CN112930348B - 用于制造3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪的改进方法及其多晶型形式 - Google Patents
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Abstract
本说明书总体上涉及一种用于制造3‑[(1S)‑1‑咪唑并[1，2‑a]吡啶‑6‑基乙基]‑5‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)三唑并[4，5‑b]吡嗪(I)或其药学上可接受的盐；其多晶型形式；以及在制造此类化合物及其盐中有用的中间体的改进方法。式(I)。
Description
技术领域
本说明书涉及一种用于制造3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪、或其药学上可接受的盐的改进方法；其多晶型形式；以及在制造此类化合物及其盐中有用的中间体。
背景技术
3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪(也称为“沙弗替尼(Savolitinib)”、“AZD6094”、“HMPL-504”、或“volitinib(沙弗替尼)”)是有效且选择性的小分子c-Met激酶抑制剂(Jia H.等人，J.Med.Chem.[药物化学期刊]2014；57；7577)，该抑制剂目前被作为用于患有非小细胞肺癌的患者(结合奥斯替尼(Oxnard GR，Ramalingam SS，Ahn M-J等人，J Clin Oncol[临床肿瘤学期刊]33，2015(增刊；摘要2509))以及用于患有晚期或转移性乳头状肾细胞癌(PRCC)的患者的靶向疗法被研究。
沙弗替尼描述于WO 2011079804中，其内容通过引用结合在此。沙弗替尼具有以下结构：
WO 2011079804描述了从1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙酮开始的沙弗替尼的7步合成。合成路线总结在下面的方案1中。
尽管提供了用于生产沙弗替尼的可靠方法，但是方案1中示出的合成路线具有很多缺点，最显著的是以下事实：最终步骤包括将3-[1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡咯-3-基)三唑并[4，5-b]吡嗪手性拆分成其R和S对映体，导致在整个合成期间产生的材料的约50％的损失。此时的手性拆分效率低并且会在工业规模上产生大量化学废物，这是不希望的。此外，此合成路线不提供很多用于纯化的受控的分离点(该分离点对于工业规模制造来说将是希望的)并且还需要5-溴-3-(1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基)三唑并[4，5-b]吡嗪的色谱纯化(该色谱纯化在工业规模上将是不现实的)。
总之，虽然方案1中所示的合成路线提供了用于生产沙弗替尼的手段，但显然存在对于将更适用于此化合物的工业规模生产的稳健方法的需要。
结果，已经开发出用于沙弗替尼的改进的合成方法，该合成方法克服了上述缺点。此改进方法的总结示于下面的方案2中。
与方案1中所示的合成路线相比，该改进方法不仅更短(从1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙酮的5步而不是7步)并且因此更高效，而且具有以下优点：在第一步骤引入手性中心，产生手性中间体化合物(III)(其然后在整个合成过程中携带)，因此避免对最终产物的不经济的手性拆分的需要。此外，该路线使得中间体(III)和(IV)能够容易分离和纯化而无需色谱法。
发明内容
简而言之，本说明书描述了一种用于制备沙弗替尼(Savolinitib)(I)的方法
该方法包括：制备(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)，
或其药学上可接受的盐，该制备包括以下步骤：(i)在酶、酶辅因子以及胺源的存在下，1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙酮(II)的酶促不对称转氨；
以及(ii)(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)、或其药学上可接受的盐的分离。
本说明书还描述了一种用于制备沙弗替尼的方法，该方法包括：制备5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)，
该制备包括以下步骤：(iii)用中和剂中和(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)的药学上可接受的盐；随后是(iv)在有机碱的存在下，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)与3，5-二溴吡嗪-2-胺(IV)的反应；
以及分离5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)。
本说明书还描述了一种用于制备沙弗替尼的方法，该方法包括：制备5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)，
或其药学上可接受的盐，该制备包括以下步骤：(v)在亚硝酸钠的存在下，在酸性条件下，在水性体系中5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)的环化；以及(vi)分离5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)或其药学上可接受的盐。
本说明书还描述了一种用于制备沙弗替尼(I)的方法，该方法包括以下步骤：(vii)在钯催化剂和合适的碱的存在下，5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)或其药学上可接受的盐与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(VII)的反应；
(viii)用钯清除剂处理粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪；
(ix)在共沸蒸馏之后分离粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪；以及
(x)分离沙弗替尼。
本说明书还描述了一种用于制备沙弗替尼(I)的方法
该方法包括：制备(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)，
或其药学上可接受的盐，该制备包括以下步骤：(i)在酶、酶辅因子以及胺源的存在下，1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙酮(II)的酶促不对称转氨；
以及(ii)分离(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)、或其药学上可接受的盐；
其中所述方法另外包括：制备5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)，
该制备包括以下步骤：(iii)用中和剂中和(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)的药学上可接受的盐；随后是(iv)在有机碱的存在下，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)与3，5-二溴吡嗪-2-胺(IV)的反应；
以及分离5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)；
其中所述方法另外包括：制备5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)，
或其药学上可接受的盐，该制备包括以下步骤：(v)在亚硝酸钠的存在下，在酸性条件下，在水性体系中5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)的环化；以及(vi)分离5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)或其药学上可接受的盐；
其中所述方法另外包括：制备沙弗替尼(I)，该制备包括以下步骤：(vii)在钯催化剂和合适的碱的存在下，5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)或其药学上可接受的盐与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(VII)的反应；
(viii)用钯清除剂处理粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪；
(ix)在共沸蒸馏之后分离粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪；以及
(x)分离沙弗替尼。
本说明书还描述了(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)、或其药学上可接受的盐。
本说明书还描述了(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)的药学上可接受的盐。
本说明书还描述了(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)的盐酸盐。
本说明书还描述了(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)的二盐酸盐。
沙弗替尼展现出结晶特性，并且此处描述了四种晶型：形式I、形式II、形式III和形式IV。
本文还描述了包含沙弗替尼的药物组合物。
在本文中还描述了沙弗替尼的代谢物，称为“HMPL-504-M2”。
附图说明
图1：沙弗替尼形式I固体的XRPD图。
图2：沙弗替尼形式II固体的XRPD图。
图3：沙弗替尼形式III固体的XRPD图。
图4：沙弗替尼形式IV固体的XRPD图。
图5：由于温度和水活性(aw)的沙弗替尼多晶型形式互变
具体实施方式
许多实施例在整个说明书中详细描述并且对于本领域技术读者将是显而易见的。本发明不应被解释为限于任何特定的实施例。
在实施例中提供了一种用于制备沙弗替尼(I)的方法
该方法包括：制备(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)，
或其药学上可接受的盐，该制备包括以下步骤：(i)在酶、酶辅因子以及胺源的存在下，1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙酮(II)的酶促不对称转氨；
以及(ii)(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)、或其药学上可接受的盐的分离。
在实施例中，在步骤(i)中，该酶是胺转氨酶。
在实施例中，在步骤(i)中，该酶是ATA-436。
在实施例中，在步骤(i)中，该酶辅因子是吡哆醛磷酸盐。
在实施例中，在步骤(i)中，该胺源选自异丙胺盐酸盐、S-α甲基苄胺、1，4-二氨基丁烷和1，5-二氨基戊烷。
在实施例中，在步骤(i)中，该胺源是烷基胺。
在实施例中，在步骤(i)中，该胺源是异丙胺盐酸盐。
在实施例中，在步骤(i)中，存在缓冲剂。
在实施例中，在步骤(i)中，存在pH10缓冲剂。
在实施例中，在步骤(i)中，存在四硼酸钠缓冲剂(pH10)。
在实施例中，在步骤(i)中，该酶是ATA-436，该酶辅因子是吡哆醛磷酸盐并且该胺源是异丙胺盐酸盐。
在实施例中，在步骤(i)中，该酶是ATA-436，该酶辅因子是吡哆醛磷酸盐，该胺源是异丙胺盐酸盐并且存在四硼酸钠缓冲剂(pH10)。
在实施例中，步骤(i)在升高的温度下进行。
在实施例中，步骤(i)在44℃-54℃下进行。
在实施例中，步骤(i)在49℃下进行。
在实施例中，在步骤(ii)中，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺作为药学上可接受的盐与醇溶剂分离。
在实施例中，在步骤(ii)中，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺作为盐酸盐与醇溶剂分离。
在实施例中，在步骤(ii)中，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺作为盐酸盐与正丁醇分离。
在实施例中，在步骤(ii)中，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺作为二盐酸盐与正丁醇分离。
在实施例中，还提供了一种用于制备沙弗替尼的方法，该方法包括：制备5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)，
该制备包括以下步骤：(iii)用中和剂中和(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)的药学上可接受的盐；随后是(iv)在有机碱的存在下，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)与3，5-二溴吡嗪-2-胺(IV)的反应；
以及分离5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)。
在实施例中，在步骤(iii)中，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)作为盐酸盐存在。
在实施例中，在步骤(iii)中，(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)作为二盐酸盐存在。
在实施例中，在步骤(iii)中，中和剂选自氨；固体负载碱；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化镁或氢氧化钙；以及醇化钠、醇化钾、醇化锂、醇化铯、醇化镁或醇化钙。
在实施例中，在步骤(iii)中，中和剂选自氨，IRA-67，氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠和异丙醇钠。
在实施例中，步骤(iii)在合适的溶剂中进行，该溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在实施例中，步骤(iii)在甲醇、乙醇、异丙醇或N-甲基-2-吡咯烷酮中进行，并且中和剂选自固体负载碱、氢氧化钠和醇化钠。
在实施例中，步骤(iii)在二氯甲烷中进行并且中和剂是氨。
在实施例中，在步骤(iv)中，有机碱选自三乙基胺、2，6-二-叔丁基吡啶、1，5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二环己基甲基胺和N，N-二异丙基乙基胺。
在实施例中，在步骤(iv)中，该有机碱是N，N-二异丙基乙基胺。
在实施例中，步骤(iv)在合适的溶剂中进行，该溶剂选自异戊醇和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在实施例中，步骤(iv)在合适的溶剂中进行，该溶剂选自异戊醇和N-甲基-2-吡咯烷酮，并且该有机碱是N，N-二异丙基乙基胺。
在实施例中，步骤(iv)在N-甲基-2-吡咯烷酮中进行并且该有机碱是N，N-二异丙基乙基胺。
在实施例中，在不进行步骤(iii)的情况下进行步骤(iv)。
在实施例中，步骤(iv)在升高的温度下进行。
在实施例中，步骤(iv)在115℃-125℃下进行。
在实施例中，步骤(iv)在120℃下进行。
在实施例中，还提供了一种用于制备沙弗替尼的方法，该方法包括：制备5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)，
或其药学上可接受的盐，该制备包括以下步骤：(v)在亚硝酸钠的存在下，在酸性条件下，在水性体系中5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2,3-二胺(V)的环化；以及(vi)分离5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)、或其药学上可接受的盐。
在实施例中，在步骤(v)中，酸性条件包括在乙酸或盐酸的存在下在甲苯和水的混合物中进行反应。
在实施例中，在步骤(v)中，酸性条件包括在乙酸或盐酸的存在下在2-甲基四氢呋喃和水的混合物中进行反应。
在实施例中，在步骤(v)中，酸性条件包括在乙酸和水的混合物中进行反应。
在实施例中，步骤(v)在降低的温度下进行。
在实施例中，步骤(v)在0℃-5℃下进行。
在实施例中，步骤(i)在3℃-5℃下进行。
在实施例中，步骤(v)在5℃下进行。
在实施例中，在步骤(vi)中，5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)作为药学上可接受的盐形式与有机溶剂分离。
在实施例中，在步骤(vi)中，5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)作为药学上可接受的盐形式与有机溶剂分离，该有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇和异丙醇。
在实施例中，在步骤(vi)中，5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)作为盐酸盐与乙酸乙酯分离。
在实施例中，步骤(vi)在环境温度下进行。
在实施例中，步骤(vi)在低于25℃下进行。
在实施例中，步骤(vi)在15℃-25℃下进行。
在实施例中，还提供了一种用于制备沙弗替尼的方法，该方法包括以下步骤：(vii)在钯催化剂和合适的碱的存在下，5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)、或其药学上可接受的盐，
与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(VII)的反应；
(viii)用钯清除剂处理粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪；
(ix)在共沸蒸馏之后分离粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪；以及
(x)分离沙弗替尼。
在实施例中，步骤(vii)包括5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)的药学上可接受的盐的反应。
在实施例中，步骤(vii)包括5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)的盐酸盐的反应。
在实施例中，在步骤(vii)中，钯催化剂是均匀的钯催化剂。
在实施例中，在步骤(vii)中，钯催化剂选自：
Pd(AmPhos)2Cl2(Pd-132；二氯双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II))；
PdCl2[P(tBu)(Cy)2]2(Pd-166；双(叔丁基二环己基膦)二氯钯(II))；
Pd(dppf)Cl2([1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))；
Na2PdCl4与DtBPPS(3-(二-叔丁基鏻)丙烷磺酸盐)；
Pd(OAc)2与t-BuPPh2；
Pd(OAc)2与A(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)；以及
Pd(OAc)2与t-Bu2PMe.HBF4。
在实施例中，在步骤(vii)中，钯催化剂选自Pd(AmPhos)2Cl2(Pd-132；二氯双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II))；Pd(OAc)2与t-BuPPh2；以及Pd(OAc)2与A(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)。
在实施例中，在步骤(vii)中，钯催化剂是Pd(AmPhos)2Cl2(Pd-132；二氯双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II))。
在实施例中，在步骤(vii)中，合适的碱是无机或有机碱。
在实施例中，在步骤(vii)中，合适的碱选自K3PO4、K2CO3、KHCO3、DIPEA、Cs2CO3和Na2CO3。
在实施例中，在步骤(vii)中，合适的碱选自DIPEA和K2CO3。
在实施例中，在步骤(vii)中，合适的碱是K2CO3。
在实施例中，在步骤(vii)中，反应在合适的醇溶剂或MeCN中进行。
在实施例中，在步骤(vii)中，反应在选自仲醇溶剂或叔醇溶剂的合适的醇溶剂中进行。
在实施例中，在步骤(vii)中，反应在选自n-BuOH、t-AmOH、IPA和s-BuOH的合适的醇溶剂中进行。
在实施例中，在步骤(vii)中，反应在选自t-AmOH、IPA和s-BuOH的合适的醇溶剂中进行。
在实施例中，在步骤(vii)中，反应在选自IPA和s-BuOH的合适的醇溶剂中进行。
在实施例中，在步骤(vii)中，反应在为s-BuOH的合适的醇溶剂中进行。
在实施例中，在步骤(vii)中，钯催化剂是Pd(AmPhos)2Cl2(Pd-132；二氯双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II))，并且该合适的碱是K2CO3。
在实施例中，在步骤(vii)中，反应在为s-BuOH的合适的醇溶剂中进行，钯催化剂是Pd(AmPhos)2Cl2(Pd-132；二氯双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II))，并且该合适的碱是K2CO3。
在实施例中，步骤(vii)在升高的温度下进行。
在实施例中，步骤(vii)在50℃-70℃下进行。
在实施例中，步骤(vii)在65℃下进行。
在实施例中，在步骤(viii)中，钯清除剂选自基于二氧化硅的清除剂(例如(庄信万丰公司(Johnson Matthey))或Sillabond Thiol(Silicycle公司))、基于聚合物树脂的清除剂(例如(庄信万丰公司))、基于纤维的清除剂(例如(庄信万丰公司))、L-半胱氨酸和活性炭。
在实施例中，在步骤(viii)中，钯清除剂选自L-半胱氨酸和活性炭。
在实施例中，在步骤(viii)中，钯清除剂是L-半胱氨酸。
在实施例中，步骤(viii)在升高的温度下进行。
在实施例中，步骤(viii)在55℃-70℃下进行。
在实施例中，步骤(viii)在65℃下进行。
在实施例中，在步骤(ix)中，共沸蒸馏在选自以下的溶剂的存在下进行：乙醇、异丙醇、仲丁醇、异戊醇、甲基乙基酮、甲苯、环己烷、苯甲醚和乙腈。
在实施例中，在步骤(ix)中，共沸蒸馏在选自以下的溶剂的存在下进行：异丙醇、仲丁醇、异戊醇、苯甲醚和乙腈。
在实施例中，在步骤(ix)中，共沸蒸馏在苯甲醚的存在下进行。
在实施例中，步骤(ix)在升高的温度下进行。
在实施例中，步骤(ix)在65℃-120℃下进行。
在实施例中，步骤(ix)在90℃-120℃下进行。
在实施例中，在步骤(x)中，任选地在活性炭的存在下，将沙弗替尼与合适的醇溶剂分离。
在实施例中，在步骤(x)中，任选地在活性炭的存在下，将沙弗替尼与选自甲醇、乙醇和异丙醇的合适的溶剂分离。
在实施例中，在步骤(x)中，任选地在活性炭的存在下并且任选地在水作为共溶剂的存在下，将沙弗替尼与选自甲醇、乙醇和异丙醇的合适的溶剂分离。
在实施例中，在步骤(x)中，按体积计1％、2％、3％、4％或5％水作为共溶剂存在。
在实施例中，在步骤(x)中，在活性炭的存在下，将沙弗替尼与乙醇分离。
在实施例中，在步骤(x)中，在活性炭的存在下，将沙弗替尼与95％：5％v/v乙醇：水分离。
在实施例中，步骤(x)在升高的温度下进行。
在实施例中，步骤(x)在60℃-75℃下进行。
在实施例中，步骤(x)在70℃下进行。
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型、稀释剂或载体)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA，2002。化合物(III)或(VI)的适合的药学上可接受的盐是例如酸加成盐。酸加成盐可以通过使化合物与适合的无机酸或有机酸在技术人员已知的条件下接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸来形成。酸加成盐还可以例如使用选自三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、富马酸、酒石酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的有机酸来形成。应当理解的是，可能与上文未具体列出的酸形成盐，并且因此“药学上可接受的”的最广泛定义不仅限于与特定所述酸形成的盐。
本说明书中描述的化合物和盐可以以溶剂化形式和未溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量。本说明书包括所有此类溶剂化和未溶剂化的形式。
本说明书中所描述的化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本说明书包括所有此类化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如以下化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素)。
沙弗替尼展现出结晶特性，并且此处描述了四种晶型的特征：形式I、形式II、形式III和形式IV。本说明书包括沙弗替尼的任何结晶或无定型形式、或此类形式的混合物。
通常已知可以使用常规技术表征结晶物质，如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描热量测定(DSC)、热解重量分析(TGA)、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法。这些结晶物质的水含量可以通过卡尔费歇尔分析(Karl Fischer analysis)测定。
此处所描述的特定结晶形式提供了基本上与附图中示出的XRPD图相同的XRPD图，并且具有如此处包括的表中所示出的不同的2-θ值。本领域的技术人员将理解的是，可以获得取决于记录条件(如所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差的XRPD图或衍射图。类似地，通常已知的是，XRPD图中的强度可取决于测量条件或样品制备作为优选取向的结果波动。XRPD领域的技术人员将进一步认识到，峰的相对强度还可以受例如尺寸大于30μm的晶粒和非单一纵横比影响。技术人员理解的是，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可能具有细微影响。
作为这些考虑的结果，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值(Jenkins，R和Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射测定法的介绍]’，John Wiley&Sons[约翰·威利父子公司]1996；Bunn，C.W.(1948)，‘ChemicalCrystallography[化学晶体学]’，Clarendon Press，London[伦敦克拉伦登出版社]；Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，‘X-Ray Diffraction Procedures[X射线衍射程序]’)。应当对应地理解的是，在此所体现的结晶形式不限于提供与图中所显示的XRPD图样相同的XRPD图样的那些，并且提供与图中所示的那些基本上相同的XRPD图样的任何晶体形式落入相应实施例的范围。XRPD领域的技术人员能够判断XRPD图的基本同一性。通常，在XRPD中的衍射角的测量误差为约±0.2°2-θ，并且当考虑附图中的X射线粉末衍射图时，并且当读取包含于其中的表中包含的数据时，这样的测量误差的程度应该考虑在内。
沙弗替尼展现出结晶特性，并且此处描述了四种晶型的特征。由于温度和水活性(aw)的沙弗替尼多晶型形式互变示于下面的图5、表1和方案3中：
表1
| 水活性(aw) | ≤0.7 | 0.7-0.8 | ≥0.8 |
| 热力学稳定的形式 | I | IV | II |
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式I，其具有包括在约2-0＝13.6°、16.3°、18.6°和26.3°的特定峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式I，其具有包括在约2-0＝9.5°、11.3°、13.6°、15.3°、16.3°、18.6°、19.1°、22.4°、23.0°和26.3°的特定峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式I，其具有基本上与图1中所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式II，其具有包括在约2-0＝9.1°、10.3°、12.4°和15.8°的特定峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式II，其具有包括在约2-0＝3.4°、6.8°、9.1°、10.3°、12.4°、13.7°、15.0°、15.8°、18.2°和25.3°的特定峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式II，其具有基本上与图2中所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式III，其具有包括在约2-θ＝5.3°、10.6°、16.0°和18.5°的特定峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式III，其具有包括在约2-θ＝5.3°、9.2°、10.6°、14.1°、16.0°、18.5°、20.3°、23.0°、24.2°和26.0°的特定峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式III，其具有基本上与图3中所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式IV，其具有包括在约2-θ＝9.4°、12.4°、12.9°和24.4°的特定峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式IV，其具有包括在约2-θ＝3.5°、9.4°、12.4°、12.9°、15.6°、16.4°、17.9°、20.9°、22.7°和24.4°的特定峰的X射线粉末衍射图。
在一个实施例中，提供了沙弗替尼的晶型，形式IV，其具有基本上与图4中所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
在X射线粉末衍射图内的特定峰的2-θ值的上下文中，术语“约”用于意指大约加或减0.2°2-θ。
由于其作为c-Met激酶抑制剂的活性，沙弗替尼及其晶型可用于疗法，例如用于治疗至少部分由c-Met激酶介导的疾病或医学病症(包括癌症)。
在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
术语“疗法(therapy)”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有相反的具体指示。术语“治疗(therapeutic)”和“在治疗上(therapeutically)”应以相应的方式被解释。
术语“预防(prophylaxis)”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法”(therapy)是如此处所定义的。
在一个实施例中，本文提供了沙弗替尼的代谢物HMPL-504-M2，其具有以下结构：
通过此处所述的方法制备的沙弗替尼可以用于提供配制品，例如片剂，用于作为治疗癌症的药物使用。如此制备的药物的合适配制品和疗法用途描述于WO 2011/079804中，其内容通过引用特此结合。
在一个实施例中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含片剂形式的沙弗替尼，任选地为包被的片剂形式。
实例
通过以下实例说明不同实施例。本发明不应被解释为受限于这些实例。
使用的缩写：
CDI 羰二咪唑
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMSO 二甲亚砜
ESI 电喷雾电离
HPLC 高效液相色谱法
HRMS 高分辨率质谱
iPrOH 异丙醇
mp 熔点
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振波谱法
Pd-132 二氯双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)
PTFE 聚四氟乙烯
Q-ToF 四极杆-飞行时间
THF 四氢呋喃
使用Draw，版本18.1产生IUPAC名称。
使用配备有BBFO探针并且用Topspin3.5pl5软件运行的Bruker Ultrashield AV3400MHz光谱仪收集NMR数据。
使用具有ESI电离(+ve)并使用MassLynx V4.1运行的Waters Synapt G2-Si高清质谱仪收集HRMS数据。样品引入通过配备有Waters BEH C18柱(100x2.1mm，1.7um)的Waters Aquity H-Class UPLC进行。
使用配备有镀金的30uL样品架的Mettler-Toledo差示扫描量热计收集熔点数据。
实例1
(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺(III)的制备
将异丙胺盐酸盐(379.8g；3.97mol)、十水四硼酸钠(31.22g；0.08mol)和吡哆醛磷酸盐(0.7g；0.003mol)溶解于水(2000ml)中。使用水性NaOH将pH调节至pH10。将ATA-436酶(5.94g)装入反应容器中。将1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙酮(50g；0.30mol)作为在DMSO(500ml)中的溶液装入反应容器中。将反应混合物加热至44℃-54℃持续72h。
完成反应后，将混合物冷却并用水性NaOH将pH调节至pH 12.0至12.5。将硅藻土(50g)然后nBuOH(625ml)装入反应容器中，并将内容物搅拌约1h。将混合物过滤并用水-DMSO-nBuOH(160ml-40ml-300ml)的混合物洗涤。将滤液用nBuOH(325ml)进一步稀释，并将KCl(350g)装入容器中，并将内容物搅动最少40min。移出并保留有机相；用另外的nBuOH再次萃取水相，并保留有机相。将所保留的有机相合并，并在真空下在加热(最高达60℃)下浓缩。将混合物冷却然后过滤。将滤液用iPrOH中的HCl(100ml；0.54mol)处理。将混合物过滤并且用nBuOH洗涤以便提供呈固体的(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺二盐酸盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝9.17(s，1H)，9.11(s，3H)，8.49(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.4，1.6Hz，1H)，8.27(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08(d，J＝9.4Hz，1H)，4.63(s，1H)，1.64(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6，126MHz)：δ＝138.9，132.7，128.6，128.0，123.8，115.7，112.4，47.2，19.4ppm。
胺转氨酶(ATA)酶从克迪克斯公司(Codexis，Inc.)可获得(https：//www.codexis-estore.com；200Penobscot大道，雷德伍德城，CA 94063，美国)。
1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙酮(II)可以根据药物化学期刊2014，57，7577(S13-S14)和WO 2011079804中描述的方法或如下制备：
1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙酮
将N-甲氧基-N-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(200Kg)连同THF(370Kg)添加到反应容器中。将反应混合物冷却至5℃-15℃。将甲基-THF中的3M甲基溴化镁溶液(780Kg)滴加到反应混合物中，同时确保温度不超过20℃。将所得反应混合物在10℃-20℃下搅拌8小时。然后将反应混合物用水(10体积)淬灭，同时确保温度不超过30℃，并且然后将其在10℃-20℃下搅拌另外2-3小时。使用10％H2SO4将反应混合物的pH调节至pH 7-8，并且然后将混合物在10℃-20℃下搅拌另外3-5小时。将反应混合物浓缩至其原始体积的19-20倍(温度＜30℃)，并且然后在10℃-20℃下搅拌1-2小时，然后过滤。将滤饼用水洗涤，并且然后在真空下干燥(50℃-60℃持续36-48小时)以产生产物。
N-甲氧基-N-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
将咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(155Kg)连同乙腈(1100Kg)添加到反应容器中。然后添加CDI(263Kg)并且将混合物在10℃-20℃下搅拌16小时。然后添加N-甲氧基甲胺盐酸盐(121Kg)并且将反应混合物在5℃-12℃下搅拌24小时。将反应混合物用水(2体积)淬灭，同时确保温度不超过20℃。然后将经淬灭的混合物浓缩至其原始体积的4-5倍并且用DCM(2体积，5次)萃取。将有机层用水(2体积，2次)洗涤，然后浓缩至其原始体积的1.5-2.5倍。然后将残余物用THF(2体积)稀释以产生产物溶液。
咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸
将6-氨基吡啶-3-甲酸(183Kg)连同水(366Kg)添加到反应容器中并且将混合物的温度调节到75℃-80℃。滴加2-氯乙醛(40％水溶液，320Kg)并且将混合物在75℃-80℃下搅拌4小时。然后将温度调节到45℃-55℃并且滴加丙酮(8体积)。然后将混合物在45℃-55℃下搅拌2-3小时，然后冷却至-10℃并且在此温度下搅拌18-24小时。然后将反应混合物过滤并且将滤饼用丙酮冲洗并且然后在真空(55℃-60℃)下干燥以产生产物。
实例2
5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(V)的制备
将(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺二盐酸盐(70g，0.281mo1)悬浮在DCM(263mL)中，冷却至10℃，并且用水性28％NH3(76mL)和水(259mL)的溶液处理。将反应在20℃下搅拌持续30min至1h。然后使混合物沉降，分离并保留有机相，并且用DCM-iPrOH(441ml-41mL)的混合物萃取水相4次。将所得有机相合并并在真空下浓缩以产生(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺。
将NMP(89mL)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(91.02g，0.3599mol)和DIPEA(96.1mL，0.551mol)添加到(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙胺中，并且将混合物在120℃下加热20-48h。反应完成后，将混合物冷却至80℃，用另外的NMP(89mL)稀释，并将温度保持在80℃。然后将混合物加入水(888mL，20℃)中。将所得浆料在20℃下搅拌2h，并且然后过滤，并且滤饼用水(89mL)洗涤。将滤饼在真空下压干持续30min。然后将滤饼用甲醇(222mL)处理并在65℃-70℃下搅拌1h。将混合物在20℃下保持1h、过滤、并将滤饼用另外的甲醇(44.4mL)洗涤3次。将滤饼在真空下干燥至恒重以产生呈固体的5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺。
mp 192.8-206.1℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.49(s，1H)，7.95(s，1H)，7.56(m，2H)，7.28(dd，J＝1.2，9.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.89(br d，J＝6.9Hz，1H)，6.31(s，2H)，5.11(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6，101MHz)：δ＝143.9，143.1，141.8，133.2，128.3，127.9，124.2，123.7，121.6，116.6，113.2，47.4，21.7ppm；HRMS(ESI/Q-ToF)m/z：对于C17H20ON5，计算的[M+H]+是333.0458；发现的是333.0459。
3，5-二溴吡嗪-2-胺(IV)是可商购的。
实例3
5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)的制备
制备亚硝酸钠(11.3g，163.3mmol)在水(90mL)中的溶液并且在约5℃下将其滴加到5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2，3-二胺(45.0g，126mmol)在水(135mL)和乙酸(86.4mL)中的搅拌溶液中。将反应在约5℃下搅拌最少4h。
完成反应后，向溶液中加入2-甲基四氢呋喃(450.0mL)并将混合物搅拌30min。使混合物沉降30min，并且然后萃取并保留有机相。然后向水性萃取物中加入2-甲基四氢呋喃(225.0mL)并将混合物搅拌30min。使混合物沉降30min，并且然后萃取并保留有机相。将合并的有机相萃取物与硅藻土(9g)和20％wt/wt水性氯化钠(225.0ml)一起搅拌。通过过滤除去并将滤液相分离，并保留有机相萃取物。向水相萃取物中加入2-甲基四氢呋喃(180.0mL)并将混合物搅拌30min，并且然后萃取并保留有机相。将合并的有机相萃取物用在乙酸乙酯中1.0M HCl(151.0mL)处理，保持温度低于25℃。将混合物搅拌最少4h。将所得浆料过滤，用2-甲基四氢呋喃(360.0mL)洗涤。将滤饼在真空下在环境温度下干燥至恒重以产生呈固体的5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪盐酸盐。
mp 163.9-169.6℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.07-9.04(m，1H)，9.03(s，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.6，9.5Hz，1H)，8.02(d，J＝9.4Hz，1H)，6.64(q，J＝7.0Hz，1H)，2.17(d，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6，101MHz)：δ＝147.6，146.0，140.7，139.0，138.0，132.4，129.0，127.2，123.7，115.8，112.8，55.0，20.0ppm；HRMS(ESI/Q-ToF)m/z：对于C13H13BrN5，计算的[M+H-N2]+是318.0349；发现的是318.0200。
实例4
1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(VII)的制备
在氮气下搅拌4-溴-1-甲基-1H-吡唑(108kg，670.8mol)、硼酸三异丙酯(158kg，838.5mol)、THF(807L)和甲苯(630L)的混合物。将混合物搅拌并冷却至-75℃至-65℃，然后加入己烷中的2.5M正丁基锂(411L，279kg，1026.3mol)。搅拌1至1.5h后，将混合物用频哪醇(113kg，959.2mol)处理并使其加热至环境温度。将反应在室温下搅拌1-2h。
在反应完成后，在10℃至20℃下缓慢加入15％水性乙酸(约432kg)以将混合物调节至pH 7-8。然后将混合物搅拌15至30min，并且然后使其沉降15至30min。分离水相，并且保留有机相。将水相萃取物用2-甲基四氢呋喃(1026kg)处理，并且将混合物搅拌15至30min，并且然后使其沉降15至30min。萃取有机相，将其与反应有机相合并并且在真空下浓缩至3-4体积，保持温度≤50℃。将混合物冷却至20℃-30℃并过滤，用2-甲基四氢呋喃(126kg)洗涤。然后将滤液用庚烷(1026kg)处理，并且将所得混合物在真空下浓缩至3-4体积，保持温度≤50℃。将浓缩的混合物冷却至20℃-30℃，并且然后用庚烷(1026kg)处理。将所得混合物在真空下浓缩至2-3体积，保持温度≤50℃。将得到的浓缩混合物冷却至-15℃至-5℃，并在-15℃至-5℃下搅拌1至2h。然后过滤混合物，并且用预冷的(-15℃至-5℃)庚烷(216kg)洗涤滤饼。在35℃-45℃下在真空下干燥滤饼以产生1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝7.88(s，1H)，7.53-7.60(m，1H)，3.83(s，3H)，1.23(s，12H)；13C NMR(DMSO-d6，126MHz)：δ＝144.5，137.5，105.8，82.8，38.1，24.6ppm。
4-溴-1-甲基-1H-吡唑是可商购的。
实例5
粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，
5-b]吡嗪(Ia)的制备
在正氮气压力下，将5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪盐酸盐(35g，85.5mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(23.8g、111mmol)、碳酸钾(29.6g，214mmol)、水(263mL)和丁-2-醇(438mL)的混合物搅拌5min。然后将混合物加热至30℃并且用Pd-132催化剂(0.61g，0.86mmol)处理。然后将混合物在65℃下搅拌2h。
完成后，将得到的两相混合物调节至55℃并与L-半胱氨酸(7.77g，64.1mmol)一起搅拌，然后在65℃下搅拌6h。然后停止搅拌并使混合物沉降。除去水相，并且用14％w/w氯化钠溶液(35.0mL)处理有机相。将所得混合物在65℃下搅拌30min，然后停止搅拌并使混合物沉降。除去水相并且保留有机相。
用苯甲醚(140mL)稀释有机相并在65℃下搅拌。过滤混合物。将滤液用水(35mL)处理，并且将得到的混合物在65℃下搅拌30min。然后停止搅拌并使混合物沉降。除去水相，并且通过在大气压下蒸馏共沸干燥有机相。将混合物浓缩至约8相对体积。将温度调节至90℃并添加另外的苯甲醚(278mL)。然后将混合物搅拌并通过蒸馏共沸干燥，其中将混合物浓缩至约10相对体积。将混合物调节至85℃并且添加3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪种晶(0.07g，0.2mmol)。将混合物搅拌1h，然后在搅拌下经8h冷却至0℃。在0℃下将混合物搅拌另外2h，然后过滤混合物。将滤饼用预冷(＜5℃)的丁-2-醇(35mL)洗涤两次，并且然后在真空下在40℃下干燥以产生呈米黄色/红色固体的粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪。
实例6
3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-
b]吡嗪(I)的制备
将粗3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪(108g，0.31mol)、活性炭(10.7g)、乙醇(2850mL)和水(150mL)的混合物在至少76℃下搅拌2h。将活性炭通过在＞70℃下过滤除去，用乙醇(229mL)和水(11.8mL)洗涤。
然后将所得滤液在75℃下搅拌以实现固体的完全溶解。将所得溶液以0.1℃/min的速率冷却至62℃。向溶液中加入3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪种子(5.36g，0.02mol)。
将型湿磨机(或机械可比装置)以6F+2P布置配置，并且设定尖端速度为23m/s，其中加热湿磨机夹套以确保在开始研磨之前湿磨机的输出为65℃。
使所得混合物通过湿磨机持续75-80理论遍，并且然后在62℃下搅拌6h。然后将混合物以0.1℃/min的速率冷却至0℃，并且然后在0℃下搅拌2h。然后将混合物以0.35℃/min的速率加热至65℃，并且然后在65℃下搅拌30min。然后将混合物以0.14℃/min的速率冷却至0℃，并且然后在0℃下搅拌3h。然后将混合物以0.35℃/min的速率加热至65℃，并且然后在65℃下搅拌30min。然后将混合物以0.14℃/min的速率冷却至0℃，并且然后在0℃下搅拌3h。
湿磨机以6F+2P布置配置并且设定尖端速度为20.5m/s，其中在开始研磨之前用湿磨机夹套冷却将磨机冷却至0℃。
在0℃下使混合物通过湿磨机持续80-90理论遍。然后将混合物以0.35℃/min的速率加热至65℃，并且然后在65℃下搅拌30min。然后将混合物以0.14℃/min的速率冷却至0℃，并且然后在0℃下搅拌3h。然后将混合物以0.35℃/min的速率加热至65℃，并且然后在65℃下搅拌30min。然后将混合物以0.14℃/min的速率冷却至0℃，并且然后在0℃下搅拌3-5h。
然后过滤混合物，并且用预冷的(＜5℃)乙醇(214mL)洗涤湿滤饼。将滤饼在45℃-55℃的真空烘箱中干燥至恒重以产生呈灰白色固体的3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪。材料通过2mm筛去块。
mp 205.9-208.8℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.19(s，1H)，8.83(s，1H)，8.64(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.42(dd，J＝1.7，9.4Hz，1H)，6.45(q，J＝7.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.22(d，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6，101MHz)：δ＝147.9，147.2，143.9，141.9，138.5，137.4，133.7，131.6，125.4，124.3，123.9，119.4，117.1，113.8，55.5，40.1，39.1，19.6ppm；HRMS(ESI/Q-ToF)m/z：对于C17H16N7，计算的[M+H-N2]+是318.1462；发现的是318.1486。
英国有限公司(England Limited)，Pure Offices，活泉之家套房1，约翰史密斯大道，牛津商业园，牛津(Suite 1Fountain House，John Smith Drive，OxfordBusiness Park，Oxford)，OX4 2JY，英国
沙弗替尼的晶型的表征
沙弗替尼展现出结晶特性，并且此处描述了四种晶型(形式I-IV)的特征。
根据以上实例6中描述的方法生成形式I材料。
使用以下技术中的一种或多种，如下描述的生成形式II-IV：
温度循环
对3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪的悬浮液，使用克拉里蒂结晶工作站(Clarity crystallisation station)(可从www.electrothermal.com获得)进行以下温度程序的8至12次循环：
·以1℃/min从20℃加热至60℃-80℃
·以1℃/min冷却至20℃
·搅拌速度-600rpm
声处理
将足够的3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪添加到选择的溶剂中直到剩下过量的未溶解的固体。然后将浆料在环境温度下摇动过夜，并通过0.2μm PTFE注射器式过滤器过滤。使用130W超声处理器(可从www.coleparmer.com获得)使用脉冲程序将滤液以70％强度声处理。在其中环境温度下没有固体沉淀的情况下，将样品在4℃下储存18小时。如果仍然没有沉淀物存在，则取决于所用溶剂的沸点，使样品暴露于缓慢或快速蒸发技术。当使用其中化合物显示出不充分溶解性的溶剂时，制备浆料或糊剂并使用相同的方法对其进行声处理。使用XRPD分析所有回收的固体。
急速沉淀(Crash precipitation)
3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪溶液在不同溶剂中制备并且通过0.2μm PTFE过滤器过滤。将制备的饱和溶液的等分试样(400μL至1000μL)在环境温度下添加到适当的反溶剂(10体积)中。尽可能快地过滤立即析出(crash out)固体的实验并在分析前风干。将未沉淀的实验在4℃下储存2天。
浆料实验
将足够的3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪添加到给定的溶剂中直到在希望的温度(5℃或50℃)下剩下未溶解的固体。将小瓶密封，并且将浆料保持在选择的温度下，并通过磁力搅拌来搅动6-9天。将固体通过过滤/离心分离并风干，然后通过XRPD分析。
缓慢冷却
将足够的3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪添加到给定的溶剂中直到在溶剂的沸点下3℃下剩下未溶解的固体。将温热悬浮液通过预热的(50℃)0.2μm PTFE注射器式过滤器过滤到克拉里蒂工作站(可从www.electrothermal.com获得)中的预热的(溶剂沸点-3℃)HPLC小瓶中。将溶液以0.1℃/min冷却至-10℃的最终温度。立即过滤沉淀固体的实验并在分析前风干。
快速蒸发
3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4，5-b]吡嗪溶液在每种溶剂中制备并且通过0.2μm PTFE过滤器过滤。将经过滤的溶液在通风橱中在环境温度下在加盖的小瓶中在氮气流下蒸发。通过XRPD分析所得固体。
从使用温度循环和声处理方法(使用四氢呋喃：水(67％：33％v/v))的实验和从1，2-丙二醇中的急速沉淀(使用水作为反溶剂)观察到形式II材料。在所有情况下，为了避免转化为形式IV，需要非常有限地干燥回收的固体。
从温度循环、高温和低温浆化、缓慢冷却和使用乙腈：水(87％：13％v/v)溶剂混合物的声处理的实验技术生成形式III材料。
从缓慢蒸发和在四氢呋喃：水(67％：33％v/v)中的高温和低温浆化两种实验；温度循环和在水存在下的声处理；或冷冻干燥或从二噁烷：水(18％v/v)快速蒸发回收形式IV材料。
使用配备有Cu X射线管和Pixcel检测器系统的Panalytical Xpert Pro衍射仪收集XRPD迹线。等温样品以透射模式进行分析并保持在低密度聚乙烯膜之间。使用默认的XRPD程序(范围3-40°2θ，步长0.013°，计数时间99秒，运行时间约22min)。
形式I-IV中的每一种的XRPD数据提供在下表2中。
表2
HMPL-504-M2的制备
步骤A
(S)-叔丁基4-(1-(1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯(Boc-HMPL-504-M2)的制备
向配备有机械搅拌器、温度控制器和氮气鼓泡器的三颈RB烧瓶中添加50.0g粗5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4，5-b]吡嗪(VI)(效价测定70％，0.15mol)、67.2g(0.23mol，1.5eq)的1-Boc-4-溴-1H-吡唑-硼酸酯、47.7g Na2CO3(0.45mol，3eq)、500mL的二噁烷和50mL的水。将氮气鼓泡到溶液底部以置换空气持续15min，然后添加7.7g的PdCl2(dppf)(0.07eq)，并用氮气保护整个过程。将反应混合物加热至温和回流(90℃至95℃)，并在该温度下保持4小时以上，直到LC-MS(或HPLC)显示反应完成。将反应混合物冷却至50℃，并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩。将DCM(800mL)添加到残余物中，分离有机相，并用水(200mL×3)洗涤。将有机相浓缩至200mL，然后将其直接用于下一步。
步骤B
(S)-1-(1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-[1，2，3]三
唑并[4，5-b]吡嗪(HMPL-504-M2)的制备
向获得自以上步骤A的残余物中添加200mL的二氯甲烷，然后添加浓HCl溶液(50mL)。将溶液搅拌4h，通过LC-MS监测。当反应完成后，除去溶剂。向残余物中添加稀NaOH溶液使最终pH为7至8。通过过滤收集形成的固体，并将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化以给出18g浅黄色固体(手性纯度为100％e.e)。产物的化学纯度为99.03％(HPLC，在254nm下)。组合的铃木交叉偶联步骤和脱保护步骤的产率为38％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.43(br，s，1H)，9.19(s，1H)，8.79(s，1H)，8.69(s，1H)，8.30(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52(d，J＝11.3Hz，2H)，7.35(dd，J＝9.4，1.5Hz，1H)，6.39(q，J＝7.0Hz，1H)，2.15(d，J＝7.1Hz，4H)。
13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ148.77，147.56，144.28，142.64，138.91，137.78，134.15，129.98，125.92，124.69，124.33，119.26，117.52，114.17，55.87，19.98。
LC-MS：计算值C16H13N9(M+H)332.33，实测值332.30。
沙弗替尼膜包被的片剂的制备
沙弗替尼薄膜包被的片剂的示例组成在下表3中示出。
表3
沙弗替尼薄膜包被的片剂是使用本领域技术人员已知的共混、干法制粒、压片和薄膜包衣技术制造的。制造过程包括以下步骤：
1.将以下成分添加到合适的扩散混合器中；沙弗替尼、甘露醇、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素。然后将成分混合在一起。
2.将颗粒内硬脂酸镁添加到粉末中，并在碾压之前混合。
3.通过辊压润滑混合物制成带状物。随后，通过将带状物穿过合适的研磨机将带状物研磨成颗粒。
4.使用合适的扩散混合器将颗粒与颗粒外硬脂酸镁混合。
5.使用合适的压片机将润滑的颗粒压缩成片芯。
6.制备膜包衣悬浮液，并将片芯用黄色膜包衣进行包衣(使用常规膜包衣方法将其涂在片芯上)。
7.最终的包衣片剂以适当的散装或普通包装(primary pack)进行包装。
Claims (12)
1.一种用于制备沙弗替尼(I)的方法
该方法包括：制备(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙胺(III)，
或其药学上可接受的盐，该制备包括以下步骤：(i)在酶、酶辅因子以及胺源的存在下，1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙酮(II)的不对称酶促转氨；
以及(ii)(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙胺(III)、或其药学上可接受的盐的分离；
其中在步骤(i)中，该酶是ATA-436并且该胺源是异丙胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)在44℃-54℃下进行。
3.根据权利要求1所述的用于制备沙弗替尼(I)的方法，其中该方法另外包括：制备5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2,3-二胺(V)，
该制备包括以下步骤：(iii)用中和剂中和(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙胺(III)的药学上可接受的盐；随后是(iv)在有机碱的存在下，(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙胺(III)与3,5-二溴吡嗪-2-胺(IV)的反应；
以及分离5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2,3-二胺(V)。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(iv)在合适的溶剂中进行，该溶剂选自异戊醇和N-甲基-2-吡咯烷酮，并且该有机碱是N,N-二异丙基乙基胺。
5.根据权利要求1所述的用于制备沙弗替尼(I)的方法，其中该方法另外包括：制备5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4,5-b]吡嗪(VI)，
或其药学上可接受的盐，该制备包括以下步骤：(v)在亚硝酸钠的存在下，在酸性条件下，在水性体系中5-溴-N3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]吡嗪-2,3-二胺(V)的环化；以及(vi)分离5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4,5-b]吡嗪(VI)、或其药学上可接受的盐。
6.该权利要求5所述的方法，其中在步骤(v)中，该酸性条件包括在乙酸和水的混合物中进行反应。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中在步骤(vi)中，将5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4,5-b]吡嗪(VI)作为盐酸盐与乙酸乙酯分离，并且其中步骤(vi)在低于25℃下进行。
8.根据权利要求1所述的用于制备沙弗替尼(I)的方法，其中该方法另外包括以下步骤：(vii)在钯催化剂和合适的碱的存在下，5-溴-3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]三唑并[4,5-b]吡嗪(VI)或其药学上可接受的盐与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(VII)的反应；
(viii)用钯清除剂处理粗3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4,5-b]吡嗪；
(ix)在共沸蒸馏之后分离粗3-[(1S)-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)三唑并[4,5-b]吡嗪；以及
(x)分离沙弗替尼(I)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(vii)中，该钯催化剂是Pd(AmPhos)2Cl2(Pd-132；二氯双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II))，并且该合适的碱是K2CO3。
10.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(viii)中，该钯清除剂是L-半胱氨酸。
11.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(ix)中，该共沸蒸馏使用苯甲醚进行。
12.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(x)中，在活性炭的存在下，将沙弗替尼(I)与95％:5％v/v乙醇:水分离。
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