiazol (10 g; 0,061 molu). Zmes sa hodinu miešala, ochladila a pridala sa k suspenzii bezvodého chloridu zinočnatého (16,4 g; 0,12 molu) v tetrahydrofuráne (36,4 ml), pričom sa udržiavala teplota pod 40 °C.
Zmes sa hodinu miešala, potom sa zahriala na 50 °C a postupne sa pridali metylester A'-(terc-butoxykarbonyl)-4-jód-L-fenylalanínu (19,1 g; 0,047 molu), octan paladnatý (0,15 g; 0,67 milimolu) a trifenylfosfln (0,36 g; 1,37 milimolu).
Zmes sa miešala 1,5 hodiny, suspenzia sa ochladila na 30 °C a naliala sa do vody (45 ml), toluénu (30 ml) a roztoku kyseliny chlorovodíkovej (cIICi= 2 mol. dm'3; 10 ml).
Oddelili sa fázy a organická fáza (obsahujúca 3400 ppm paládia) sa premyla vodou (20 ml) a pridal sa roztok Ň-acetylcysteinu (5 g) vo vode (20 ml). Suspenzia sa hodinu miešala pri teplote 50 °C. Po ochladení sa pri 25 °C pridal roztok amoniaku (28 %-ný; 25 ml). Fázy sa oddelili (zvyškový obsah paládia bol 800 ppm).
Premytie s roztokom jV-acetylcysteínu sa opakovalo.
Organická fáza sa skoncentrovala vo vákuu. Obsah paládia vo zvyšku bol 550 ppm.
Príklad 2
Zmes tetrahydrofuránu (11 ml), toluénu (5 ml), a zinku (1,56 g; 0,0238 molu) sa zahrievala pri teplote varu zmesi pod spätným chladičom a v priebehu asi 1,5 hodiny sa pridal 2-brómtiazol (3,6 g, 0,022 molu). Zmes sa nechala pri teplote varu hodinu miešať pod spätným chladičom a potom sa ochladila na 50 °C. Postupne sa pridali metylester 7V-formyl-4-jód-L-fenylalanínu (5,8 g; 0,0174 molu), octan paladnatý (0,035 g; 0,15 milimolu) a trifenylfosfln (0,092 g; 0,35 milimolu). Zmes sa hodinu miešala, suspenzia sa potom ochladila na 30 °C a naliala do vody (10 ml). Pridala sa kyselina octová (0,5 ml) a potom sa nechali oddeliť fázy.
Organická fáza sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok (obsahujúci 3290 ppm paládia) sa rozmiešal v etylénchloride (25 ml). Pridal sa roztok A'-acetylcysteínu (0,8 g) vo vode (1,8 ml). Suspenzia sa hodinu miešala pri teplote 30 °C. Po ochladení na 25 °C sa pridal 28 %-ný roztok amoniaku (3 ml) a voda (10 ml). Fázy sa nechali oddeliť a premývanie s A-acetylcysteinom a roztokom amoniaku sa opakovalo (zvyškový obsah paládia bol 1100 ppm). Po ďalšom opakovaní premývania s A-acetylcysteínom sa organická fáza skoncentrovala vo vákuu. Obsah paládia vo zvyšku bol 360 ppm.
Príklad 3
V 250 ml reaktore s vonkajším plášťom, teplomerom, spätným chladičom a mechanickým miešadlom, udržiavanom pod ochrannou atmosférou dusíka sa zmiešal kryštalický 8-[2'-(3-íerc-butyl-2//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-2,4-dimetyl-5,8-dihydro-6//-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-ón (20,0 g, 0,042 molu; obsah paládia 777 ppm) a toluén (87,1 g).
Roztok sa za miešania zohrial na 40 °C. Pridal sa pripravený roztok iV-acetylcysteínu (1,2 g; 7,36 milimolov) vo vode (10,0 g). Po 24 hodinách sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa 30 %-ný roztok amoniaku (14,0 g). Zmes sa 30 minút miešala a potom sa fázy nechali od seba oddeliť. Obsah paládia sa hodnotil v toluénovej fáze s nasledujúcim výsledkom: 16 ppm Pd.
Príklad 4
Opakoval sa postup, uvedený v príklade 3, ale N-acetylcysteín sa nahradil cysteínom. Obsah paládia z pôvodných 777 ppm klesol na hodnotu 31 ppm.
Príklad 5
Pri teplote miestnosti sa do 2000 ml reaktora s vonkajším plášťom, teplomerom, spätným chladičom a mechanickým miešadlom, udržiavanom pod ochrannou atmosférou dusíka vložil organický roztok 8-[2'-(3-terc-butyl-2//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-2,4-dimetyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-ónu (20,0 g, 0,0428 molu; obsah paládia 777 ppm) v zmesi toluénu a tetrahydrofuránu (1240 g zodpovedajúce 0,477 molom organickej zlúčeniny; obsah paládia 3700 ppm).
Teplota v reaktore sa zvýšila na 60 °C a reakčná zmes sa stále miešala; pridal sa /V-acetylcysteín (15,7 g, 0,0962 molu) a voda (8,0 g). Zmes sa 8 hodín miešala pri 60 °C, potom sa ochladila na 35 až 40 °C; pridala sa voda (48,7 g) a 30 %-ný roztok amoniaku (56,7 g; 0,99 molu). Zmes sa potom 30 minút miešala pri 40 °C, potom sa miešanie zastavilo a zmes sa nechala 15 minút v pokoji, pri 40 °C sa fázy nechali oddeliť a v organickej fáze sa stanovil obsah paládia (390 ppm).
Príklad 6
Do 250 ml reaktora sa bez prístupu vlhkosti a v ochrannej atmosfére dusíka vložili horčíkové triesky (9,9 g; 0,406 molu), pridal sa tetrahydrofurán (60 g) a toluén (60 g). Zmes sa zahriala na 70 °C. Do zmesi sa pridal 4-brómanizol (7,5 g, 0,04 molu) a potom 1,2-dibrómetán (0,3 g; 0,0016 molu). Po 15 minútach sa zaznamenalo zvýšenie vnútornej teploty v reaktore na 83 °C, vývin plynu a zelené sfarbenie reakčnej zmesi. Pozvoľna sa pridával ďalší podiel 4-brómanizolu (67,4 g, spolu 0,36 molu), pričom sa teplota udržiavala medzi 70 až 75 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes 5 hodín miešala pri 74 °C. Po tomto čase sa roztok, obsahujúci Grignardovu zlúčeninu, prefiltroval.
Medzi tým sa do 500 ml reaktora v ochrannej atmosfére dusíka vložil 2,4-difluórbrómbenzén (73,4 g; 0,380 molu), octan paladnatý (0,256 g; 0,00114 molu) a trifenylfosfín (1,2 g; 0,00457 molu). Po ohriatí na 90 °C a za stáleho miešania sa do tejto zmesi v priebehu 4 hodín po kvapkách pridávala Grignardova zlúčenina. Počas pridávania sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod 107 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes miešala ďalších 5 hodín pri teplote 95 °C, potom sa ochladila na 85 °C, pridala sa voda (80 g) a súčasne sa oddestiloval tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa okyslila 37 %-nou kyselinou chlorovodíkovou (4,1 g) a potom sa nechali oddeliť fázy.
Organická fáza (152 g) sa po zriedení toluénom (100,0 g) rozdelila na dve časti (každá časť 125 g); jedna časť sa nechala 8 hodín s reagovať s A-acetylcysteínom (1,12 g) a vodou (0,60 g) pri 60 °C, zatiaľ čo druhá časť sa 8 hodín miešala iba s vodou (0,60 g) a slúžila ako porovnávací pokus. Po skončení spracúvania sa tieto dva podiely ochladili na 40 °C a premyli 15 %-ným roztokom amoniaku (8 g).
Organický roztok spracúvaný s A-acetylcysteínom mal obsah paládia 50 ppm (3,5 % počiatočného obsahu), zatiaľ čo porovnávací roztok obsahoval 965 ppm paládia (68,9 % počiatočnej hodnoty).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob odstraňovania ťažkých kovov z organických zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že roztok organickej zlúčeniny v rozpúšťadle nemiesiteľnom s vodou sa spracuje s derivátom cysteínu, ktorý má vzorec (I) /-xXC00H hs γNHR (I), v ktoromR znamená vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú C, až Cs-acylovú skupinu, alebo benzoylovú skupinu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že molový podiel zlúčeniny (I) je od 1 : 1 do 100:1 vzhľadom na obsah ťažkého kovu.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že molový podiel zlúčeniny (I) je medzi 5 : 1 do 15 : 1.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije A-acetylcysteín.
- 5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa použije vodný roztok zlúčeniny, ktorá má vzorec (I).
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že koncentrácia vodného roztoku je medzi 5 % a 70 % hmotnostnostnými.
- 7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlo sa vyberie zo skupiny toluén, xylén, metylénchlorid, chlórbenzén, 1,2-dichlórbenzén, alifatický uhľovodík, voliteľne v zmesi s aprotickými dipolárnymi rozpúšťadlami.
- 8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa použije na spracovanie so zásaditým vodným roztokom.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že zásaditý vodný roztok je vodný roztok amoniaku.
- 10. Spôsob odstraňovania ťažkých kovov z organických zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že roztok organickej zlúčeniny v rozpúšťadle nemiesiteľnom s vodou sa najprv spracuje s vodným roztokom A-acetylcysteinu a potom s vodným roztokom amoniaku.
- 11. Spôsob podľa nároku 10 na odstraňovanie paládia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001108A IT1291356B1 (it) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Processo per la rimozione di metalli pesanti |
| PCT/EP1998/002628 WO1998051646A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the removal of heavy metals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK153999A3 SK153999A3 (en) | 2000-05-16 |
| SK282370B6 true SK282370B6 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=11377119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1539-99A SK282370B6 (sk) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Spôsob odstraňovania ťažkých kovov z organických zlúčenín |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6239301B1 (sk) |
| EP (1) | EP0981507B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001524977A (sk) |
| CN (1) | CN1092624C (sk) |
| AT (1) | ATE273944T1 (sk) |
| AU (1) | AU739778B2 (sk) |
| BG (1) | BG64772B1 (sk) |
| BR (1) | BR9808795A (sk) |
| CA (1) | CA2288647C (sk) |
| CZ (1) | CZ294236B6 (sk) |
| DE (1) | DE69825745T2 (sk) |
| EA (1) | EA002285B1 (sk) |
| ES (1) | ES2227832T3 (sk) |
| HU (1) | HU222599B1 (sk) |
| IL (1) | IL132561A (sk) |
| IN (1) | IN183465B (sk) |
| IT (1) | IT1291356B1 (sk) |
| NO (1) | NO312509B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ500565A (sk) |
| PL (1) | PL188425B1 (sk) |
| PT (1) | PT981507E (sk) |
| RO (1) | RO119714B1 (sk) |
| SK (1) | SK282370B6 (sk) |
| WO (1) | WO1998051646A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA984039B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746966B1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-06-08 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Method to solve alignment mark blinded issues and a technology for application of semiconductor etching at a tiny area |
| US20040157316A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Farone William A. | Sulfhydral containing compounds and methods of using same |
| CN101094836A (zh) * | 2004-11-02 | 2007-12-26 | 辉瑞大药厂 | 制备吲唑化合物的方法 |
| SG10202103970YA (en) | 2016-10-20 | 2021-06-29 | Newsouth Innovations Pty Ltd | Method for removing heavy metals from an aqueous solution |
| MX2021002794A (es) * | 2018-09-11 | 2021-08-11 | Astrazeneca Ab | Metodo mejorado para la fabricacion de 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pir idin-6- iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina y formas polimorficas de la misma. |
| CN113960023B (zh) * | 2021-09-27 | 2023-11-14 | 西南大学 | 一种利用凝胶实现水样中重金属离子浓度快速检测的方法 |
| CN114524508A (zh) * | 2022-03-15 | 2022-05-24 | 江西理工大学 | 一种促进生物滤池中微生物挂膜的强化剂及方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2953554A (en) * | 1956-08-07 | 1960-09-20 | Goodrich Gulf Chem Inc | Method of removing heavy metal catalyst from olefinic polymers by treatment with an aqueous solution of a complexing agent |
| JPH029890A (ja) | 1988-03-31 | 1990-01-12 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 有機錫化合物の除去法 |
| IL100353A (en) | 1991-01-08 | 1997-06-10 | Zambon Spa | Preparation of 5-(2, 4-difluorophenyl)-salicylic acid and novel 2,4-difluorophenyl-boronic acid derivatives being intermediates therefor |
| US5427247A (en) | 1993-05-25 | 1995-06-27 | Lockheed Idaho Technologies Company | Method for mobilization of hazardous metal ions in soils |
| JPH11507625A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ビフェニル誘導体の製造方法 |
| US5760220A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Process for preparation of biphenyl derivatives |
-
1997
- 1997-05-13 IT IT97MI001108A patent/IT1291356B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-04 CN CN98805030A patent/CN1092624C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-04 SK SK1539-99A patent/SK282370B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 JP JP54875398A patent/JP2001524977A/ja active Pending
- 1998-05-04 ES ES98922798T patent/ES2227832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-04 PT PT98922798T patent/PT981507E/pt unknown
- 1998-05-04 US US09/423,315 patent/US6239301B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-04 PL PL98336475A patent/PL188425B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 HU HU0002119A patent/HU222599B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 EA EA199900892A patent/EA002285B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 DE DE69825745T patent/DE69825745T2/de not_active Revoked
- 1998-05-04 AT AT98922798T patent/ATE273944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 BR BR9808795-9A patent/BR9808795A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-04 EP EP98922798A patent/EP0981507B1/en not_active Revoked
- 1998-05-04 NZ NZ500565A patent/NZ500565A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 CA CA002288647A patent/CA2288647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-04 CZ CZ19994013A patent/CZ294236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 RO RO99-01211A patent/RO119714B1/ro unknown
- 1998-05-04 IL IL13256198A patent/IL132561A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 AU AU75302/98A patent/AU739778B2/en not_active Ceased
- 1998-05-04 WO PCT/EP1998/002628 patent/WO1998051646A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-13 IN IN858CA1998 patent/IN183465B/en unknown
- 1998-05-13 ZA ZA984039A patent/ZA984039B/xx unknown
-
1999
- 1999-11-04 BG BG103858A patent/BG64772B1/bg unknown
- 1999-11-12 NO NO19995528A patent/NO312509B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1753770B1 (en) | A process for the synthesis of terbinafine and derivatives thereof | |
| WO1999001459A1 (en) | Ortho-metalation process for the synthesis of 2-substituted-1-(tetrazol-5-yl)benzenes | |
| SK282370B6 (sk) | Spôsob odstraňovania ťažkých kovov z organických zlúčenín | |
| AU2008234823A1 (en) | Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof | |
| CZ296096B6 (cs) | Zpusob prípravy N,N´-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)methylamino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylamidu | |
| CN112174909B (zh) | 阿瑞匹坦中间体的制备方法 | |
| US7476760B2 (en) | Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid | |
| CN1049844A (zh) | 吡啶羧酸衍生物的制备方法 | |
| MXPA99010410A (en) | Process for the removal of heavy metals | |
| WO2022074631A1 (en) | A process for preparing sglt2 inhibitor intermediate 2-chloro-5-iodobenzoic acid | |
| JP3291987B2 (ja) | Ｏ，ｓ−ジメチル−ｎ−アセチルホスホルアミドチオエートの精製法 | |
| EP0854135A2 (en) | Process for preparing 2-cyanobiphenyl compound | |
| CN112125837B (zh) | 阿维巴坦中间体的制备方法 | |
| JP4493805B2 (ja) | 高純度安息香酸誘導体の製造方法 | |
| JP2949428B2 (ja) | ２−シアノビフェニル化合物の製造方法 | |
| JP5088598B2 (ja) | シアノベンジルアミン類の塩の製造方法 | |
| JP2004189629A (ja) | レジスト用モノマーの精製方法 | |
| JP2004189630A (ja) | レジスト用モノマーを精製する方法 | |
| EA003286B1 (ru) | Способ получения солей цианобензиламинов | |
| JPS62108877A (ja) | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法 | |
| JPH09227490A (ja) | ３−（または４−）シアノベンズアルデヒドの製造方法 | |
| JP2004189628A (ja) | レジスト用モノマーの精製法 | |
| JP2001114743A (ja) | シアノベンズアルデヒド化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140504 |