JP2022500494A - 3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジン及びその多形相の改良製造法 - Google Patents
3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジン及びその多形相の改良製造法 Download PDFInfo
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- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
(viii)粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの、パラジウムスカベンジャによる処理工程;
(ix)共沸蒸留後の粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの単離工程;及び
(x)サボリチニブの単離工程を含むプロセスを記載する。
前記プロセスは、加えて、5−ブロモ−N3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]ピラジン−2,3−ジアミン(V)
前記プロセスは、加えて、5−ブロモ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(VI)
前記プロセスは、加えて、サボリチニブ(I)の調製を含み、(vii)5−ブロモ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(VI)、又はその薬学的に許容される塩の、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下での、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(VII)
(viii)粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの、パラジウムスカベンジャによる処理工程;
(ix)共沸蒸留後の粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの単離工程;及び
(x)サボリチニブの単離工程を含む、プロセスを記載する。
(viii)粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの、パラジウムスカベンジャによる処理工程;
(ix)共沸蒸留後の粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの単離工程;及び
(x)サボリチニブの単離工程を含むプロセスが提供される。
Pd(AmPhos)2Cl2(Pd−132;ジクロロビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II));
PdCl2[P(tBu)(Cy)2]2(Pd−166;ビス(tert−ブチルジシクロヘキシルホスフィン)ジクロロパラジウム(II));
Pd(dppf)Cl2([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II));
Na2PdCl4とDtBPPS(3−(ジ−tert−ブチルホスホニウム)プロパンスルホナート);
Pd(OAc)2とt−BuPPh2;
Pd(OAc)2とcataCXium(登録商標)A(ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン);及び
Pd(OAc)2とt−Bu2PMe.HBF4。
CDI カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
HRMS 高分解能質量分析
iPrOH イソプロパノール
mp 融点
NMP N−メチル−2−ピロリドン
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd−132 ジクロロビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II)
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
Q−ToF 四重極−飛行時間
THF テトラヒドロフラン
(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエタンアミン(III)の調製
イソプロピルアミン塩酸塩(379.8g;3.97mol)、四ホウ酸ナトリウム十水和物(31.22g;0.08mol)、及びリン酸ピリドキサール(0.7g;0.003mol)を、水(2000ml)中に溶解させる。pHを、水性NaOHを用いてpH10に調整する。ATA−436酵素(5.94g)を反応器にチャージする。DMSO溶液(500ml)としての1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタノン(50g;0.30mol)を、反応器にチャージする。反応混合液を、44〜54℃に72時間加熱する。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ=9.17(s,1H),9.11(s,3H),8.49(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),8.29(dd,J=9.4,1.6Hz,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),8.08(d,J=9.4Hz,1H),4.63(s,1H),1.64(d,J=6.9Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,126MHz):δ=138.9,132.7,128.6,128.0,123.8,115.7,112.4,47.2,19.4ppm.
1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタノン(II)を、J.Med.Chem.2014,57,7577(S13−S14)及び国際公開第2011/079804号パンフレット中に記載される方法に従って、又は以下のように調製することができる。
N−メトキシ−N−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボキサミド(200Kg)を、THF(370Kg)と共に反応器に加えた。反応混合液を、5〜15℃に冷却した。3Mメチルマグネシウムブロミドのメチル−THF溶液(780Kg)を、反応混合液に滴加しながら、温度が20℃を超えないことを確実にした。結果として生じた反応混合液を、10〜20℃にて8時間撹拌した。続いて、反応混合液を、水(10容量)でクエンチしながら、温度が30℃を超えないことを確実にし、続いて10〜20℃にてさらに2〜3時間撹拌した。反応混合液のpHを、10%H2SO4を用いてpH7〜8に調整してから、混合液を10〜20℃にてさらに3〜5時間撹拌した。反応混合液を、その元の容量の19〜20倍に濃縮し(温度<30℃)、その後10〜20℃にて1〜2時間撹拌してから、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄してから、真空下で(50〜60℃にて36〜48時間)乾燥させて、生成物を得た。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸(155Kg)を、アセトニトリル(1100Kg)と共に反応器に加えた。続いてCDI(263Kg)を加えて、混合液を10〜20℃にて16時間撹拌した。続いてN−メトキシメタンアミン塩酸塩(121Kg)を加えて、反応混合液を5〜12℃にて24時間撹拌した。反応混合液を、水(2容量)でクエンチしながら、温度が20℃を超えないことを確実にした。続いて、クエンチした混合液を、その元の容量の4〜5倍に濃縮して、DCMで抽出した(2容量;5回)。有機層を、水で洗浄してから(2容量;2回)、その元の容量の1.5〜2.5倍に濃縮した。続いて、残留物を、THF(2容量)で希釈して、生成物の溶液を得た。
6−アミノピリジン−3−カルボン酸(183Kg)を、水(366Kg)と共に反応器に加えて、混合液の温度を、75〜80℃に調整した。2−クロロアセトアルデヒド(40%水溶液;320Kg)を滴加して、混合液を75〜80℃にて4時間撹拌した。続いて、温度を45〜55℃に調整して、アセトン(8容量)を滴加した。続いて、混合液を45〜55℃にて2〜3時間撹拌してから、−10℃に冷却して、この温度にて18〜24時間撹拌した。続いて、反応混合液を濾過して、濾過ケーキをアセトンでリンスしてから、真空下(55〜60℃)で乾燥させて、生成物を得た。
5−ブロモ−N3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]ピラジン−2,3−ジアミン(V)の調製
(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエタンアミン二塩酸塩(70g、0.281mol)を、DCM(263mL)中に懸濁させて、10℃に冷却して、水性28%NH3(76mL)及び水(259mL)の溶液で処理する。反応液を、20℃にて30分〜1時間撹拌する。続いて、混合液を落ち着かせて、有機相を分離させて保持して、水性相をDCM−iPrOH(441ml−41mL)の混合液で4回抽出する。結果として生じた有機相を組み合わせて、真空下で濃縮して、(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエタンアミンを得る。
mp 192.8−206.1℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.49(s,1H),7.95(s,1H),7.56(m,2H),7.28(dd,J=1.2,9.3Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(br d,J=6.9Hz,1H),6.31(s,2H),5.11(quin,J=6.8Hz,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101MHz):δ=143.9,143.1,141.8,133.2,128.3,127.9,124.2,123.7,121.6,116.6,113.2,47.4,21.7 ppm;HRMS(ESI/Q−ToF)m/z:[M+H]+ C17H20ON5についての計算値333.0458;実測値333.0459.
5−ブロモ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(VI)の調製
亜硝酸ナトリウム(11.3g、163.3mmol)の水溶液(90mL)を調製して、5−ブロモ−N3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]ピラジン−2,3−ジアミン(45.0g、126mmol)の水(135mL)及び酢酸(86.4mL)撹拌溶液に、おおよそ5℃にて滴加する。反応液を、おおよそ5℃にて最低でも4時間撹拌する。
mp 163.9−169.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.07−9.04(m,1H),9.03(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),8.07(dd,J=1.6,9.5Hz,1H),8.02(d,J=9.4Hz,1H),6.64(q,J=7.0Hz,1H),2.17(d,J=7.1Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101MHz):δ=147.6,146.0,140.7,139.0,138.0,132.4,129.0,127.2,123.7,115.8,112.8,55.0,20.0 ppm;HRMS(ESI/Q−ToF)m/z:[M+H−N2]+ C13H13BrN5についての計算値318.0349;実測値318.0200.
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(VII)の調製
4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(108kg、670.8mol)、ホウ酸トリイソプロピル(158kg、838.5mol)、THF(807L)、及びトルエン(630L)の混合液を、窒素下で撹拌する。混合液を撹拌して、−75〜−65℃に冷却してから、ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(411L、279kg、1026.3mol)を加える。1〜1.5時間の撹拌の後に、混合液をピナコール(113kg、959.2mol)で処理して、周囲温度に温める。反応液を室温にて1〜2時間撹拌する。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ=7.88(s,1H),7.53−7.60(m,1H),3.83(s,3H),1.23(s,12H);13C NMR(DMSO−d6,126MHz):δ=144.5,137.5,105.8,82.8,38.1,24.6ppm.
粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(Ia)の調製
窒素陽圧下で、5−ブロモ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン塩酸塩(35g、85.5mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(23.8g、111mmol)、炭酸カリウム(29.6g、214mmol)、水(263mL)、及びブタン−2−オール(438mL)の混合液を、5分間撹拌する。続いて、混合液を30℃に加熱して、Pd−132触媒(0.61g、0.86mmol)で処理する。続いて、混合液を65℃にて2時間撹拌する。
3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(I)の調製
粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(108g、0.31mol)、活性炭(10.7g)、エタノール(2850mL)、及び水(150mL)の混合液を、低くとも76℃にて2時間撹拌する。活性炭を、>70℃での濾過を介して除去して、エタノール(229mL)及び水(11.8mL)で洗浄する。
mp 205.9−208.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=9.19(s,1H),8.83(s,1H),8.64(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.62−7.55(m,2H),7.42(dd,J=1.7,9.4Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),3.98(s,3H),2.22(d,J=7.1Hz,3H);13C NMR(DMSO−d6,101MHz):δ=147.9,147.2,143.9,141.9,138.5,137.4,133.7,131.6,125.4,124.3,123.9,119.4,117.1,113.8,55.5,40.1,39.1,19.6 ppm;HRMS(ESI/Q−ToF)m/z:[M+H−N2]+ C17H16N7についての計算値318.1462;実測値318.1486.
サボリチニブは結晶特性を示し、そして4つの結晶形態(形態I〜IV)が本明細書中で特徴付けられる。
Clarity結晶化ステーション(www.electrothermal.comから入手可能)を用いて、3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの懸濁液に、以下の温度プログラムの8〜12サイクルを実行した。
・20℃から60〜80℃への1℃/分での加熱
・20℃への1℃/分での冷却
・スターラー速度−600rpm
十分な3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンを、選択した溶媒に、過剰な未溶解の固体がとどまるまで加えた。続いて、スラリーを、周囲温度にて一晩振盪して、0.2μm PTFEシリンジフィルタで濾過した。濾液を、パルス化プログラムを用いるCole−Parmer(登録商標)130W超音波プロセッサ(www.coleparmer.comから入手可能)を用いて、70%の強度にて超音波処理した。固体が周囲温度にて析出しない場合、サンプルを4℃にて18時間保存した。沈殿物がなお存在しなければ、サンプルを、用いた溶媒の沸点に応じて、ゆっくりとした、又は急速な蒸発技術に曝した。化合物が不十分な可溶性を示す溶媒を用いる場合、同じ方法を用いて、スラリー又はペーストを調製して超音波処理した。回収した全ての固体を、XRPDを用いて分析した。
3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの溶液を、種々の溶媒中に調製して、0.2μm PTFEフィルタで濾過した。調製した飽和溶液のアリコート(400μL〜1000μL)を、適切な貧溶媒(10容量)中に周囲温度にて加えた。実験は、クラッシュアウトした固体を直ちに、できるだけ早く濾過して、空気乾燥させてから分析した。析出しなかった実験では、4℃にて2日間保存した。
十分な3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンを、所定の溶媒に、未溶解の固体が所望の温度(5又は50℃)にてとどまるまで加えた。バイアルをシールして、スラリーを、選択した温度にて維持して、磁気撹拌によって6〜9日間撹拌した。固体を、濾過/遠心分離によって単離して、空気乾燥させてから、XRPDによって分析した。
十分な3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンを、所定の溶媒に、未溶解の固体が溶媒の沸点下の3℃にてとどまるまで加えた。温かい懸濁液を、予め加熱した(50℃)0.2μm PTFEシリンジフィルタで、Clarityステーション(www.electrothermal.comから入手可能)内の予め加熱した(溶媒の沸点−3℃)HPLCバイアル中に濾過した。溶液を、−10℃の最終温度に、0.1℃/分で冷却した。実験は、析出した固体を直ちに濾過して、空気乾燥させてから分析した。
3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの溶液を、各溶媒中に調製して、0.2μm PTFEフィルタで濾過した。濾過した溶液を、窒素流下でキャップしたバイアルにおいて、ドラフト内で周囲温度にて蒸発させた。結果として生じた固体を、XRPDによって分析した。
工程A
(S)−tert−ブチル4−(1−(1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシラート(Boc−HMPL−504−M2)の調製
(S)−1−(1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エチル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(HMPL−504−M2)の調製
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 13.43(br,s,1H),9.19(s,1H),8.79(s,1H),8.69(s,1H),8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.52(d,J=11.3Hz,2H),7.35(dd,J=9.4,1.5Hz,1H),6.39(q,J=7.0Hz,1H),2.15(d,J=7.1Hz,4H).
13C−NMR(DMSO−d6,100MHz):δ 148.77,147.56,144.28,142.64,138.91,137.78,134.15,129.98,125.92,124.69,124.33,119.26,117.52,114.17,55.87,19.98.
LC−MS:C16H13N9(M+H)についての計算値332.33,実測値332.30.
サボリチニブをフィルムコーティングしたタブレットの例となる組成物を、以下の表3に示す。
2.粒内ステアリン酸マグネシウムを粉末に加えて、混合してからローラ圧縮した。
3.潤滑剤を入れた混合物をローラ圧縮することによって、リボンを生成する。その後、リボンを適切なミルに通すことによって、リボンを顆粒に粉砕する。
4.顆粒を、適切な拡散ミキサーを用いて、粒外ステアリン酸マグネシウムと混合する。
5.潤滑剤を入れた顆粒を、適切なタブレットプレスを用いてタブレットコアに圧縮する。
6.フィルムコーティング懸濁液を調製して、タブレットコアを、黄色のフィルムコート(従来のフィルムコーティングプロセスを用いてタブレットコアに塗布される)でコーティングする。
7.コーティングされた完成タブレットを、適切なバルク又は一次パック内にパックする。
Claims (15)
- 工程(i)において、前記酵素はATA−436であり、前記アミン源はイソプロピルアミン塩酸塩である、請求項1に記載のプロセス。
- 工程(i)は、44〜54℃にて実行される、請求項1又は請求項2に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、加えて、5−ブロモ−N3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]ピラジン−2,3−ジアミン(V)
- 工程(iv)は、イソアミルアルコール及びN−メチル−2−ピロリドンから選択される適切な溶媒中で実行され、前記有機塩基は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項4に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、加えて、5−ブロモ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(VI)
- 工程(v)において、前記酸性条件は、酢酸と水の混合液中で反応を実行することを含む、請求項6に記載のプロセス。
- 工程(vi)において、5−ブロモ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(VI)は、酢酸エチルから塩酸塩として単離され、工程(vi)は、25℃未満にて実行される、請求項6又は請求項7に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、加えて、(vii)5−ブロモ−3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]トリアゾロ[4,5−b]ピラジン(VI)、又はその薬学的に許容される塩の、パラジウム触媒及び適切な塩基の存在下での、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(VII)
(viii)粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの、パラジウムスカベンジャによる処理工程;
(ix)共沸蒸留後の粗3−[(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエチル]−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−b]ピラジンの単離工程;及び
(x)サボリチニブ(I)の単離工程を含む、請求項1に記載のサボリチニブ(I)の調製プロセス。 - 工程(vii)において、前記パラジウム触媒は、Pd(AmPhos)2Cl2(Pd−132;ジクロロビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]パラジウム(II))であり、前記適切な塩基は、K2CO3である、請求項9に記載のプロセス。
- 工程(viii)において、前記パラジウムスカベンジャは、L−システインである、請求項9に記載のプロセス。
- 工程(ix)において、前記共沸蒸留は、アニソールを用いて実行される、請求項9に記載のプロセス。
- 工程(x)において、サボリチニブ(I)は、95:5v/v%エタノール:水から、活性炭の存在下で単離される、請求項9に記載のプロセス。
- 化合物(1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエタンアミン、又はその薬学的に許容される塩。
- (1S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルエタンアミン二塩酸塩である、請求項14に記載の化合物。
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