BR112021003814A2 - método melhorado para a fabricação de 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina e suas formas polimórficas - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se, de modo geral, com um método melhorado para a fabricação de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; suas formas polimórficas; e intermediários úteis na fabricação de tais compostos e seus sais. Fórmula (I). (I)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTODO MELHORADO PARA A FABRICAÇÃO DE 3-[(1S)-1-IMIDAZO[1,2- A]PIRIDIN-6-ILETIL]-5-(1-METILPIRAZOL-4-IL)TRIAZOLO[4,5-B]PI- RAZINA E SUAS FORMAS POLIMÓRFICAS”.

CAMPO

[0001] Este relatório descritivo se relaciona com um método melho- rado para a fabricação de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1- metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; suas formas polimórficas; e intermediários úteis na fabrica- ção de tais compostos e seus sais.

ANTECEDENTES

[0002] 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4- il)triazolo[4,5-b]pirazina (também conhecida como “Savolitinib”, “AZD6094”, “HMPL-504” ou “volitinib”) é um inibidor potente e seletivo da pequena molécula c-Met cinase (Jia H. et al., J. Med. Chem. 2014; 57; 7577) correntemente sendo investigado como uma terapia visada para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em combinação com Osimertinib (Oxnard GR, Ramalingam SS, Ahn M-J, et al., J Clin Oncol 33, 2015 (supl; resumo 2509)) bem como para pacien- tes com carcinoma de células renais papilares (PRCC) avançado ou metastático.

[0003] O savolitinib é descrito em WO2011079804, o conteúdo da qual é incorporado aqui por referência. O savolitinib tem a seguinte es- trutura: (I)

[0004] WO2011079804 descreve uma síntese de 7 passos do Sa- volitinib começando a partir de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanona. A via sintética está resumida no Esquema 1 em baixo.

Esquema 1

[0005] Embora proporcionando um método confiável para produção do Savolitinib, a via sintética mostrada no Esquema 1 tem um número de desvantagens, o mais notavelmente o fato de que o passo final com- preende a resolução quiral de 3-[1-imidazo[1,2-a]piridina-6-iletil]-5-(1- metilpirrol-3-il)triazolo[4,5-b]pirazina em seus enantiômeros R e S, re- sultando na perda de ~50% do material gerado durante a síntese inteira.

A resolução quiral em este ponto é ineficiente e geraria quantidades sig- nificativas de resíduos químicos em uma escala industrial, o que é inde- sejável. Além disso, esta via sintética não oferece muitos pontos de iso- lamento controlados para purificação (o que seria desejável para fabri- cação à escala industrial) e também requer purificação cromatográfica de 5-bromo-3-(1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil)triazolo[4,5-b]pirazina (o que seria impraticável em uma escala industrial).

[0006] Em suma, embora a via sintética mostrada no Esquema 1 proporcione um meio para a produção do Savolitinib, existe uma neces- sidade clara de um processo robusto que seria mais aplicável à produ- ção à escala industrial deste composto.

[0007] Em resultado, um processo sintético melhorado foi desenvol- vido para o Savolitinib que ultrapassa as desvantagens descritas acima. Um resumo deste processo melhorado é mostrado no Esquema 2 em baixo.

(II) (III) (IV) (VI) (V) (VII) (Ia) (I)

Esquema 2

[0008] O processo melhorado é não só mais curto (5 passos a partir de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanona em vez de 7 passos) e portanto mais eficiente do que a via sintética mostrada no Esquema 1, mas tam- bém tem a vantagem de introduzir o centro quiral no primeiro passo, produzindo o composto intermediário quiral (III) que é depois transpor- tado através da síntese inteira, evitando assim a necessidade de reso- lução quiral desperdiçadora do produto final. Além disso, a via permite que os intermediários (III) e (IV) sejam prontamente isolados e purifica- dos, sem a necessidade de cromatografia.

SUMÁRIO

[0009] Sumariamente, este relatório descritivo descreve um pro- cesso para a preparação de Savolitinib (I) (I) compreendendo a preparação de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletana- mina (III), (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo os passos de (i) transaminação assimétrica enzimática de 1-imidazo[1,2-a]piridin- 6-iletanona (II), (II)

na presença de uma enzima, um cofator de enzima e uma fonte de amina; e (ii) isolamento de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0010] Este relatório descritivo descreve também um processo para a preparação de Savolitinib, compreendendo a preparação de 5-bromo- N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V), (V) compreendendo os passos de (iii) neutralização de um sal farmaceuti- camente aceitável de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) com um agente neutralizante; seguido por (iv) a reação de (1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) com 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV), (IV) na presença de uma base orgânica; e isolamento de 5-bromo-N3-[(1S)- 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V).

[0011] Este relatório descritivo descreve também um processo para a preparação de Savolitinib, compreendendo a preparação de 5-bromo- 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), (VI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo os passos de (v) ciclização de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pi- razina-2,3-diamina (V), na presença de nitrito de sódio sob condições ácidas em um sistema aquoso; e (vi) isolamento de 5-bromo-3-[(1S)-1- imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) ou um seu sal far- maceuticamente aceitável.

[0012] Este relatório descritivo descreve também um processo para a preparação de Savolitinib (I), compreendendo os passos de (vii) a re- ação de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridina-6-iletil]triazolo[4,5- b]pirazina (VI), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (VII) (VII) na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada; (viii) tratamento de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpira- zol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto com um removedor de paládio; (ix) isolamento de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpira- zol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto após destilação azeotrópica; e (x) isolamento de Savolitinib.

[0013] Este relatório descritivo descreve também um processo para a preparação de Savolitinib (I) (I) compreendendo a preparação de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletana- mina (III),

(III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo os passos de (i) transaminação assimétrica enzimática de 1-imidazo[1,2-a]piridin- 6-iletanona (II),

(II) na presença de uma enzima, um cofator de enzima e uma fonte de amina; e (ii) isolamento de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que o referido processo compreende a preparação de 5-bromo-N3- [(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V),

(V) compreendendo os passos de (iii) neutralização de um sal farmaceuti- camente aceitável de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) com um agente neutralizante; seguido por (iv) a reação de (1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) com 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV),

(IV) na presença de uma base orgânica; e isolamento de 5-bromo-N3-[(1S)- 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V); em que o referido processo compreende a preparação de 5-bromo-3-

[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), (VI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo os passos de (v) ciclização de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pi- razina-2,3-diamina (V), na presença de nitrito de sódio sob condições ácidas em um sistema aquoso; e (vi) isolamento de 5-bromo-3-[(1S)-1- imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) ou um seu sal far- maceuticamente aceitável; em que o referido processo compreende adicionalmente a preparação de Savolitinib (I), compreendendo os passos de (vii) a reação de 5- bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridina-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (VII) (VII) na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada; (viii) tratamento de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpira- zol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto com um removedor de paládio; (ix) isolamento de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpira- zol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto após destilação azeotrópica; e (x) isolamento de Savolitinib.

[0014] Este relatório descritivo descreve também (1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0015] Esta especificação descreve também um sal farmaceutica- mente aceitável de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III).

[0016] Esta especificação descreve também um sal de hidrocloreto de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III).

[0017] Esta especificação descreve também um sal de di-hidroclo- reto de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III).

[0018] O Savolitinib exibe propriedades cristalinas, e quatro formas cristalinas são descritas aqui: Forma I, Forma II, Forma III e Forma IV.

[0019] Uma composição farmacêutica compreendendo Savolitinib é também descrita aqui.

[0020] Um metabolito de Savolitinib, referido como “HMPL-504-M2”, é também descrito aqui.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1: Padrão de XRPD do sólido da Forma I do Savolitinib. Figura 2: Padrão de XRPD do sólido da Forma II do Savolitinib. Figura 3: Padrão de XRPD do sólido da Forma III do Savolitinib. Figura 4: Padrão de XRPD do sólido da Forma IV do Savolitinib. Figuras 5 e 6: Interconversão de formas polimórficas do Savolitinib com temperatura e atividade de água (aw)

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0021] Muitas modalidades são detalhadas ao longo do relatório descritivo e serão aparentes a um leitor perito na técnica. A invenção não é para ser interpretada como estando limitada a qualquer modali- dade particular.

[0022] Em uma modalidade é proporcionado um processo para a preparação de Savolitinib (I) (I)

compreendendo a preparação de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletana- mina (III), (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo os passos de (i) transaminação assimétrica enzimática de 1-imidazo[1,2-a]piridin- 6-iletanona (II), (II) na presença de uma enzima, um cofator de enzima e uma fonte de amina; e (ii) isolamento de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0023] Em uma modalidade, no passo (i), a enzima é uma amina transaminase.

[0024] Em uma modalidade, no passo (i), a enzima é ATA-436.

[0025] Em uma modalidade, no passo (i), o cofator de enzima é fos- fato de piridoxal.

[0026] Em uma modalidade, no passo (i), a fonte de amina é sele- cionada de hidrocloreto de isopropilamina, S-alfametilbenzilamina, 1,4- diaminobutano e 1,5-diaminopentano.

[0027] Em uma modalidade, no passo (i), a fonte de amina é uma amina de alquila.

[0028] Em uma modalidade, no passo (i), a fonte de amina é hidro- cloreto de isopropilamina.

[0029] Em uma modalidade, no passo (i), um tampão está presente.

[0030] Em uma modalidade, no passo (i), um tampão a pH 10 está presente.

[0031] Em uma modalidade, no passo (i), tampão de tetraborato de sódio (pH 10) está presente.

[0032] Em uma modalidade, no passo (i), a enzima é ATA-436, o cofator de enzima é fosfato de piridoxal e a fonte de amina é hidrocloreto de isopropilamina.

[0033] Em uma modalidade, no passo (i), a enzima é ATA-436, o cofator de enzima é fosfato de piridoxal, a fonte de amina é hidrocloreto de isopropilamina e tampão de tetraborato de sódio (pH 10) está pre- sente.

[0034] Em uma modalidade, o passo (i) é realizado a temperatura elevada.

[0035] Em uma modalidade, o passo (i) é realizado a 44-54 ºC.

[0036] Em uma modalidade, o passo (i) é realizado a 49 ºC.

[0037] Em uma modalidade, no passo (ii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piri- din-6-iletanamina é isolada como um sal farmaceuticamente aceitável a partir de um solvente alcoólico.

[0038] Em uma modalidade, no passo (ii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piri- din-6-iletanamina é isolada como um sal de hidrocloreto a partir de um solvente alcoólico.

[0039] Em uma modalidade, no passo (ii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piri- din-6-iletanamina é isolada como um sal de hidrocloreto a partir de n- butanol.

[0040] Em uma modalidade, no passo (ii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]piri- din-6-iletanamina é isolada como um sal de di-hidrocloreto a partir de n- butanol.

[0041] Em uma modalidade é também proporcionado um processo para a preparação de Savolitinib, compreendendo a preparação de 5- bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V),

(V) compreendendo os passos de (iii) neutralização de um sal farmaceuti- camente aceitável de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) com um agente neutralizante; seguido por (iv) a reação de (1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) com 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV), (IV) na presença de uma base orgânica; e isolamento de 5-bromo-N3-[(1S)- 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V).

[0042] Em uma modalidade, no passo (iii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]pi- ridin-6-iletanamina (III) está presente como um sal de ácido clorídrico.

[0043] Em uma modalidade, no passo (iii), (1S)-1-imidazo[1,2-a]pi- ridin-6-iletanamina (III) está presente como um sal de di-hidrocloreto.

[0044] Em uma modalidade, no passo (iii), o agente neutralizante é selecionado de amônia; uma base suportada em sólido; hidróxidos de sódio, potássio, lítio, césio, magnésio ou cálcio; e alcóxidos de sódio, potássio, lítio, césio, magnésio ou cálcio.

[0045] Em uma modalidade, no passo (iii), o agente neutralizante é selecionado de amônia, Amberlite® IRA-67, hidróxido de sódio, metó- xido de sódio, etóxido de sódio e um isopropóxido de sódio.

[0046] Em uma modalidade, o passo (iii) é realizado em um solvente adequado selecionado de diclorometano, metanol, etanol, isopropanol e N-metil-2-pirrolidona.

[0047] Em uma modalidade, o passo (iii) é realizado em metanol, etanol, isopropanol ou N-metil-2-pirrolidona e o agente neutralizante é selecionado de uma base suportada em sólido, hidróxido de sódio e um alcóxido de sódio.

[0048] Em uma modalidade, o passo (iii) é realizado em diclorome- tano e o agente neutralizante é amônia.

[0049] Em uma modalidade, no passo (iv), a base orgânica é sele- cionada de trietilamina, 2,6-di-terc-butilpiridina, 1,5-diazabici- clo(4.3.0)non-5-eno, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, diciclo-hexilmetila- mina e N,N-di-isopropiletilamina.

[0050] Em uma modalidade, no passo (iv), a base orgânica é N,N- di-isopropiletilamina.

[0051] Em uma modalidade, o passo (iv) é realizado em um solvente adequado selecionado de álcool iso-amílico e N-metil-2-pirrolidona.

[0052] Em uma modalidade, o passo (iv) é realizado em um solvente adequado selecionado de álcool iso-amílico e N-metil-2-pirrolidona e a base orgânica é N,N-di-isopropiletilamina.

[0053] Em uma modalidade, o passo (iv) é realizado em N-metil-2- pirrolidona e a base orgânica é N,N-di-isopropiletilamina.

[0054] Em uma modalidade, o passo (iv) é realizado sem o passo (iii) sendo realizado.

[0055] Em uma modalidade, o passo (iv) é realizado a temperatura elevada.

[0056] Em uma modalidade, o passo (iv) é realizado a 115-125 ºC.

[0057] Em uma modalidade, o passo (iv) é realizado a 120 ºC.

[0058] Em uma modalidade é também proporcionado um processo para a preparação de Savolitinib, compreendendo a preparação de 5- bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), (VI)

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo os passos de (v) ciclização de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pi- razina-2,3-diamina (V), na presença de nitrito de sódio sob condições ácidas em um sistema aquoso; e (vi) isolamento de 5-bromo-3-[(1S)-1- imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) ou um seu sal far- maceuticamente aceitável.

[0059] Em uma modalidade, no passo (v), as condições ácidas com- preendem realizar a reação em uma mistura de tolueno e água na pre- sença de ácido acético ou ácido clorídrico.

[0060] Em uma modalidade, no passo (v), as condições ácidas com- preendem realizar a reação em uma mistura de 2-metiltetra-hidrofurano e água na presença de ácido acético ou ácido clorídrico.

[0061] Em uma modalidade, no passo (v), as condições ácidas com- preendem realizar a reação em uma mistura de ácido acético e água. Em uma modalidade, o passo (v) é realizado a temperatura reduzida. Em uma modalidade, o passo (v) é realizado a 0-5 ºC. Em uma modalidade, o passo (i) é realizado a 3-5 ºC. Em uma modalidade, o passo (v) é realizado a 5 ºC.

[0062] Em uma modalidade, no passo (vi), 5-bromo-3-[(1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) é isolada como uma forma de sal farmaceuticamente aceitável a partir de um solvente orgâ- nico.

[0063] Em uma modalidade, no passo (vi), 5-bromo-3-[(1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) é isolada como uma forma de sal farmaceuticamente aceitável a partir de um solvente orgâ- nico selecionado de acetato de etila, metanol, etanol e isopropanol.

[0064] Em uma modalidade, no passo (vi), 5-bromo-3-[(1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) é isolada como um sal de hidrocloreto a partir de acetato de etila.

[0065] Em uma modalidade, o passo (vi) é realizado à temperatura ambiente.

[0066] Em uma modalidade, o passo (vi) é realizado a menos do que 25 ºC.

[0067] Em uma modalidade, o passo (vi) é realizado a 15-25 ºC.

[0068] Em uma modalidade é também proporcionado um processo para a preparação de Savolitinib, compreendendo os passos de (vii) a reação de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5- b]pirazina (VI), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (VI) com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (VII) (VII) na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada; (viii) tratamento de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpira- zol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto com um removedor de paládio; (ix) isolamento de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpira- zol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto após destilação azeotrópica; e (x) isolamento de Savolitinib.

[0069] Em uma modalidade, o passo (vii) compreende a reação de um sal farmaceuticamente aceitável de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2- a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI).

[0070] Em uma modalidade, o passo (vii) compreende a reação de um sal de hidrocloreto de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-ile- til]triazolo[4,5-b]pirazina (VI).

[0071] Em uma modalidade, no passo (vii), o catalisador de paládio é um catalisador de paládio homogêneo.

[0072] Em uma modalidade, no passo (vii), o catalisador de paládio é selecionado: Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina]paládio (II)); PdCl2[P(tBu)(Cy)2]2 (Pd-166; bis(terc-butildiciclo- hexilfosfina)dicloropaládio (II)); Pd(dppf)Cl2 ([1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)); Na2PdCl4 com DtBPPS (Sulfonato de 3-(di-terc-butilfosfônio)propano); Pd(OAc)2 com t-BuPPh2; Pd(OAc)2 com cataCXium® A (di(1-adamantil)-n-butilfosfina); e Pd(OAc)2 com t-Bu2PMe.HBF4.

[0073] Em uma modalidade, no passo (vii), o catalisador de paládio é selecionado de Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-terc-butil(4-di- metilaminofenil)fosfina]paládio (II)); Pd(OAc)2 com t-BuPPh2; e Pd(OAc)2 com cataCXium® A (di(1-adamantil)-n-butilfosfina).

[0074] Em uma modalidade, no passo (vii), o catalisador de paládio é Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-terc-butil(4-dimetilaminofe- nil)fosfina]paládio (II)).

[0075] Em uma modalidade, no passo (vii), a base adequada é uma base inorgânica ou orgânica.

[0076] Em uma modalidade, no passo (vii), a base adequada é se- lecionada de K3PO4, K2CO3, KHCO3, DIPEA, Cs2CO3 e Na2CO3.

[0077] Em uma modalidade, no passo (vii), a base adequada é se- lecionada de DIPEA e K2CO3.

[0078] Em uma modalidade, no passo (vii), a base adequada é K2CO3.

[0079] Em uma modalidade, no passo (vii), a reação é realizada em um solvente alcoólico adequado ou MeCN.

[0080] Em uma modalidade, no passo (vii), a reação é realizada em um solvente alcoólico adequado selecionado de um solvente alcoólico secundário ou terciário.

[0081] Em uma modalidade, no passo (vii), a reação é realizada em um solvente alcoólico adequado selecionado de n-BuOH, t-AmOH, IPA e s-BuOH.

[0082] Em uma modalidade, no passo (vii), a reação é realizada em um solvente alcoólico adequado selecionado de t-AmOH, IPA e s- BuOH.

[0083] Em uma modalidade, no passo (vii), a reação é realizada em um solvente alcoólico adequado selecionado de IPA e s-BuOH.

[0084] Em uma modalidade, no passo (vii), a reação é realizada em um solvente alcoólico adequado que é s-BuOH.

[0085] Em uma modalidade, no passo (vii), o catalisador de paládio é Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-terc-butil(4-dimetilaminofe- nil)fosfina]paládio (II)) e a base adequada é K2CO3.

[0086] Em uma modalidade, no passo (vii), a reação é realizada em um solvente alcoólico adequado que é s-BuOH, o catalisador de paládio é Pd(AmPhos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-terc-butil(4-dimetilaminofe- nil)fosfina]paládio (II)) e a base adequada é K2CO3.

[0087] Em uma modalidade, o passo (vii) é realizado a temperatura elevada.

[0088] Em uma modalidade, o passo (vii) é realizado a 50-70 ºC.

[0089] Em uma modalidade, o passo (vii) é realizado a 65 ºC.

[0090] Em uma modalidade, no passo (viii), o removedor de paládio é selecionado de um removedor à base de sílica (p. ex., QuadraSil ® (Johnson Matthey) ou Sillabond Thiol (Silicycle)), um removedor à base de resina de polímero (p. ex., QuadraPure® (Johnson Matthey)), um re- movedor à base de fibra (p. ex., Smopex® (Johnson Matthey)), L-ciste- ína e carvão ativado.

[0091] Em uma modalidade, no passo (viii), o removedor de paládio é selecionado de L-cisteína e carvão ativado.

[0092] Em uma modalidade, no passo (viii), o removedor de paládio é L-cisteína.

[0093] Em uma modalidade, o passo (viii) é realizado a temperatura elevada.

[0094] Em uma modalidade, o passo (viii) é realizado a 55-70 ºC.

[0095] Em uma modalidade, o passo (viii) é realizado a 65 ºC.

[0096] Em uma modalidade, no passo (ix), a destilação azeotrópica é realizada na presença de um solvente selecionado de etanol, isopro- panol, s-butanol, álcool isoamílico, cetona de metiletila, tolueno, ciclo- hexano, anisol e acetonitrila.

[0097] Em uma modalidade, no passo (ix), a destilação azeotrópica é realizada na presença de um solvente selecionado de isopropanol, s- butanol, álcool isoamílico, anisol e acetonitrila.

[0098] Em uma modalidade, na etapa (ix), a destilação azeotrópica é realizada na presença de anisol.

[0099] Em uma modalidade, o passo (ix) é realizado a temperatura elevada.

[0100] Em uma modalidade, o passo (ix) é realizado a 65-120 ºC.

[0101] Em uma modalidade, o passo (ix) é realizado a 90-120 ºC.

[0102] Em uma modalidade, no passo (x), o Savolitinib é isolado a partir de um solvente alcoólico adequado, opcionalmente na presença de carvão ativado.

[0103] Em uma modalidade, no passo (x), o Savolitinib é isolado a partir de um solvente adequado selecionado de metanol, etanol e iso- propanol, opcionalmente na presença de carvão ativado.

[0104] Em uma modalidade, no passo (x), o Savolitinib é isolado a partir de um solvente adequado selecionado de metanol, etanol e iso- propanol, opcionalmente na presença de carvão ativado e opcional- mente na presença de água como um cossolvente.

[0105] Em uma modalidade, no passo (x), 1%, 2%, 3%, 4% ou 5% de água está presente em volume como um cossolvente.

[0106] Em uma modalidade, no passo (x), o Savolitinib é isolado a partir de etanol na presença de carvão ativado.

[0107] Em uma modalidade, no passo (x), o Savolitinib é isolado a partir de etanol:água 95:5% v/v na presença de carvão ativado.

[0108] Em uma modalidade, o passo (x) é realizado a temperatura elevada.

[0109] Em uma modalidade, o passo (x) é realizado a 60-75 ºC.

[0110] Em uma modalidade, o passo (x) é realizado a 70 ºC.

[0111] O termo “farmaceuticamente aceitável” é usado para especi- ficar que um objeto (por exemplo um sal, forma de dosagem, diluente ou transportador) é adequado para uso em pacientes. Uma lista exem- plificativa de sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada no Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl e C. G. Wermuht, editores, Weinheim/Zurique: Wiley-VCH/VHCA,

2002. Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de composto (III) ou (VI) é, por exemplo, um sal de adição de ácidos. Um sal de adição de ácidos pode ser formado por colocação do composto em contato com um ácido inorgânico ou orgânico adequado sob condições conhecidas do perito. Um sal de adição de ácidos pode por exemplo ser formado usando um ácido inorgânico selecionado de ácido clorídrico, ácido bro- mídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Um sal de adição de ácidos pode também por exemplo ser formado usando um ácido orgânico se- lecionado de ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido pirúvico, ácido metanos- sulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido para-toluenossulfônico. É para ser entendido que pode ser possível formar sais com ácidos não especificamente listados acima e que em resultado a definição mais am- pla de “farmaceuticamente aceitável” não é para ser limitada a somente sais formados com os ácidos especificamente recitados.

[0112] Os compostos e sais descritos em este relatório descritivo podem existir em formas solvatadas e formas não solvatadas. Por exemplo, uma forma solvatada pode ser uma forma hidratada, tal como um hemi-hidrato, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato ou uma sua quantidade alternativa. Este relatório descritivo engloba todas tais formas solvatadas e não solvatadas.

[0113] Os átomos dos compostos e sais descritos em este relatório descritivo podem existir como seus isótopos. Este relatório descritivo engloba todos tais compostos onde um átomo está substituído por um ou mais de seus isótopos (por exemplo um composto onde um ou mais 11 13 átomos de carbono são um isótopo de carbono C ou C ou onde um ou mais átomos de hidrogênio são um isótopo 2H ou 3H).

[0114] O Savolitinib exibe propriedades cristalinas, e quatro formas cristalinas são caracterizadas aqui: Forma I, Forma II, Forma III e Forma IV. Este relatório descritivo engloba qualquer forma cristalina ou amorfa do Savolitinib ou mistura de tais formas.

[0115] É geralmente conhecido que os materiais cristalinos podem ser caracterizados usando técnicas convencionais tais como a Difração em Pó de Raios-X (XRPD), Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC), Análise Termogravimétrica (TGA), espectroscopia por Refletância Di- fusa no Infravermelho com Transformada de Fourier (DRIFT), espec- troscopia no Infravermelho Próximo (NIR), espectroscopia de ressonân- cia magnética nuclear em solução e/ou no estado sólido. O teor de água de tais materiais cristalinos pode ser determinado por análise de Karl Fischer.

[0116] As formas cristalinas específicas descritas aqui proporcio- nam padrões de XRPD substancialmente iguais aos padrões de XRPD mostrados nas Figuras e têm os vários valores de 2-teta como mostra- dos nas Tabelas incluídas aqui. Um perito na técnica entenderá que pode ser obtido um padrão ou difratograma de XRPD que tenha um ou mais erros de medição dependendo das condições de registro, tais como o equipamento ou a máquina usado. Similarmente é geralmente conhecido que as intensidades em um padrão de XRPD podem flutuar dependendo das condições de medição ou preparação da amostra como resultado de orientação preferencial. Os peritos na técnica de XRPD compreenderão adicionalmente que a intensidade relativa dos pi- cos pode ser também afetada por, por exemplo, grãos acima de 30 µm em tamanho e razões de aspecto não unitárias. O perito entende que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa à qual a amostra repousa no difratômetro e também pela calibração do zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra pode ter também um pequeno efeito.

[0117] Em resultado destas considerações, os dados de padrões de difração apresentados não são para serem tomados como valores ab- solutos (Jenkins, R & Snyder, R.L. “Introduction to X-Ray Powder Diffractometry” John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), “Chemical Crystallography”, Clarendon Press, Londres; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), “X-Ray Diffraction Procedures”). Deve ser correspondente- mente entendido que as formas cristalinas incorporadas aqui não estão limitadas àquelas que proporcionam padrões de XRPD que são idênti- cos ao padrão de XRPD mostrado nas Figuras, e quaisquer cristais pro- porcionando padrões de XRPD substancialmente iguais àqueles mos- trados nas Figuras estão dentro do escopo da modalidade correspon- dente. Um perito na técnica de XRPD é capaz de avaliar a identidade substancial de padrões de XRPD. Geralmente, um erro de medição de um ângulo de difração em uma XRPD é aproximadamente 2-teta mais ou menos 0,2°, e tal grau de um erro de medição deve ser tomado em consideração quando se considera o padrão de difração de raios X em pó nas Figuras e quando se leem os dados contidos nas Tabelas inclu- ídas aqui.

[0118] O Savolitinib exibe propriedades cristalinas, e quatro formas cristalinas são caracterizadas aqui. A interconversão das formas poli- mórficas do Savolitinib com temperatura e atividade de água (aw) é mos- trada nas Figuras 5 e 6 e Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Atividade de água (aw) ≤0,7 0,7 – 0,8 ≥0,8 Forma termodinamicamente estável I IV II

[0119] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma I, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X compreendendo picos específicos a cerca de 2-teta = 13,6º, 16,3º, 18,6º e 26,3º.

[0120] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma I, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X compreendendo picos específicos a cerca de 2-teta = 9,5º, 11,3º, 13,6º, 15,3º, 16,3º, 18,6º, 19,1º, 22,4º, 23,0º e 26,3º.

[0121] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma I, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X substancialmente igual ao padrão de difração em pó de raios-X mos- trado na Figura 1.

[0122] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma II, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X compreendendo picos específicos a cerca de 2-teta = 9,1º, 10,3º, 12,4º e 15,8º.

[0123] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma II, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X compreendendo picos específicos a cerca de 2-teta = 3,4º, 6,8º, 9,1º, 10,3º, 12,4º, 13,7º, 15,0º, 15,8º, 18,2º e 25,3º.

[0124] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina,

Forma II, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X substancialmente igual ao padrão de difração em pó de raios-X mos- trado na Figura 2.

[0125] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma III, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X compreendendo picos específicos a cerca de 2-teta = 5,3º, 10,6º, 16,0º e 18,5º.

[0126] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma III, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X compreendendo picos específicos a cerca de 2-teta = 5,3º, 9,2º, 10,6º, 14,1º, 16,0º, 18,5º, 20,3º, 23,0º, 24,2º e 26,0º.

[0127] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma III, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X substancialmente igual ao padrão de difração em pó de raios-X mos- trado na Figura 3.

[0128] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma IV, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X compreendendo picos específicos a cerca de 2-teta = 9,4º, 12,4º, 12,9º e 24,4º.

[0129] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma IV, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X compreendendo picos específicos a cerca de 2-teta = 3,5º, 9,4º, 12,4º, 12,9º, 15,6º, 16,4º, 17,9º, 20,9º, 22,7º e 24,4º.

[0130] Em uma modalidade é proporcionada uma forma cristalina, Forma IV, do Savolitinib, que tem um padrão de difração em pó de raios- X substancialmente igual ao padrão de difração em pó de raios-X mos- trado na Figura 4.

[0131] No contexto de valores de 2-teta de picos específicos dentro de padrões de difração em pó de raios-X, o termo “cerca de” é usado para significar aproximadamente mais ou menos 0,2° 2-teta.

[0132] Em resultado de sua atividade como um inibidor de c-Met cinase, o Savolitinib, e suas formas cristalinas, são úteis em terapia, por exemplo no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas pelo menos em parte por c-Met cinase, incluindo câncer.

[0133] Onde “câncer” é mencionado, isto inclui tanto câncer não metastático como câncer metastático, tal que o tratamento de câncer envolva tratamento tanto de tumores primários como de metástases tu- morais.

[0134] O termo “terapia” se destina a ter seu significado normal de lidar com uma doença de modo a aliviar inteiramente ou parcialmente um, alguns ou todos de seus sintomas ou a corrigir ou compensar a patologia subjacente. O termo “terapia” inclui também “profilaxia” a não ser que existam indicações específicas em contrário. Os termos “tera- pêutico” e “terapeuticamente” devem ser interpretados de uma maneira correspondente.

[0135] O termo “profilaxia” se destina a ter seu significado normal e inclui profilaxia primária para prevenir o desenvolvimento da doença e profilaxia secundária por meio do que a doença já se desenvolveu e o paciente está temporariamente ou permanentemente protegido contra exacerbação ou agravamento da doença ou o desenvolvimento de no- vos sintomas associados à doença.

[0136] O termo “tratamento” é usado sinonimamente com “terapia”. Similarmente, o termo “tratar” pode ser considerado como “aplicação de terapia” onde “terapia” é como definida aqui.

[0137] Em uma modalidade é proporcionado um metabolito do Sa- volitinib, HMPL-504-M2, que tem a seguinte estrutura:

H

N N H3C N

N N N N N

N HMPL-504-M2

[0138] O savolitinib, preparado pelos processos descritos aqui, pode ser usado para proporcionar formulações, tais como comprimidos, para uso como medicamentos para o tratamento de câncer. As formu- lações adequadas e os usos terapêuticos dos medicamentos assim pre- parados são descritos em WO 2011/079804, o conteúdo da qual é deste modo incorporado por referência.

[0139] Em uma modalidade é proporcionada uma composição far- macêutica compreendendo Savolitinib na forma de um comprimido, op- cionalmente na forma de um comprimido revestido.

EXEMPLOS

[0140] As várias modalidades são ilustradas pelos seguintes Exem- plos. A invenção não é para ser interpretada como estando limitada aos Exemplos.

[0141] Abreviaturas Usadas: CDI Carbonildi-imidazol DCM Diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMSO Sulfóxido de dimetila ESI Ionização por eletropulverização HPLC Cromatografia líquida de elevado desempenho HRMS Espectrometria de massa de elevada resolução iPrOH Isopropanol pf Ponto de fusão NMP N-Metil-2-pirrolidona NMR Espectroscopia de ressonância magnética nuclear Pd-132 Diclorobis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]paládio (II)) PTFE Politetrafluoroetileno Q-ToF Quadruplo-Tempo-de-Voo THF Tetra-hidrofurano

[0142] Os nomes IUPAC foram gerados usando Biovia® Draw, ver- são 18.1.

[0143] Os dados de RMN foram coletados usando um espectrôme- tro Ultrashield AV3 400 MHz da Bruker equipado com uma sonda BBFO e operando com software Topspin3.5pl5.

[0144] Os dados de HRMS foram coletados usando um Espectrô- metro de Massa de Alta Definição Synapt G2-Si da Waters com ioniza- ção ESI (+ va) e operado com MassLynx V4.1. A introdução da amostra foi feita através de um Aquity H-Class UPLC da Waters equipado com uma coluna BEH C18 (100 x 2,1 mm, 1,7 um) da Waters.

[0145] Os dados do ponto de fusão foram coletados usando um Ca- lorímetro Diferencial de Varredura Mettler-Toledo equipado com um su- porte de amostras de 30 uL banhado a ouro. Exemplo 1 Preparação de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III)

[0146] Hidrocloreto de isopropilamina (379,8 g; 3,97 mol), tetrabo- rato de sódio deca-hidratado (31,22 g; 0,08 mol) e fosfato de piridoxal (0,7 g; 0,003 mol) são dissolvidos em água (2000 mL). O pH é ajustado até pH 10 usando NaOH aquoso. A enzima ATA-436 (5,94 g) é carre- gada no vaso de reação. 1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanona (50 g; 0,30 mol), como uma solução em DMSO (500 mL), é carregada no vaso de reação. A mistura reacional é aquecida até 44-54 °C durante 72 h.

[0147] Após reação completa, a mistura é resfriada e o pH ajustado até pH 12,0 a 12,5 com NaOH aquoso. Terra diatomácea (Celite®) (50 g), depois nBuOH (625 mL), são carregados no vaso de reação e o con- teúdo agitado durante aproximadamente 1 h. A mistura é filtrada e la- vada com uma mistura de água-DMSO-nBuOH (160 mL-40 mL-300 mL). O filtrado é diluído adicionalmente com nBuOH (325 mL) e KCl (350 g) é carregado no vaso e o conteúdo agitado durante um mínimo de 40 min. A fase orgânica é removida e retida; o aquoso é extraído nova- mente com nBuOH adicional e a fase orgânica retida. As fases orgâni- cas retidas são combinadas e concentradas sob vácuo com aqueci- mento (até 60 °C). A mistura é resfriada, depois filtrada. O filtrado é tra- tado com HCl em iPrOH (100 mL; 0,54 mol). A mistura é filtrada e lavada com nBuOH para proporcionar di-hidrocloreto de (1S)-1-imidazo[1,2- a]piridin-6-iletanamina como um sólido. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 9,17 (s, 1H), 9,11 (s, 3H), 8,49 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 13 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 1,64 (d, J = 6,9 Hz, 3H); C RMN (DMSO-d6, 126 MHz): δ = 138,9, 132,7, 128,6, 128,0, 123,8, 115,7, 112,4, 47,2, 19,4 ppm.

[0148] As enzimas amina transaminase (ATA) estão disponíveis a partir da Codexis, Inc. (https://www.codexis-estore.com; 200 Penobscot Drive, Redwood City, CA 94063, Estados Unidos). 1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanona (II) pode ser preparada de acordo com os métodos descritos em J. Med. Chem. 2014, 57, 7577 (S13-S14) e WO2011079804 ou como em baixo: 1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etanona N-metóxi-N-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (200 Kg) foi adi- cionada a um vaso de reação em conjunto com THF (370 Kg). A mistura reacional foi resfriada até 5-15ºC. Uma solução de brometo de metil- magnésio a 3 M em metil-THF (780 Kg) foi adicionada gota a gota à mistura reacional, enquanto se assegurava que a temperatura não ex- cedesse 20ºC. A mistura reacional resultante foi agitada durante 8 h a 10-20°C. A mistura reacional foi depois extinta com água (10 volumes), enquanto se assegurava que a temperatura não excedesse 30ºC, e de- pois agitada durante 2-3 horas adicionais a 10-20ºC. O pH da mistura reacional foi ajustado até pH 7-8 usando H2SO4 a 10% e depois a mis-

tura foi agitada durante 3-5 horas adicionais a 10-20ºC. A mistura reaci- onal foi concentrada até 19-20 vezes seu volume original (temperatura <30ºC) e depois agitada durante 1-2 horas a 10-20ºC antes de ser fil- trada. O bolo de filtração foi lavado com água e depois seco sob vácuo (50-60ºC durante 36-48 horas) para originar o produto. N-metóxi-N-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida

[0149] Ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (155 Kg) foi adici- onado a um vaso de reação em conjunto com acetonitrila (1100 Kg). CDI (263 Kg) foi depois adicionado e a mistura agitada durante 16 horas a 10-20 ºC. Hidrocloreto de N-metoximetanamina (121 kg) foi depois adicionado e a mistura reacional agitada durante 24 horas a 5-12 °C. A mistura reacional foi extinta com água (2 volumes) enquanto se assegu- rava que a temperatura não excedesse 20ºC. A mistura extinta foi de- pois concentrada até 4-5 vezes seu volume original e extraída com DCM (2 volumes; 5 vezes). A camada orgânica foi lavada com água (2 volu- mes; 2 vezes) antes de ser concentrada até 1,5-2,5 vezes seu volume original. O resíduo foi depois diluído com THF (2 volumes) para originar uma solução do produto. Ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico

[0150] Ácido 6-aminopiridina-3-carboxílico (183 Kg) foi adicionado a um vaso de reação em conjunto com água (366 Kg) e a temperatura da mistura ajustada até 75-80ºC. 2-Cloroacetaldeído (solução aquosa a 40%; 320 Kg) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada a 75-80ºC durante 4 horas. A temperatura foi depois ajustada até 45-55ºC e ace- tona (8 volumes) adicionada gota a gota. A mistura foi depois agitada a 45-55ºC durante 2-3 horas antes de ser resfriada até -10ºC e agitada a esta temperatura durante 18-24 horas. A mistura reacional foi depois filtrada e o bolo de filtração enxaguado com acetona e depois seco sob vácuo (55-60 ºC) para originar o produto. Exemplo 2

Preparação de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pira- zina-2,3-diamina (V)

[0151] Di-hidrocloreto de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (70 g, 0,281 mol) é suspenso em DCM (263 mL), resfriado até 10 °C e tratado com uma solução aquosa de NH3 a 28% (76 mL) e água (259 mL). A reação agitada a 20 °C durante 30 min a 1 h. A mistura é depois deixada a repousar, a fase orgânica é separada e retida, e a fase aquosa é extraída 4 vezes com uma mistura de DCM-iPrOH (441 mL-41 mL). As fases orgânicas resultantes são combinadas e concentradas sob vá- cuo para originar (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina. NMP (89 mL), 3,5-dibromopirazin-2-amina (91,02 g, 0,3599 mol) e DI- PEA (96,1 mL, 0,551 mol) são adicionados à (1S)-1-imidazo[1,2-a]piri- dina- 6-iletanamina, e a mistura é aquecida a 120°C durante 20-48 h. Após completação da reação, a mistura é resfriada até 80°C, diluída com NMP adicional (89 mL) e a temperatura mantida a 80°C. A mistura é depois carregada em água (888 mL, 20°C). A pasta semifluida resul- tante é agitada a 20°C durante 2 h e depois filtrada, e o bolo de filtração lavado com água (89 mL). O bolo do filtro é seco sob vácuo durante 30 min. O bolo de filtração é depois tratado com metanol (222 mL) e agitado a 65-70°C durante 1 h. A mistura é mantida a 20°C durante 1 h, filtrada, e o bolo do filtro lavado 3 vezes com metanol adicional (44,4 mL). O bolo de filtração é seco até peso constante sob vácuo para originar 5-bromo- N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina como um sólido. pf 192,8 – 206,1°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,49 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 1,2, 9,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,89 (d l, J = 6,9 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 5,11 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H); C RMN (DMSO-d6, 101 MHz): δ = 143,9, 143,1, 141,8, 13 133,2, 128,3, 127,9, 124,2, 123,7, 121,6, 116,6, 113,2, 47,4, 21,7 ppm; HRMS (ESI/Q-ToF) m/z: [M+H]+ Calculado para C17H20ON5 333,0458;

Encontrado 333,0459. 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV) está comercialmente disponível. Exemplo 3 Preparação de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-ile- til]triazolo[4,5-b]pirazina (VI)

[0152] Uma solução de nitrito de sódio (11,3 g, 163,3 mmol) em água (90 mL) é preparada e adicionada gota a gota a uma solução em agitação de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina- 2,3-diamina (45,0 g, 126 mmol) em água (135 mL) e ácido acético (86,4 mL) a aproximadamente 5°C. A reação foi agitada a aproximadamente 5°C durante um mínimo de 4 h.

[0153] Após reação completa, a solução é carregada com 2-metil- tetra-hidrofurano (450,0 mL) e a mistura agitada durante 30 min. A mis- tura é deixada a repousar durante 30 min e depois a fase orgânica é extraída e retida. O extrato aquoso é depois carregado com 2-metiltetra- hidrofurano (225,0 mL) e a mistura é agitada durante 30 min. A mistura é deixada a repousar durante 30 min e depois a fase orgânica é extraída e retida. Os extratos da fase orgânica combinados são agitados com terra diatomácea (Celite®) (9 g) e cloreto de sódio aquoso a 20% p/p (225,0 mL). A Celite® é removida por filtração e os filtrados são separa- dos por fase, e o extrato da fase orgânica é retido. O extrato da fase aquosa é carregado com 2-metiltetra-hidrofurano (180,0 mL) e a mistura é agitada durante 30 min e, depois, a fase orgânica é extraída e retida. Os extratos de fase orgânica combinados são tratados com HCl a 1,0 M em acetato de etila (151,0 mL), mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A mistura é agitada durante um mínimo de 4 h. A pasta resultante é filtrada, lavando com 2-metiltetra-hidrofurano (360,0 mL). O bolo de filtração é seco sob vácuo à temperatura ambiente até um peso cons- tante para dar hidrocloreto de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6- iletil]triazolo[4,5-b]pirazina como um sólido.

pf 163,9 – 169,6°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,07 - 9,04 (m, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 9,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,64 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (DMSO-d6, 101 MHz): δ = 147,6, 146,0, 140,7, 139,0, 138,0, 132,4, 129,0, 127,2, 123,7, 115,8, 112,8, 55,0, 20,0 ppm; HRMS (ESI/Q-ToF) m/z: [M+H−N2]+ Calculado para C13H13BrN5 318,0349; Encontrado 318,0200. Exemplo 4 Preparação de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pira- zol (VII)

[0154] Uma mistura de 4-Bromo-1-metil-1H-pirazol (108 kg, 670,8 mol), borato de tri-isopropila (158 kg, 838,5 mol), THF (807 L) e tolueno (630 L) é agitada sob nitrogênio. A mistura é agitada e resfriada até -75 a -65 °C antes de lítio de n-butila a 2,5 M em hexano (411 L, 279 kg, 1026,3 mol) ser adicionado. Após agitação durante 1 a 1,5 h, a mistura é tratada com pinacol (113 kg, 959,2 mol) e deixada a aquecer até ao ambiente. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 1-2 h.

[0155] Após completação da reação, ácido acético aquoso a 15% (cerca de 432 kg) é adicionado lentamente de 10 a 20°C para ajustar a mistura até pH 7-8. A mistura é depois agitada durante 15 a 30 min e depois deixada a repousar durante 15 a 30 min. A fase aquosa é sepa- rada e a fase orgânica é retida. O extrato da fase aquosa é tratado com 2-metiltetra-hidrofurano (1026 kg) e a mistura é agitada durante 15 a 30 min e depois deixada a repousar durante 15 a 30 min. A fase orgânica é extraída, combinada com a fase orgânica da reação e concentrada sob vácuo até 3-4 volumes, mantendo a temperatura a ≤50 °C. A mistura é resfriada até 20-30°C e filtrada, lavando com 2-metiltetra-hidrofurano (126 kg). O filtrado é depois tratado com heptano (1026 kg) e a mistura resultante é concentrada sob vácuo até 3-4 volumes, mantendo a tem-

peratura a ≤50°C. A mistura concentrada é resfriada até 20-30°C e de- pois tratada com heptano (1026 kg). A mistura resultante é concentrada sob vácuo até 2-3 volumes, mantendo a temperatura a ≤50°C. A mistura concentrada resultante é resfriada até -15 a -5°C e agitada de -15 a -5 °C durante 1 a 2 h. A mistura é depois filtrada, e o bolo de filtração é lavado com heptano pré-resfriado (-15 a -5°C) (216 kg). O bolo filtrado é seco a 35-45°C sob vácuo, para dar 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7,88 (s, 1H), 7,53 – 7,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,23 (s, 12H); 13C RMN (DMSO-d6, 126 MHz): δ = 144,5, 137,5, 105,8, 82,8, 38,1, 24,6 ppm. 4-Bromo-1-metil-1H-pirazol está comercialmente disponível. Exemplo 5 Preparação de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol- 4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto (Ia)

[0156] Sob pressão de nitrogênio positiva, uma mistura de hidroclo- reto de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pi- razina (35 g, 85,5 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-1H-pirazol (23,8 g, 111 mmol), carbonato de potássio (29,6 g, 214 mmol), água (263 mL) e butan-2-ol (438 mL) é agitada durante 5 min. A mistura é depois aquecida até 30°C e tratada com catalisador Pd-132 (0,61 g, 0,86 mmol). A mistura é depois agitada a 65°C durante 2 h.

[0157] Após completação, a mistura bifásica resultante é ajustada até 55 °C e agitada com L-cisteína (7,77 g, 64,1 mmol), depois agitada a 65 °C durante 6 h. A agitação é depois parada e a mistura é deixada a repousar. A fase aquosa é removida e a fase orgânica é tratada com solução de cloreto de sódio a 14% p/p (35,0 mL). A mistura resultante é agitada a 65°C durante 30 min, depois a agitação é parada e a mistura é deixada a repousar. A fase aquosa é removida e a fase orgânica é retida.

[0158] A fase orgânica é diluída com anisol (140 mL) e agitada a 65°C. A mistura é filtrada. O filtrado é tratado com água (35 mL) e a mistura resultante é agitada a 65°C durante 30 min. A agitação é depois parada e a mistura é deixada a repousar. A fase aquosa é removida e a fase orgânica é seca azeotropicamente através de destilação à pressão atmosférica. A mistura é concentrada até aproximadamente 8 volumes relativos. A temperatura é ajustada até 90°C e anisol adicional (278 mL) é adicionado. A mistura é depois agitada e azeotropicamente seca por destilação, com a mistura concentrada até aproximadamente 10 volu- mes relativos. A mistura é ajustada até 85°C e cristais de inóculo de 3- [(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5- b]pirazina (0,07 g, 0,2 mmol) são adicionados. A mistura é agitada du- rante 1 h, depois resfriada até 0°C, com agitação, ao longo de 8 h. A mistura é agitada durante 2 h adicionais a 0°C antes de a mistura ser filtrada. O bolo de filtração é lavado duas vezes com butan-2-ol pré-res- friado (<5 °C) (35 mL) e depois seco sob vácuo a 40°C para dar 3-[(1S)- 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pira- zina em bruto como um sólido bege/vermelho. Exemplo 6 Preparação de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol- 4-il)triazolo[4,5-b]pirazina (I)

[0159] Uma mistura de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1- metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto (108 g, 0,31 mol), car- vão ativado (10,7 g), etanol (2850 mL) e água (150 mL) é agitada a pelo menos 76°C durante 2 h. O carvão ativado é removido através de filtra- ção a >70°C, lavando com etanol (229 mL) e água (11,8 mL).

[0160] O filtrado resultante é depois agitado a 75°C para alcançar dissolução completa do sólido. A solução resultante é resfriada até 62°C a uma taxa de 0,1°C/min. A solução é carregada com inóculo de 3-[(1S)-

1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pira- zina (5,36 g, 0,02 mol).

[0161] Um moinho úmido IKA® tipo † (ou dispositivo mecanicamente comparável) é configurado com o arranjo 6F + 2P e definido para uma velocidade de ponta de 23 m/s com a camisa do moinho úmido aquecida para assegurar que a saída do moinho úmido é 65°C antes do início da moagem.

[0162] A mistura resultante é passada através do moinho úmido du- rante 75-80 passagens teóricas e depois agitada a 62°C durante 6 h. A mistura é depois resfriada até 0°C a uma taxa de 0,1°C/min e depois agitada durante 2 h a 0°C. A mistura é depois aquecida até 65°C a uma taxa de 0,35°C/min e, depois, agitada durante 30 min a 65°C. A mistura é depois resfriada até 0°C a uma taxa de 0,14°C/min e depois agitada durante 3 h a 0°C. A mistura é depois aquecida até 65°C a uma taxa de 0,35 °C/min e depois agitada durante 30 min a 65°C. A mistura é depois resfriada até 0 °C a uma taxa de 0,14 °C/min e depois agitada durante 3 h a 0 °C.

[0163] O moinho úmido é configurado com o arranjo 6F + 2P e de- finido para uma velocidade de ponta de 20,5 m/s com o resfriamento da camisa do moinho envolvido para resfriar o moinho até 0°C antes do início da moagem.

[0164] A mistura é passada através do moinho úmido durante 80- 90 passagens teóricas a 0°C. A mistura é depois aquecida até 65°C a uma taxa de 0,35 °C/min e, depois, agitada durante 30 min a 65°C. A mistura é depois resfriada até 0°C a uma taxa de 0,14°C/min e depois agitada durante 3 h a 0 °C. A mistura é depois aquecida até 65°C a uma taxa de 0,35 °C/min e depois agitada durante 30 min a 65°C. A mistura é depois resfriada até 0 °C a uma taxa de 0,14 °C/min e depois agitada durante 3-5 h a 0 °C.

[0165] A mistura é depois filtrada, e o bolo úmido lavado com etanol pré-resfriado (< 5 °C) (214 mL). O bolo é seco até peso constante em um forno de vácuo a 45-55 °C para dar 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin- 6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina como um sólido de cor esbranquiçada. O material é descolado através de uma peneira de 2 mm. pf 205,9 – 208,8 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,7, 9,4 Hz, 1H), 6,45 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (DMSO-d6, 101 MHz): δ = 147,9, 147,2, 143,9, 141,9, 138,5, 137,4, 133,7, 131,6, 125,4, 124,3, 123,9, 119,4, 117,1, 113,8, 55,5, 40,1, 39,1, 19,6 ppm; HRMS (ESI/Q-ToF) m/z: [M+H−N2]+ Calculado para C17H16N7 318,1462; Encontrado 318,1486. † IKA® England Limited, Pure Offices, Suite 1 Fountain House, John Smith Drive, Oxford Business Park, Oxford, OX4 2JY, INGLATERRA Caracterização de formas cristalinas de Savolitinib

[0166] O Savolitinib exibe propriedades cristalinas, e quatro formas cristalinas (Formas I-IV) são caracterizadas aqui.

[0167] O material da Forma I foi gerado de acordo com os métodos descritos no Exemplo 6 acima.

[0168] As Formas II-IV foram geradas como descrito em baixo, uti- lizando uma ou mais das seguintes técnicas: Ciclo de temperatura

[0169] A uma suspensão de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]- 5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina, oito a doze ciclos do se- guinte programa de temperatura foram realizados usando a estação de cristalização Clarity (disponível a partir de www.electrothermal.com): • Aquecer de 20 °C a 60-80 °C a 1°C/min • Resfriar até 20 °C a 1 °C/min • Velocidade do agitador – 600 rpm Sonicação

3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5- b]pirazina suficiente foi adicionada a um solvente selecionado até res- tarem sólidos não dissolvidos em excesso. A pasta semifluida foi depois agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada através de um filtro de seringa de PTFE de 0,2 µm. O filtrado foi sonicado até 70% de intensidade usando um processador ultrassônico Cole-Parmer® 130W (disponível a partir de www.coleparmer.com) usando um programa pul- sado. Nos casos onde nenhuns sólidos precipitaram à temperatura am- biente, a amostra foi armazenada a 4°C durante 18 horas. Se ainda não existisse precipitado presente, as amostras foram expostas a técnicas de evaporação lenta ou rápida dependendo do ponto de ebulição do solvente usado. Quando se usaram solventes nos quais o composto exi- bisse solubilidade inadequada, pastas semifluidas ou pastas foram pre- paradas e sonicadas usando o mesmo método. Todos os sólidos recu- perados foram analisados usando XRPD. Precipitação de colisão

[0170] Soluções de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-me- tilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina foram preparadas em vários solven- tes e filtradas através de um filtro de PTFE de 0,2 μm. Alíquotas (400 µL a 1000 µL) das soluções saturadas preparadas foram adicionadas ao antissolvente apropriado (10 volumes) à temperatura ambiente. Experi- ências que quebraram os sólidos imediatamente foram filtrados o mais rapidamente possível e secas ao ar antes da análise. As experiências que não precipitaram foram armazenadas a 4°C durante 2 dias. Experiências de pasta semifluida 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5- b]pirazina suficiente foi adicionada a um dado solvente até restarem só- lidos não dissolvidos à temperatura desejada (5 ou 50ºC). O frasco foi selado e a pasta semifluida foi mantida à temperatura selecionada e agitada por agitação magnética durante 6-9 dias. Os sólidos foram iso- lados por filtração/centrifugação e secos ao ar antes da análise por XRPD. Resfriamento lento 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5- b]pirazina suficiente foi adicionada a um dado solvente até restarem só- lidos não dissolvidos a 3ºC sob o ponto de ebulição do solvente. A sus- pensão quente foi filtrada através de um filtro de seringa de PTFE pré- aquecido de 0,2 µm (50°C) para um frasco de HPLC pré-aquecido (ponto de ebulição do solvente -3°C) na estação Clarity (disponível a partir de www.electrothermal.com). As soluções foram resfriadas a 0,1ºC/min até uma temperatura final de -10ºC. As experiências que pre- cipitaram sólidos foram filtradas imediatamente e secas ao ar antes da análise. Evaporação rápida

[0171] Uma solução de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1- metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina foi preparada em cada solvente e filtrada através de um filtro de PTFE de 0,2 μm. A solução filtrada foi evaporada em uma câmara de fumos à temperatura ambiente em um frasco tampado sob uma corrente de nitrogênio. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD.

[0172] O material da Forma II foi observado a partir de experiências empregando ciclo de temperatura e métodos de sonicação usando te- tra-hidrofurano:água (67:33% v/v) e precipitação de colisão a partir de 1,2-propanodiol usando água como antissolvente. Em todos os casos foi necessária secagem muito limitada de sólido recuperado para evitar a conversão na Forma IV.

[0173] O material da Forma III foi gerado a partir de técnicas expe- rimentais de ciclo de temperatura, empastagem a elevada e baixa tem- peratura, resfriamento lento e sonicação usando mistura de solventes acetonitrila:água (87:13% v/v).

[0174] O material da Forma IV foi recuperado a partir de experiên- cias de evaporação lenta e empastagem a elevada e baixa temperatura em tetra-hidrofurano:água (67:33% v/v); ciclo de temperatura e sonica- ção na presença de água; ou liofilização ou evaporação rápida a partir de dioxano:água (18% v/v).

[0175] Traços de XRPD foram coletados usando um difratômetro Xpert Pro da Panalytical equipado com um tubo de raios-X de Cu e um sistema detector Pixcel. As amostras isotérmicas foram analisadas no modo de transmissão e mantidas entre filmes de polietileno de baixa densidade. O programa de XRPD padrão foi usado (gama 3-40°2θ, ta- manho do passo 0,013°, tempo de contagem 99 s, tempo de operação ~22 min).

[0176] Os dados de XRPD para cada uma das Formas I-IV são pro- porcionados na Tabela 2 em baixo. Tabela 2 Posições de pico da Posições de pico da Posições de pico da Posições de pico da Forma I (2Θ (°)) Forma II (2Θ (°)) Forma III (2Θ (°)) Forma IV (2Θ (°)) 7,645 3,386 5,276 3,522 9,503 6,830 9,191 7,113 11,281 9,059 10,627 9,428 13,643 10,282 14,105 12,385 15,336 12,379 15,996 12,872 16,344 13,743 18,499 15,609 18,624 14,985 19,266 16,422 19,076 15,765 20,277 17,927 20,744 17,215 20,985 18,644 21,118 18,229 21,408 20,912 21,683 19,186 22,980 21,602 21,864 20,513 24,212 21,837 22,401 20,501 25,411 22,726 22,978 21,006 25,970 24,400 23,806 21,728 26,505 25,967 23,964 21,538 27,620 27,917 24,484 22,208 28,659 28,878 25,456 22,733 30,127 32,684

25,735 23,788 31,625 26,304 24,203 34,350 27,236 24,538 27,639 25,274 28,159 25,742 28,779 26,689 29,502 27,228 30,169 27,316 30,378 28,022 30,656 29,333 30,989 29,716 31,184 30,557 31,559 31,784 31,598 32,316 32,276 33,266 32,557 34,364 33,340 33,843 34,544 34,999 35,521 35,703 36,040 36,920 37,777 38,050 38,218 38,723 38,957 Preparação de HMPL-504-M2 Passo A Preparação de 4-(1-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil)-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de (S)-terc-bu- tila (Boc-HMPL-504-M2) Boc

N N H3C N

N N N N N

N Boc-HMPL-504-M2

A um frasco RB de três gargalos equipado com um agitador mecânico, controlador de temperatura e borbulhador de nitrogênio foram adiciona- dos 50,0 g de 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridina-6-ile- til]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) em bruto (ensaio de potência 70%, 0,15 mol), 67,2 g (0,23 mol, 1,5 eq) de éster de 1-Boc-4-bromo-1H-pirazol- borato, 47,7 g de Na2CO3 (0,45 mol, 3 eq), 500 mL de dioxano e 50 mL de água. Gás de nitrogênio foi borbulhado no fundo da solução para substituir o ar durante 15 min, depois 7,7 g de PdCl2(dppf) (0,07 eq) foram adicionados, e o processo inteiro foi protegido com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida até um refluxo suave (90 a 95 ºC) e man- tida a esta temperatura durante mais do que 4 horas até a LC-MS (ou HPLC) ter mostrado que a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada até 50 °C e foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. DCM (800 mL) foi adi- cionado ao resíduo, a fase orgânica foi separada e lavada com água (200 mL × 3). A fase orgânica foi concentrada até 200 mL que foram depois usados no próximo passo diretamente. Passo B Preparação de (S)-1-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil)-6-(1H-pirazol-4- il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (HMPL-504-M2)

H

N N H3C N

N N N N N

N HMPL-504-M2

[0177] Ao resíduo obtido do Passo A acima, 200 mL de diclorome- tano foram adicionados, seguidos por solução concentrada de HCl (50 mL). A solução foi agitada durante 4 h, monitorizada por LC-MS. Quando a reação estava completa, o solvente foi removido. Ao resíduo, solução diluída de NaOH foi adicionada para dar um pH final de 7~8. O sólido formado foi coletado por filtração e o produto em bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 18 g de sólido amarelo-claro com uma pureza quiral de 100% de e.e. A pureza química do produto foi 99,03% (HPLC, a 254 nm). O rendimento foi 38% para o passo de acoplamento cruzado de Suzuki e o passo de desproteção combinados. 1 H-RMN (DMSO-d6,400 MHz): δ 13,43 (l, s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 6,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 7,1 Hz, 4H). 13 C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz): δ 148,77, 147,56, 144,28, 142,64, 138,91, 137,78, 134,15, 129,98, 125,92, 124,69, 124,33, 119,26, 117,52, 114,17, 55,87, 19,98. LC-MS: Calculado para C16H13N9 (M + H) 332,33, encontrado 332,30. Preparação de Comprimidos Revestidos por Filme de Savolitinib

[0178] Uma composição exemplificativa de um comprimido reves- tido por filme de savolitinib é mostrada na Tabela 3 em baixo. Tabela 3 Componentes Quantidade % em peso de comprimido revestido Núcleo do comprimido Savolitinib 30-45 Manitol 20-40 Celulose microcristalina 20-40 Celulose de hidroxipropila pouco substituída 3-6 Estearato de magnésio 0,5-2,5 Peso do núcleo do comprimido 95-98 Revestimento do comprimido Metilcelulose de hidroxipropila 3 Dióxido de titânio 1 Polietilenoglicol 400 0,6 Óxido de ferro amarelo 0,1 Óxido de ferro vermelho 0,0004 Óxido de ferro preto 0,0004 Água purificada qs Peso nominal de comprimido revestido 100

[0179] Os comprimidos revestidos por filme de Savolitinib são fabri- cados usando técnicas de combinação, granulação a seco, compressão e revestimento por filme conhecidas dos peritos na técnica. O processo de fabricação compreende os seguintes passos:

1. Os seguintes ingredientes são adicionados a um misturador de difusão adequado; savolitinib, manitol, celulose microcristalina e ce- lulose de hidroxipropila pouco substituída. Os ingredientes são depois misturados em conjunto.

2. O estearato de magnésio intragranular é adicionado aos pós e misturado antes da compactação por rolos.

3. As fitas são produzidas por compactação por rolos da com- binação lubrificada. Subsequentemente, as fitas são moídas em grânu- los por passagem das fitas através de um moinho adequado.

4. Os grânulos são misturados com estearato de magnésio ex- tragranular usando um misturador de difusão adequado.

5. Os grânulos lubrificados são comprimidos em núcleos de comprimidos usando uma prensa de comprimidos adequada.

6. A suspensão de revestimento de filme é preparada e os nú- cleos de comprimidos são revestidos com um revestimento de filme amarelo, que é aplicado aos núcleos de comprimidos usando um pro- cesso de revestimento de filme convencional.

7. Os comprimidos revestidos acabados são empacotados em pacote a granel ou primário.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de Savolitinib (I) (I) caracterizado pelo fato de que compreende preparar (1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III), (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo as etapas de (i) transaminação enzimática assimétrica de 1-imidazo[1,2-a]piridin- 6-iletanona (II), (II) na presença de uma enzima, um cofator de enzima e uma fonte de amina; e (ii) isolamento de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (i), a enzima é ATA-436 e a fonte de amina é hidrocloreto de isopropilamina.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada a 44-54°C.

4. Processo para a preparação de Savolitinib (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo com- preende ainda preparar 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-ile- til]pirazina-2,3-diamina (V),

(V) compreendendo as etapas de (iii) neutralização de um sal farmaceuti- camente aceitável de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) com um agente neutralizante; seguido por (iv) a reação de (1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina (III) com 3,5-dibromopirazin-2-amina (IV), (IV) na presença de uma base orgânica; e isolamento de 5-bromo-N3-[(1S)- 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pirazina-2,3-diamina (V).

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a etapa (iv) é realizada em um solvente adequado se- lecionado de álcool iso-amílico e N-metil-2-pirrolidona, e a base orgâ- nica é N,N-di-isopropiletilamina.

6. Processo para preparar Savolitinib (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo compreende ainda preparar 5-bromo-3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-ile- til]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), (VI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo as etapas de (v) ciclização de 5-bromo-N3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]pi- razina-2,3-diamina (V), na presença de nitrito de sódio sob condições ácidas em um sistema aquoso; e (vi) isolamento de 5-bromo-3-[(1S)-1-

imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) ou um seu sal far- maceuticamente aceitável.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, na etapa (v), as condições ácidas compreendem rea- lizar a reação em uma mistura de ácido acético e água.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que, na etapa (vi), 5-bromo-3- [(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI) é isolada como um sal de hidrocloreto a partir de acetato de etila e em que a etapa (vi) é realizado a menos do que 25°C.

9. Processo para a preparação de Savolitinib (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo com- preende ainda as etapas de (vii) reação de 5-bromo-3-[(1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridina-6-iletil]triazolo[4,5-b]pirazina (VI), ou um seu sal far- maceuticamente aceitável, com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (VII), (VII) na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada; (viii) tratamento de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpira- zol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto com um removedor de paládio; (ix) isolamento de 3-[(1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpira- zol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina em bruto após destilação azeotrópica; e (x) isolamento de Savolitinib (I).

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que, na etapa (vii), o catalisador de paládio é Pd(Am- Phos)2Cl2 (Pd-132; diclorobis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fos- fina]paládio (II)) e a base adequada é K2CO3.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que, na etapa (viii), o removedor de paládio é L-ciste- ína.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que, na etapa (ix), a destilação azeotrópica é realizada usando anisol.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que, na etapa (x), o Savolitinib (I) é isolado a partir de etanol:água 95:5% v/v na presença de carvão ativado.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que é (1S)-1-imi- dazo[1,2-a]piridin-6-iletanamina ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que é di-hidrocloreto de (1S)-1-imidazo[1,2-a]piridin- 6-iletanamina.