JP2001524977A - 重金属除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 システイン又はＮ−アシルシステインを用いた処理により有機化合物溶液から重金属を除去する方法。この処理によって得た溶液から、重金属、例えばパラジウムの量が極めて低く、薬理活性を有する化合物の調製に適した有機化合物を単離することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 重金属除去方法 本発明は、システイン又はＮ−アシルシステインを用いた処理により有機化合 物から重金属を除去する方法に関する。より詳細には、水と混和しない溶媒の有 機化合物溶液から重金属を除去する方法に関する。 重金属、より一般にパラジウム及びニッケルは、各種分野で有用な化合物を調 製するための工業合成プロセスで広く使用されている。 これら重金属は錯体を容易に形成するため、使用する際に遭遇する通常の問題 は、有機化合物中に、重金属がその種に応じて各種量残存する場合が多い点であ る。 その結果、化合物の純度が低下し、化合物から重金属を除去する必要性が必然 的に生じることになる。 金属を多量に含有する化合物が薬理学的に活性な化合物であるか又はその化合 物を調製するための中間体である場合、重金属の除去は特に必要となる。 実際、製薬上有用な化合物における重金属量は、化合物純度の面だけでなく、 治療上の安全性という明白な理由から特に低くなければならない。 化学及び製薬産業における重金属、特にパラジウム不純物の問題に関しては、 マリヤノフ Ｃ．Ａ．らが、その著書「化学＆産業」（Ｄｅｋｋｅｒ）１９８８ 、３３（Ｃａｔａｌ．Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．）３５９−７９ページの「有機化学 者の視点で見た触媒作用：共通する問題及び可能な解決策」というタイトルの第 １８章において強調している。 例えば、ＭｃＮ−５６９１として知られる化合物の合成を引用し、この著者ら は、多量のパラジウムを除去するために実施された数種類の試みについて報告し ている（３７４ページ表ＩＩＩ参照）。しかし結果は否定的であり、問題点は合 成方法を完全に変更することでしか解決できなかった（３７６ページ図１４参照 ）。 本発明者らは、有機化合物溶液をシステイン又はＮ−アシルシステインで処理 することによって、この有機化合物から種々の量の重金属を簡便にかつ効果的に 除去できることを見出した。 従って、本発明の目的は、水と混和しない溶媒の有機化合物溶液を次式で示す システイン誘導体 （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐アシル基、又はベンゾ イル基である。）で処理することを特徴とする、有機化合物から重金属を除去す る方法である。 本発明が目的とする方法は、産業上容易に利用でき、またこの方法によって、 重金属、特にパラジウムを効果的に除去することができる。 式Ｉで示す化合物類は既知であり、又は既知の方法で容易に調製可能である。 具体的には、例えばシステイン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−ベンゾイルシス テイン、Ｎ−ピバロイルシステイン及びＮ−プロピオニルシステインが挙げられ る。 好ましくはシステイン又はＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、より好ましく はＮ−アセチルシステインが本発明の方法に用いられる。 式Ｉのシステイン誘導体の使用量は除去すべき重金属量に依存するが、少なく とも重金属に対して等モル使用する。 一般に、使用する化合物Ｉのモル比は、重金属量に対して１：１〜１００：１ の範囲である。 好ましくは、使用する化合物Ｉの重金属に対するモル比は５：１〜１５：１の 範囲である。 重金属不純物を含む有機化合物は、水と混和しない溶媒、又は水と混和しない 溶媒を少なくとも一種類含んでいる混合溶媒に溶解させる必要がある。 適切な有機溶媒又は混合溶媒は、精製する化合物の溶解特性にのみ基づいて選 択される。 これら溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロベン ゼン、１，２−ジクロロベンゼン、又ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ ン及びアセトニトリル等の非プロトン性双性（dipolar）溶媒と任意に混和する ヘキサン等脂肪族炭化水素が挙げられる。 式Ｉ化合物はそれ自体で、すなわち粉体として使用できるが、より好ましくは 水に溶解して、すなわち水溶液として使用できる。 粉体として使用する場合には、重金属の除去は濾過によって行う。 水溶液として使用する場合には、水溶液中の式Ｉ化合物の濃度は一般に５〜７ ０％（ｗ／ｗ）である。 実用的な見地からは、より濃度の高い水溶液、すなわち２０〜６０重量％の水 溶液を使用するのが好ましい。 式Ｉ化合物の水溶液は別途調製し、この水溶液を用いて有機化合物を含んだ溶 液を洗浄することによって、重金属の除去処理を実施することができる。 あるいは、適量の式Ｉ化合物と必要量の水を別々に、精製する有機化合物の溶 液に添加してもよい。 有機化合物を水含有の混合溶媒に溶解する場合、この有機化合物溶液に適量の 式Ｉ化合物を直接添加することによって、簡便に重金属の除去処理を実施するこ とができる。 分相によって、重金属は式Ｉ化合物との錯体を形成し、水相に残留すると考え られ、一方有機化合物は有機相溶液中に残留する。 処理時間は調節可能であるが、一般に処理時間を長くした場合、重金属の除去 量増加が見られる。 同様に、処理時間と化合物Ｉのモル比を固定した場合、処理温度を上げた際に 重金属の除去量増加が見られる。 一般に、本発明の重金属除去方法は、室温から混合物の還流温度までの温度範 囲で実施し、好ましくは２０〜６０℃の範囲で実施する。 重金属の初期量にもよるが、本発明の目的の方法による処理を一回若しくはそ れ以上行った後、重金属量は所望する低い値になりうる。 更に本発明人らは、塩基性水溶液による最終洗浄を実施することによって、本 発明が目的とする方法による重金属除去処理の有効性が更に向上することを見出 した。 好適な塩基性溶液としては、アンモニア水溶液、トリエチルアミン等のアミン の水溶液並びにナトリウム又はカリウムの炭酸塩、重炭酸塩及び水酸化物等の無 機塩基の水溶液が挙げられる。 好ましくは３０％アンモニア水溶液を使用し、これを化合物Ｉの水溶液を用い た処理後、すなわち相分離の前に直接添加する。 すでに強調してきたように、本発明が目的とする方法は、有機化合物との錯体 の形態で不純物として残留するスズ、パラジウム及び他の金属等の、試薬として 一般的に用いられる各種重金属の除去に有用である。 本発明が目的とする方法の最良の実施態様は、パラジウムの除去である。 実際、パラジウムは有機合成プロセスにおいて、特に触媒として広く用いられ ている。 パラジウムの使用についての一般的な参考文献として、例えば、辻二郎著、パ ラジウム試薬及び触媒、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９５）が挙げら れる。 すでに強調してきたように、パラジウムもまた、除去が困難な不純物として有 機化合物に残留することの多い重金属である。 Ｎ−アセチルシステインの水溶液を用いた処理によってパラジウムを除去する 好適な方法は、非常に多様性があり、各種有機化合物に適用可能である。 例えば、本発明が目的とする方法は、パラジウム（０）を主成分とする触媒の 存在下、フェニルアラニン誘導体とヘテロアリル亜鉛ハライドのカップリングに よって調製したヘテロアリルフェニルアラニン中に存在する多量のパラジウムを 除去する上で特に有効であることがわかる（本出願人による国際特許出願Ｎｏ ＰＣＴ／ＥＰ９７／０７０２４（１９９７年１２月１２日出願）及びＮｏ ＰＣ Ｔ／ＥＰ９８／００１２６（１９９８年１月１２日出願）参照）。 本発明が目的とする方法は、ヨーロッパ特許出願第０４９４４１９号（ザンボ ングループ Ｓ．ｐ．Ａ．）及び特許出願ＷＯ９６／４０６８４（アメリカンホ ームプロダクツ社）にそれぞれ記載されている方法による、ジフルニサルの合成 用中間体及び、パラジウム（０）主成分触媒の存在下でカップリング反応により 調製した５，８−ジヒドロ−２，４−ジメチル−８−［（２’−（１Ｈ−テトラ ゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン合成用の中間体から、不純物として存 在するパラジウムを除去するうえでも同様に有効であることがわかる。 本発明が目的とする方法の特に好適な態様は以下の通りである。 パラジウム含有有機化合物の溶液を２０〜６０℃の温度範囲まで加熱し、Ｎ− アセチルシステインの水溶液を添加する。 数時間後、得られた混合液を室温まで冷却し、数分間攪拌しながら３０％アン モニア溶液を添加する。 分相し、精製した化合物を有機相から単離する。 以下の実施例によって、本発明をより詳細に説明する。 残留パラジウムの測定には原子吸光法を用い、有機化合物に対するパラジウム 量をｐｐｍで計算した。 実施例１ ブロモエタン（１．３３ｇ；０．０１２２モル）を、テトラヒドロフラン（１ ８．２ml）、トルエン（１８．２ml）及びマグネシウム（１．７６ｇ；０．０７ ２４モル）を含む混合物に添加した。得られた混合物を６０℃まで昇温した後、 ３５℃まで冷却し、２−ブロモチアゾール（１０ｇ；０．０６１モル）を１．５ 時間かけて添加した。 この混合物を１時間攪拌し、冷却した後、無水塩化亜鉛（１６．４ｇ；０．１ ２モル）をテトラヒドロフラン（３６．４ml）に懸濁させた懸濁液に添加し、温 度は４０℃未満に維持した。 得られた混合物を１時間攪拌した後、５０℃まで加熱し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１９ ．１ｇ；０．０４７モル）、次いで酢酸パラジウム（０．１５ｇ；０．６７ミリ モル）及びトリフェニルホスフィン（０．３６ｇ；１．３７ミリモル）を添加し た。 得られた混合物を１．５時間攪拌した後、生成した懸濁液を３０℃まで冷却し 、水（４５ml）、トルエン（３０ml）及び２Ｎ塩酸（１０ml）に注いだ。 分相し、有機相（パラジウム３４００ｐｐｍ含有）を水（２０ml）で洗浄した 後、Ｎ−アセチルシステイン（５ｇ）を水（２０ml）に溶解した溶液を添加した 。得られた懸濁液は５０℃で１時間攪拌した。 ２５℃に冷却後、２８％アンモニア（２５ml）を添加し、次いで分相した（パ ラジウム残量は８００ｐｐｍであった）。 Ｎ−アセチルシステイン及びアンモニア水による洗浄を繰り返した。 減圧下で有機相を残留物とした。この残留物中のパラジウム量は５５０ｐｐｍ であった。 実施例２ テトラヒドロフラン（１１ml）、トルエン（５ml）及び亜鉛（１．５６ｇ；０ ．０２３８モル）の混合物を還流加熱し、２−ブロモチアゾール（３．６ｇ；０ ．０２２モル）を約１．５時間かけて添加した。 この混合物を還流下で１時間攪拌した後、５０℃まで冷却し、Ｎ−ホルミル− ４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５．８ｇ；０．０１７４モ ル）、次いて酢酸パラジウム（０．０３５ｇ；０．１５ミリモル）及びトリフェ ニルホスフィン（０．０９２ｇ；０．３５ミリモル）を添加した。 得られた混合物を１時間攪拌し、この懸濁液を３０℃まで冷却した後、水（１ ０ml）に注いだ。酢酸（０．５ml）を添加し、分相した。 減圧下で有機相を残留物とし、この残留物（パラジウム３２９０ｐｐｍ含有） を塩化メチレン（２５ml）で回収した。更にＮ−アセチルシステイン（０．８ｇ ）を水（１．８ml）に溶解した溶液を添加した。得られた懸濁液を３０℃で１時 間攪拌した。 ２５℃まで冷却後、２８％アンモニア（３ml）及び水（１０ml）を添加した。 相を分離し、Ｎ−アセチルシステイン及びアンモニアによる洗浄を繰り返した（ パラジウム残量は１１００ｐｐｍであった）。３回目の洗浄をＮ−アセチルシス テインにより行った後、減圧下で有機相を残留物とした。この残留物中のパラジ ウム量は３６０ｐｐｍであった。 実施例３ 外部ジャケット、温度計、還流冷却器及びメカニカルスターラーを備えた２５ ０ｃｃの反応器に、結晶化した８−［２’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テ トラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２，４−シメチル− ５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（２０ ．０ｇ；０．０４２８モル、Ｐｄ量＝７７７ｐｐｍ）及びトルエン （８７．１ｇ）を窒素雰囲気下で投入した。 この溶液を攪拌しながら４０℃まで昇温し、Ｎ−アセチルジステイン（１．２ ｇ；７．３６ミリモル）及び水（１０．０ｇ）より調製した溶液を添加した。 ２４時間後、得られた反応液を室温まで冷却し、３０％アンモニア（４．０ｇ ）を添加した。 この混合物を３０分間攪拌した後、分相した。 トルエン相のパラジウム量を測定した結果、１６ｐｐｍ未満であった。 実施例４ Ｎ−アセチルシステインをシステインに変更した以外は、実施例３に記載の手 順を繰り返した。 Ｐｄ量は初期量の７７７ｐｐｍから３１ｐｐｍまで減少した。 実施例５ ８−［２’−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビ フェニル−４−イルメチル］−２，４−ジメチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ビ リド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン（２０．０ｇ；０．０４２８モル、 Ｐｄ量＝７７７ｐｐｍ）を１８％含む有機溶液をトルエンとテトラヒドロフラン の混合液（１２４０ｇ、有機化合物の０．４７７モルに相当、Ｐｄ量＝３７００ ｐｐｍ）中に溶解し、その溶液を外部ジャケット、底部バルブ、温度計、還流冷 却器及びメカニカルスターラーを備えた２Ｌの反応器に、室温及び窒素雰囲気下 で投入した。 内部温度を６０℃まで昇温し、攪拌しなからＮ−アセチルシステイン（１５． ７ｇ；０．０９６２モル）及び水（８．０ｇ）を添加した。 この混合物を６０℃で８時間攪拌した後、３５〜４０℃まで冷却し、水（４８ ．７ｇ）及び３０％アンモニア（５６．７ｇ；０．９９モル）を添加した。 得られた混合物を４０℃で３０分間攪拌した後、攪拌を停止し１５分間放置し た。 ４０℃において、相分離し、パラジウム量を有機溶液から直接測定した（３９ ０ｐｐｍ）。 実施例６ 水分を含まない２５０ｃｃの反応器に、窒素流下でマグネシウム屑（９，９ｇ ；０．４０６モル）、テトラヒドロフラン（６０ｇ）及びトルエン（６０ｇ）を 投入した。 この混合物を７０℃に加熱し、４−ブロモアニソール（７．５ｇ；０．０４モ ル）、次いで１，２−ジブロモエタン（０．３ｇ；０．００１６モル）を添加し た。 １５分後、内部温度は８３℃まで上昇し、ガスの発生、及び反応液の外観が緑 色になるのを確認した。 更に４−ブロモアニソール（６７．４ｇ；合計で０．３６モル）を、温度を７ ０〜７５℃に保ちながらゆっくりと添加した。添加終了後、この反応液を７４℃ で５時間攪拌した。攪拌終了後、このグリニャール化合物を含む反応液を濾過し た。 その一方で、５００mlの反応器に、窒素流下で２，４−ジフルオロ−ブロモベ ンゼン（７３．４ｇ；０．３８０モル）、酢酸パラジウム（０．２５６ｇ；０． ００１１４モル）及びトリフェニルホスフィン（１．２ｇ；０．００４５７モル ）を投入した。 ９０℃に加熱後、この反応混合物を攪拌しながら、上記グリニャール化合物を 含む反応液を４時間かけて滴下した。 添加中、内部温度は１０７℃未満に保った。 添加終了後、得られた反応液を９５℃で更に５時間攪拌した。その後８５℃ま で冷却し、テトラヒドロフランを留去しながら水（８０ｇ）を添加した。 得られた反応液を３７％塩酸（４．１ｇ）を用いて酸性にし、その後相分離を 行った。 有機相（１５２ｇ）をトルエン（１００．０ｇ）で希釈後、二分した（各１２ ５ｇ）。その内の一方はＮ−アセチルシステイン（１．１２ｇ）及び水（０．６ ０ｇ）を用いて６０℃、８時間で処理を行った。比較データを得るため、もう一 方は水（０．６０ｇ）のみを用いて６０℃、８時間で処理を行った。 処理終了後、これら二種類の溶液を４０℃まで冷却し、１５％アンモニア（８ ｇ）で洗浄した。 Ｎ−アセチルシステインで処理した有機溶液中のパラジウム量は５０ｐｐｍ（ 初期量の３．５％）であった。一方、比較溶液中のパラジウム量は９６５ｐｐｍ （初期量の６８．９％）であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アレグリーニ，ピエトロ イタリア国 アイ―36045 ロニーゴ，ヴ ィア エス．チアラ，27

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有機化合物の、水と混和しない溶媒溶液を次式のシステイン誘導体： （式中のＲは水素原子、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐アシル基又はベンゾイ ル基を表す。）で処理することを特徴とする、有機化合物から重金属を除去する 方法。 ２．化合物Ｉの重金属に対するモル比が１：１〜１００：１である請求項１記載 の方法。 ３．前記モル比が５：１〜１５：１である請求項２記載の方法。 ４．Ｎ−アセチルシステインを用いる請求項１記載の方法。 ５．式Ｉ化合物の水溶液を用いる請求項１記載の方法。 ６．前記水溶液濃度が５〜７０％（ｗ／ｗ）である請求項５記載の方法。 ７．前記溶媒が、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロベンゼン、１，２ −ジクロロベンゼン及び非プロトン性双性（dipolar）溶媒と任意に混和する脂 肪族炭化水素から選択される請求項１記載の方法。 ８．塩基性水溶液を用いた処理を更に含む請求項１記載の方法。 ９．前記塩基性水溶液がアンモニア水溶液である請求項８記載の方法。 １０．有機化合物の、水と混和しない溶媒溶液を最初にＮ−アセチルシステイン 水溶液で処理し、続いてアンモニア水溶液で処理することを特徴とする、有機化 合物から重金属を除去する方法。 １１．パラジウムを除去するための請求項１０記載の方法。