CN107805648A - 制备具有多个手性中心的胺化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备具有多个手性中心的胺化合物的方法。该方法包括以下步骤：在转氨酶的作用下与氨基供体在反应体系中反应生成其中，R1、R2分别为甲基或乙基，R3为叔丁氧羰基或者苄氧羰基，n＝0或1。应用本发明的技术方案，转氨酶以酮类化合物为原料，通过立体选择性地转氨基作用，可以高效生产手性胺，并可以选择性的拆分，一步获得具有多个手性中心的手性胺化合物；而且底物相对廉价，产物纯度高的特点，适合推广用于手性胺的工业生产。

Description

制备具有多个手性中心的胺化合物的方法
技术领域
本发明涉及手性化合物合成技术领域，具体而言，涉及一种制备具有多个手性中心的胺化合物的方法。
背景技术
手性胺广泛存在于自然界中，是很多重要生物活性分子的结构单元，是合成天然产物和手性药物的重要中间体，很多手性胺还是很有用的手性助剂和手性拆分试剂。许多手性胺都含有一个或多个手性中心，不同手性药物的药理活性、代谢过程、代谢速率以及毒性有显著差异，通常一种对映体是有效的，而另一种对映体则是低效或无效的，甚至是有毒的。含多个手性中心的手性胺因其独特的生理活性，在医药研发上有着广泛的应用价值和广阔的应用前景而被人们深入的研究。因此，如何高效立体选择性地构建含手性中心的化合物在医药研发中有着重要意义。
现阶段，制备手性胺的方法主要常采用化学还原的方法从前手性酮制备得到光学活性的胺。在Pd/C及喹宁的催化作用下，于有机溶剂中，前手性酮与甲酸以及无机氨/有机伯胺反应；另有研究者以钌配合物为催化剂，通过前手性酮不对称胺化还原得到手性胺(Angewandte Chemie，International Edition,2003,42(44),5472-5474)，此类反应中金属催化剂是非常关键而重要的因素(Angew,Chem.,Int.Ed.2001,40,40.)，且对金属催化剂要求苛刻，反应需要在高压条件完成，操作设备要求高，同时金属催化剂价格昂贵，对环境污染也较大(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6508.)。尽管如此，通过一步反应仅能获得含一个手性中心的手性胺化合物。而含有多个连续手性中心的结构单元常见于各种天然产物和人工合成的手性药物中，但由于异构体的数量随着手性中心的数目成指数上升，由此导致高选择性的合成多个手性中心的单一异构体非常困难，一直以来是不对称催化研究领域最具挑战性的课题之一。
由此可见，通过化学法生产手性胺存在下列问题：1)通常需要手性金属催化剂，生产成本高；2)产物的光学纯度较难达到要求；3)大量使用有机试剂，造成环境污染严重；4)不能一步获得两个几多个手性中心的产品。
发明内容
本发明旨在提供一种制备具有多个手性中心的胺化合物的方法，以解决现有技术中采用化学法生产不能一步获得具有两个及多个手性中心产品的技术问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种制备具有多个手性中心的胺化合物的方法。该方法包括以下步骤：在转氨酶的作用下与氨基供体在反应体系中反应生成其中，R1、R2分别为甲基或乙基，R3为叔丁氧羰基或者苄氧羰基，n＝0或1。
进一步地，转氨酶的氨基酸序列为选自如下之一的序列：1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；2)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列经过取代、缺失或添加一个或多个氨基酸而得到的具有高度立体选择性将转化成的转氨酶活性的氨基酸序列。
进一步地，氨基供体为异丙胺、D-丙氨酸、α-苯乙胺、苄胺或L-丙氨酸。
进一步地，反应体系中还包括磷酸吡哆醛、氨基供体所对应的去抑制循环体系和缓冲液。
进一步地，反应体系中的摩尔浓度为50mM～500mM，氨基供体为的1.1～4eq；磷酸吡哆醛的加入量为的0.1％～3％w/w。
进一步地，去抑制循环体系包括D-乳酸脱氢酶、D-葡萄糖、辅酶NAD+和葡萄糖脱氢酶GDH。
进一步地，反应体系中还包括促溶剂。
进一步地，促溶剂的加入量为反应体系体积的1％～15％V/V。
进一步地，促溶剂为聚乙二醇PEG-400、二甲基亚砜、水、乙腈、甲醇或甲基叔丁基醚。
进一步地，缓冲液为磷酸盐缓冲液、Tris-Cl缓冲液或三乙醇胺缓冲液。
进一步地，反应体系的pH值为7.0～8.5，反应体系的反应温度为20℃～45℃。
应用本发明的技术方案，转氨酶以酮类化合物为原料，通过立体选择性地转氨基作用，可以高效生产手性胺，并可以选择性的拆分，一步获得具有多个手性中心的手性胺化合物；而且底物相对廉价，产物纯度高的特点，适合推广用于手性胺的工业生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
针对背景技术中提到的具有多个手性中心化合物的生产方法存在的一系列问题，本发明提出下列技术方案。
根据本发明一种典型的实施方式，提供一种制备具有多个手性中心的胺化合物的方法。该方法包括以下步骤：
在转氨酶的作用下与氨基供体在反应体系中反应生成
其中，R1、R2分别为甲基或乙基，R3为叔丁氧羰基或者苄氧羰基，n＝0或1，优选的，转氨酶的氨基酸序列为选自如下之一的序列：
1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；
2)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列经过取代、缺失或添加一个或多个氨基酸而得到的具有高度立体选择性将转化成的转氨酶活性的氨基酸序列。
其中，高度立体选择性在本发明中是本领域通用的含义，优选e.e值≥90％,de值≥90％。
上述原料为商业化的原料或者易制备的原料且价格低廉，可以满足规模化生产的需要。应用本发明的技术方案，转氨酶以酮类化合物为原料，通过立体选择性地转氨基作用，可以高效生产手性胺，并可以选择性的拆分，一步获得具有多个手性中心(本发明中的“多个”包括两个及两个以上)的手性胺化合物；而且底物相对廉价，产物纯度高的特点，适合推广用于手性胺的工业生产。
优选的，氨基供体为异丙胺、D-丙氨酸、α-苯乙胺、苄胺或L-丙氨酸。这些氨基供体具有易得，经济适用，并且有利于本发明的反应进行等优点。
为了使上述反应更加顺利的进行，反应体系中还包括磷酸吡哆醛、氨基供体所对应的去抑制循环体系和缓冲液。其中，磷酸吡哆醛作为转氨酶的辅因子；缓冲液使反应体系能够具备良好的pH值。优选的，缓冲液为磷酸盐缓冲液、Tris-Cl缓冲液或三乙醇胺缓冲液；促溶剂为聚乙二醇PEG-400、二甲基亚砜、水、乙腈、甲醇或甲基叔丁基醚。反应体系的pH值为7.0～8.5，反应体系的反应温度为20℃～45℃。根据本发明一种典型的实施方式，D-乳酸脱氢酶、D-葡萄糖、辅酶NAD+和葡萄糖脱氢酶GDH组成去抑制循环体系。其中，D-乳酸脱氢酶和NADH将氨基供体为D-丙氨酸时产生的丙酮酸生成乳酸，而还原态的NADH因为其价格昂贵，常使用辅酶再生体系如：NAD+、葡萄糖脱氢酶、D-葡萄糖来生成NADH。
有些反应物溶解性不是很好，促溶剂的作用能够使溶解性不好的反应物溶解，以方便反应的进行。在生产过程中，可以根据实际情况添加促溶剂，优选的，促溶剂的加入量为反应体系体积的1％～15％V/V。促溶剂可以为聚乙二醇PEG-400、二甲基亚砜、水、乙腈、甲醇或甲基叔丁基醚。
根据本发明一种典型的实施方式，反应体系中的摩尔浓度为50mM～500mM，氨基供体为的1.1～4eq；磷酸吡哆醛的加入量为的0.1％～3％w/w。
根据本发明一种典型的实施方式，反应完成后进一步包括：将反应体系pH值调节至10以上，用有机溶剂萃取两次，得到的有机相经干燥、过滤、浓缩后得到粗品化合物。优选的，反应体系pH值用2N NaOH调节至10以上。
根据本发明一种典型的实施方式，进一步包括：对得到的粗品化合物进行GC和HPLC检测。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
10mL的反应瓶中，将0.11g(1.86mmol)异丙胺加入5mL 0.2M磷酸盐缓冲液中，调pH为7.0～7.5，加入转氨酶0.1g(冻干粉制剂)、0.003g磷酸吡哆醛，混匀后滴入溶于0.5mLDMSO的0.1g主原料体系pH为7.0～7.5，25℃±3℃恒温搅拌20h。体系用2N NaOH调节pH至10以上，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品其中转氨酶筛选了100种(此100种转氨酶均是来自文献报道的已知序列人工合成或上述序列经过人工突变得到)，体系经GC检测转化率，HPLC检测手性，绝大多数的转氨酶的反应体系中剩余大量原料，没有产品生成。有产品生成的反应结果如表1所示，选择性最好的为ATA，可见并非所有转氨酶均适用于本发明中的含两个手性中心的手性胺制备。部分数据如下：
表1.转氨酶的来源及反应结果
酶 来源 转化率 e.e值 De值
ATA(SEQ ID NO：1) Actinobacteria 46.3％ 99.70％ 96.68％
ATTA(SEQ ID NO：2) Aspergillus terreus 27.2％ 97.38％ 76.45％
PATA(SEQ ID NO：3) Pseudomonas aeruginosa 6.58％ 96.41％ 78.06％
BSAAT(SEQ ID NO：4) Burkholderia sp 32.7％ 49.49％ ND
OATA(SEQ ID NO：5) Ochrobactrum anthropic 15％ -84.10％ -10.20％
BTTA(SEQ ID NO：6) Burkholderia thailandensis 17.9％ 13.23％ ND
实施例2
(1)投料：向25mL反应瓶中，加入0.1g主原料100uL聚乙二醇PEG-400，3mL磷酸盐缓冲液(100mM，pH＝8.0)，原料均匀分散于磷酸盐缓冲液中；
(2)加转氨酶：向25mL反应瓶中，加入600uL 1M异丙胺盐酸盐，0.5mg磷酸吡哆醛，0.05g转氨酶ATA(冻干粉制剂)，体系pH＝8.0；
(3)反应：体系于30℃反应，搅拌反应24h；
(4)后处理：体系用2N NaOH调节pH至10以上，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品经过GC和HPLC检测，转化率47.6％，e.e值97.34％，de值99.7％。
实施例3
向10mL的反应瓶中加入，0.1g主原料2.5mL Tris-Cl缓冲液(100mmol/L，pH＝8.5)，原料分散后，加入0.1g D-丙氨酸，0.22g D-葡萄糖，0.01g的辅酶NAD+，和0.005g葡萄糖脱氢酶GDH，1mg磷酸吡哆醛，充分溶解后，加入0.1g转氨酶ATA(冻干粉制剂),体系pH为8.5，40℃±3℃恒温搅拌20h。体系用2N NaOH调节pH至10以上，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品经过GC和HPLC检测，转化率43.5％，e.e值98.9％，de值99.2％。
实施例4
(1)投料：向25mL反应瓶中，加入0.1g主原料100uL聚乙二醇PEG-400，3mL磷酸盐缓冲液(100mM，pH＝8.0)，原料均匀分散于磷酸盐缓冲液中；
(2)加转氨酶：向25mL反应瓶中，加入600uL 1M异丙胺盐酸盐，0.5mg磷酸吡哆醛，0.1g转氨酶ATA-V31Y(SEQ ID NO：1 31位V突变为Y，SEQ ID NO：7，冻干粉制剂)，体系pH＝8.0；
(3)反应：体系于30℃反应，搅拌反应24h；
(4)后处理：体系用2N NaOH调节pH至10以上，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品经过GC和HPLC检测，转化率46.8％，e.e值98.27％，de值98.9％。
实施例5
(1)投料：向25mL反应瓶中，加入0.1g主原料0.5mL聚乙二醇PEG-400，3mL磷酸盐缓冲液(100mM，pH＝8.0)，原料均匀分散于磷酸盐缓冲液中；
(2)加转氨酶：向25mL反应瓶中，加入1mL 1M异丙胺盐酸盐，0.5mg磷酸吡哆醛，0.1g转氨酶ATA-L105M(SEQ ID NO：1 105位L突变为M，SEQ ID NO：8，冻干粉制剂)，体系pH＝8.0；
(3)反应：体系于30℃反应，搅拌反应24h；
(4)后处理：体系用2N NaOH调节pH至10以上，用乙酸乙酯萃取两次，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品经过GC和HPLC检测，转化率45.3％，e.e值98.34％，de值99.25％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
1)避免了化学合成法中手性金属催化剂的使用，并且原料为商业化的原料或者易制备的原料且价格低廉，极大的降低了生产成本；
2)产物的光学纯度高；
3)避免了大量使用有机试剂，环境友好；
4)一步获得具有多个手性中心的手性胺化合物。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 凯莱英生命科学技术（天津）有限公司
<120> 制备具有多个手性中心的胺化合物的方法
<130> PN74324KLY
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 341
<212> PRT
<213> Actinobacteria
<400> 1
Met Thr Ile Ser Lys Asp Ile Asp Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Val Ser
1 5 10 15
Val Ala Pro Gly Ala Ile Arg Glu Pro Thr Pro Ala Gly Ser Val Ile
20 25 30
Gln Tyr Ser Asp Tyr Glu Leu Asp Glu Ser Ser Pro Phe Ala Gly Gly
35 40 45
Ala Ala Trp Ile Glu Gly Glu Tyr Val Pro Ala Ala Glu Ala Arg Ile
50 55 60
Ser Leu Phe Asp Thr Gly Phe Gly His Ser Asp Leu Thr Tyr Thr Val
65 70 75 80
Ala His Val Trp His Gly Asn Ile Phe Arg Leu Lys Asp His Ile Asp
85 90 95
Arg Val Phe Asp Gly Ala Gln Lys Leu Arg Leu Gln Ser Pro Leu Thr
100 105 110
Lys Ala Glu Val Glu Asp Ile Thr Lys Arg Cys Val Ser Leu Ser Gln
115 120 125
Leu Arg Glu Ser Phe Val Asn Ile Thr Ile Thr Arg Gly Tyr Gly Ala
130 135 140
Arg Lys Gly Glu Lys Asp Leu Ser Lys Leu Thr Ser Gln Ile Tyr Ile
145 150 155 160
Tyr Ala Ile Pro Tyr Leu Trp Ala Phe Pro Pro Glu Glu Gln Ile Phe
165 170 175
Gly Thr Ser Ala Ile Val Pro Arg His Val Arg Arg Ala Gly Arg Asn
180 185 190
Thr Val Asp Pro Thr Val Lys Asn Tyr Gln Trp Gly Asp Leu Thr Ala
195 200 205
Ala Ser Phe Glu Ala Lys Asp Arg Gly Ala Arg Thr Ala Ile Leu Leu
210 215 220
Asp Ala Asp Asn Cys Val Ala Glu Gly Pro Gly Phe Asn Val Val Met
225 230 235 240
Val Lys Asp Gly Lys Leu Ser Ser Pro Ser Arg Asn Ala Leu Pro Gly
245 250 255
Ile Thr Arg Leu Thr Val Met Glu Met Ala Asp Glu Met Gly Ile Glu
260 265 270
Phe Thr Leu Arg Asp Ile Thr Ser Arg Glu Leu Tyr Glu Ala Asp Glu
275 280 285
Leu Ile Ala Val Thr Thr Ala Gly Gly Ile Thr Pro Ile Thr Ser Leu
290 295 300
Asp Gly Glu Pro Leu Gly Asp Gly Thr Pro Gly Pro Val Thr Val Ala
305 310 315 320
Ile Arg Asp Arg Phe Trp Ala Met Met Asp Glu Pro Ser Ser Leu Val
325 330 335
Glu Ala Ile Glu Tyr
340
<210> 2
<211> 327
<212> PRT
<213> Aspergillus terreus
<400> 2
Met Ala Ser Met Asp Lys Val Phe Ala Gly Tyr Ala Ala Arg Gln Ala
1 5 10 15
Ile Leu Glu Ser Thr Glu Thr Thr Asn Pro Phe Ala Lys Gly Ile Ala
20 25 30
Trp Val Glu Gly Glu Leu Val Pro Leu Ala Glu Ala Arg Ile Pro Leu
35 40 45
Leu Asp Gln Gly Phe Met His Ser Asp Leu Thr Tyr Asp Val Pro Ser
50 55 60
Val Trp Asp Gly Arg Phe Phe Arg Leu Asp Asp His Ile Thr Arg Leu
65 70 75 80
Glu Ala Ser Cys Thr Lys Leu Arg Leu Arg Leu Pro Leu Pro Arg Asp
85 90 95
Gln Val Lys Gln Ile Leu Val Glu Met Val Ala Lys Ser Gly Ile Arg
100 105 110
Asp Ala Phe Val Glu Leu Ile Val Thr Arg Gly Leu Lys Gly Val Arg
115 120 125
Gly Thr Arg Pro Glu Asp Ile Val Asn Asn Leu Tyr Met Phe Val Gln
130 135 140
Pro Tyr Val Trp Val Met Glu Pro Asp Met Gln Arg Val Gly Gly Ser
145 150 155 160
Ala Val Val Ala Arg Thr Val Arg Arg Val Pro Pro Gly Ala Ile Asp
165 170 175
Pro Thr Val Lys Asn Leu Gln Trp Gly Asp Leu Val Arg Gly Met Phe
180 185 190
Glu Ala Ala Asp Arg Gly Ala Thr Tyr Pro Phe Leu Thr Asp Gly Asp
195 200 205
Ala His Leu Thr Glu Gly Ser Gly Phe Asn Ile Val Leu Val Lys Asp
210 215 220
Gly Val Leu Tyr Thr Pro Asp Arg Gly Val Leu Gln Gly Val Thr Arg
225 230 235 240
Lys Ser Val Ile Asn Ala Ala Glu Ala Phe Gly Ile Glu Val Arg Val
245 250 255
Glu Phe Val Pro Val Glu Leu Ala Tyr Arg Cys Asp Glu Ile Phe Met
260 265 270
Cys Thr Thr Ala Gly Gly Ile Met Pro Ile Thr Thr Leu Asp Gly Met
275 280 285
Pro Val Asn Gly Gly Gln Ile Gly Pro Ile Thr Lys Lys Ile Trp Asp
290 295 300
Gly Tyr Trp Ala Met His Tyr Asp Ala Ala Tyr Ser Phe Glu Ile Asp
305 310 315 320
Tyr Asn Glu Arg Asn Leu Glu
325
<210> 3
<211> 468
<212> PRT
<213> Pseudomonas aeruginosa
<400> 3
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1 5 10 15
Val Arg Ala Asp Gln Ala His Tyr Met His Gly Tyr His Val Phe Asp
20 25 30
Asp His Arg Val Asn Gly Ser Leu Asn Ile Ala Ala Gly Asp Gly Ala
35 40 45
Tyr Ile Tyr Asp Thr Ala Gly Asn Arg Tyr Leu Asp Ala Val Gly Gly
50 55 60
Met Trp Cys Thr Asn Ile Gly Leu Gly Arg Glu Glu Met Ala Arg Thr
65 70 75 80
Val Ala Glu Gln Thr Arg Leu Leu Ala Tyr Ser Asn Pro Phe Cys Asp
85 90 95
Met Ala Asn Pro Arg Ala Ile Glu Leu Cys Arg Lys Leu Ala Glu Leu
100 105 110
Ala Pro Gly Asp Leu Asp His Val Phe Leu Thr Thr Gly Gly Ser Thr
115 120 125
Ala Val Asp Thr Ala Ile Arg Leu Met His Tyr Tyr Gln Asn Cys Arg
130 135 140
Gly Lys Arg Ala Lys Lys His Val Ile Thr Arg Ile Asn Ala Tyr His
145 150 155 160
Gly Ser Thr Phe Leu Gly Met Ser Leu Gly Gly Lys Ser Ala Asp Arg
165 170 175
Pro Ala Glu Phe Asp Phe Leu Asp Glu Arg Ile His His Leu Ala Cys
180 185 190
Pro Tyr Tyr Tyr Arg Ala Pro Glu Gly Leu Gly Glu Ala Glu Phe Leu
195 200 205
Asp Gly Leu Val Asp Glu Phe Glu Arg Lys Ile Leu Glu Leu Gly Ala
210 215 220
Asp Arg Val Gly Ala Phe Ile Ser Glu Pro Val Phe Gly Ser Gly Gly
225 230 235 240
Val Ile Val Pro Pro Ala Gly Tyr His Arg Arg Met Trp Glu Leu Cys
245 250 255
Gln Arg Tyr Asp Val Leu Tyr Ile Ser Asp Glu Val Val Thr Ser Phe
260 265 270
Gly Arg Leu Gly His Phe Phe Ala Ser Gln Ala Val Phe Gly Val Gln
275 280 285
Pro Asp Ile Ile Leu Thr Ala Lys Gly Leu Thr Ser Gly Tyr Gln Pro
290 295 300
Leu Gly Ala Cys Ile Phe Ser Arg Arg Ile Trp Glu Val Ile Ala Glu
305 310 315 320
Pro Asp Lys Gly Arg Cys Phe Ser His Gly Phe Thr Tyr Ser Gly His
325 330 335
Pro Val Ala Cys Ala Ala Ala Leu Lys Asn Ile Glu Ile Ile Glu Arg
340 345 350
Glu Gly Leu Leu Ala His Ala Asp Glu Val Gly Arg Tyr Phe Glu Glu
355 360 365
Arg Leu Gln Ser Leu Arg Asp Leu Pro Ile Val Gly Asp Val Arg Gly
370 375 380
Met Arg Phe Met Ala Cys Val Glu Phe Val Ala Asp Lys Ala Ser Lys
385 390 395 400
Ala Leu Phe Pro Glu Ser Leu Asn Ile Gly Glu Trp Val His Leu Arg
405 410 415
Ala Gln Lys Arg Gly Leu Leu Val Arg Pro Ile Val His Leu Asn Val
420 425 430
Met Ser Pro Pro Leu Ile Leu Thr Arg Glu Gln Val Asp Thr Val Val
435 440 445
Arg Val Leu Arg Glu Ser Ile Glu Glu Thr Val Glu Asp Leu Val Arg
450 455 460
Ala Gly His Arg
465
<210> 4
<211> 480
<212> PRT
<213> Burkholderia sp
<400> 4
Met Thr Tyr Arg Asn Glu Ser Ala Trp Ile Gln Pro Ala Ala Pro Thr
1 5 10 15
Thr Thr Ala Ala Ala Pro Arg Ala Thr Gln Ala Arg Thr Thr Ala Glu
20 25 30
Tyr Arg Ala Leu Asp Ala Ala His His Ile His Pro Phe Ser Asp Met
35 40 45
Gly Ala Leu Asn Arg Ala Gly Ser Arg Val Ile Val Lys Ala Asp Gly
50 55 60
Val Tyr Leu Trp Asp Ser Asp Gly Asn Lys Val Ile Asp Gly Met Ala
65 70 75 80
Gly Leu Trp Cys Val Asn Val Gly Tyr Gly Arg Lys Glu Leu Ala Asp
85 90 95
Ala Ala Tyr Arg Gln Leu Gln Glu Leu Pro Phe Tyr Asn Thr Phe Phe
100 105 110
Lys Thr Thr His Pro Pro Val Ile Glu Leu Ser Ala Met Leu Ala Glu
115 120 125
Val Thr Pro Ala Gly Phe Asn His Phe Phe Tyr Cys Asn Ser Gly Ser
130 135 140
Glu Gly Asn Asp Thr Val Leu Arg Leu Val His Gln Tyr Trp Arg Val
145 150 155 160
Gln Gly Gln Pro Gln Lys Lys Tyr Val Ile Ser Arg Lys Asn Gly Tyr
165 170 175
His Gly Ser Thr Ile Ala Gly Gly Thr Leu Gly Gly Met Gly Tyr Met
180 185 190
His Glu Gln Met Pro Ser Lys Val Glu Asn Ile Val His Ile Asp Gln
195 200 205
Pro Tyr Phe Phe Gly Glu Ala Ala Ala Gly Glu Thr Pro Glu Ala Phe
210 215 220
Gly Leu Ala Arg Ala Gln Gln Leu Glu Ala Lys Ile Leu Glu Leu Gly
225 230 235 240
Ala Glu Asn Val Ala Ala Phe Ile Gly Glu Pro Phe Gln Gly Ala Gly
245 250 255
Gly Val Ile Phe Pro Pro Ser Thr Tyr Trp Pro Glu Ile Gln Arg Ile
260 265 270
Cys Arg Lys Tyr Asp Ile Leu Leu Val Ala Asp Glu Val Ile Gly Gly
275 280 285
Phe Gly Arg Thr Gly Glu Trp Phe Ala His Gln His Phe Gly Phe Glu
290 295 300
Pro Asp Leu Ile Thr Met Ala Lys Gly Leu Thr Ser Gly Tyr Val Pro
305 310 315 320
Met Gly Ala Val Gly Ile His Glu Arg Val Ala Arg Pro Ile Ile Asp
325 330 335
Asn Gly Glu Phe Asn His Gly Leu Thr Tyr Ser Gly His Pro Val Ala
340 345 350
Ala Ala Val Ala Val Ala Asn Leu Lys Leu Leu Arg Asp Glu Gly Ile
355 360 365
Val Glu Arg Val Lys Asn Asp Thr Gly Pro Tyr Phe Gln Ala Leu Met
370 375 380
Arg Glu Thr Phe Ala Arg His Pro Ile Val Gly Glu Val His Gly His
385 390 395 400
Gly Leu Val Ala Ser Leu Gln Leu Ala Glu Ala Pro Ala Glu Arg Arg
405 410 415
Arg Phe Ala Asn Gly Gly Asp Val Gly Thr Ile Cys Arg Asp Phe Cys
420 425 430
Phe Asn Gly Asn Leu Ile Met Arg Ala Thr Gly Asp Arg Met Leu Leu
435 440 445
Ser Pro Pro Leu Val Ile Ser Arg Pro Glu Ile Asp Glu Leu Val Ser
450 455 460
Lys Ala Lys Lys Ala Val Asp Ala Thr Ala Gln Gln Leu Gly Ile Ser
465 470 475 480
<210> 5
<211> 456
<212> PRT
<213> Ochrobactrum anthropic
<400> 5
Met Thr Ala Gln Pro Asn Ser Leu Glu Ala Arg Asp Ile Arg Tyr His
1 5 10 15
Leu His Ser Tyr Thr Asp Ala Val Arg Leu Glu Ala Glu Gly Pro Leu
20 25 30
Val Ile Glu Arg Gly Asp Gly Ile Tyr Val Glu Asp Val Ser Gly Lys
35 40 45
Arg Tyr Ile Glu Ala Met Ser Gly Leu Trp Ser Val Gly Val Gly Phe
50 55 60
Ser Glu Pro Arg Leu Ala Glu Ala Ala Ala Arg Gln Met Lys Lys Leu
65 70 75 80
Pro Phe Tyr His Thr Phe Ser Tyr Arg Ser His Gly Pro Val Ile Asp
85 90 95
Leu Ala Glu Lys Leu Val Ser Met Ala Pro Val Pro Met Ser Lys Ala
100 105 110
Tyr Phe Thr Asn Ser Gly Ser Glu Ala Asn Asp Thr Val Val Lys Leu
115 120 125
Ile Trp Tyr Arg Ser Asn Ala Leu Gly Glu Pro Glu Arg Lys Lys Ile
130 135 140
Ile Ser Arg Lys Arg Gly Tyr His Gly Val Thr Ile Ala Ser Ala Ser
145 150 155 160
Leu Thr Gly Leu Pro Asn Asn His Arg Ser Phe Asp Leu Pro Ile Asp
165 170 175
Arg Ile Leu His Thr Gly Cys Pro His Phe Tyr Arg Glu Gly Gln Ala
180 185 190
Gly Glu Ser Glu Glu Gln Phe Ala Thr Arg Leu Ala Asp Glu Leu Glu
195 200 205
Gln Leu Ile Ile Ala Glu Gly Pro His Thr Ile Ala Ala Phe Ile Gly
210 215 220
Glu Pro Val Met Gly Ala Gly Gly Val Val Val Pro Pro Lys Thr Tyr
225 230 235 240
Trp Glu Lys Val Gln Ala Val Leu Lys Arg Tyr Asp Ile Leu Leu Ile
245 250 255
Ala Asp Glu Val Ile Cys Gly Phe Gly Arg Thr Gly Asn Leu Phe Gly
260 265 270
Ser Gln Thr Phe Asp Met Lys Pro Asp Ile Leu Val Met Ser Lys Gln
275 280 285
Leu Ser Ser Ser Tyr Leu Pro Ile Ser Ala Phe Leu Ile Asn Glu Arg
290 295 300
Val Tyr Ala Pro Ile Ala Glu Glu Ser His Lys Ile Gly Thr Leu Gly
305 310 315 320
Thr Gly Phe Thr Ala Ser Gly His Pro Val Ala Ala Ala Val Ala Leu
325 330 335
Glu Asn Leu Ala Ile Ile Glu Glu Arg Asp Leu Val Ala Asn Ala Arg
340 345 350
Asp Arg Gly Thr Tyr Met Gln Lys Arg Leu Arg Glu Leu Gln Asp His
355 360 365
Pro Leu Val Gly Glu Val Arg Gly Val Gly Leu Ile Ala Gly Val Glu
370 375 380
Leu Val Thr Asp Lys Gln Ala Lys Thr Gly Leu Glu Pro Thr Gly Ala
385 390 395 400
Leu Gly Ala Lys Ala Asn Ala Val Leu Gln Glu Arg Gly Val Ile Ser
405 410 415
Arg Ala Met Gly Asp Thr Leu Ala Phe Cys Pro Pro Leu Ile Ile Asn
420 425 430
Asp Gln Gln Val Asp Thr Met Val Ser Ala Leu Glu Ala Thr Leu Asn
435 440 445
Asp Val Gln Ala Ser Leu Thr Arg
450 455
<210> 6
<211> 449
<212> PRT
<213> Burkholderia thailandensis
<400> 6
Met Ser Tyr Asn Asp Ser Arg Phe Trp His Pro Met Leu His Pro Asn
1 5 10 15
Asp Met Lys Arg Arg Ala Pro Ile Arg Ile Val Arg Gly Asp Gly Cys
20 25 30
His Val Tyr Asp Glu Arg Gly Arg Gln Leu Val Asp Gly Val Ala Gly
35 40 45
Leu Trp Asn Val Asn Val Gly His Asn Arg Ala Glu Val Lys Glu Ala
50 55 60
Ile Val Arg Gln Leu Asp Glu Leu Glu Tyr Phe Gln Leu Phe Asp Gly
65 70 75 80
Val Thr His Pro Arg Ala Glu Glu Leu Ser Lys Lys Leu Ile Asp Met
85 90 95
Met Glu Pro Glu Gly Met Arg Arg Val Leu Tyr Ser Ser Gly Gly Ser
100 105 110
Asp Ser Val Glu Thr Ala Leu Lys Ile Ala Arg Gln Tyr Trp Lys Val
115 120 125
Arg Gly Gln Ala Asp Arg Thr Lys Phe Ile Ser Leu Lys Gln Gly Tyr
130 135 140
His Gly Thr His Phe Gly Gly Ala Ser Val Asn Gly Asn Thr Val Phe
145 150 155 160
Arg Arg Asn Tyr Glu Pro Asn Leu Ser Gly Cys Phe His Val Glu Thr
165 170 175
Pro Trp Leu Tyr Arg Asn Pro Phe Thr Gln Asp Pro Glu Ala Leu Gly
180 185 190
Arg Ile Cys Ala Glu Leu Leu Glu Arg Glu Ile Leu Phe Gln Ser Pro
195 200 205
Asp Thr Val Ala Ala Phe Ile Ala Glu Pro Ile Gln Gly Ala Gly Gly
210 215 220
Val Ile Val Pro Pro Ala Asn Tyr Trp Pro Leu Val Arg Glu Val Cys
225 230 235 240
Asp Arg Tyr Gly Val Leu Leu Ile Ala Asp Glu Val Val Thr Gly Phe
245 250 255
Gly Arg Ser Gly Ser Leu Phe Gly Ser Arg Gly Trp Gly Val Arg Pro
260 265 270
Asp Ile Met Cys Leu Ala Lys Gly Ile Ser Ser Gly Tyr Val Pro Leu
275 280 285
Gly Ala Thr Ala Val Asn Ala Arg Ile Glu Asp Ala Phe Ala Ser Asn
290 295 300
Ala Asp Phe Ser Gly Ala Ile Met His Gly Tyr Thr Tyr Ser Gly His
305 310 315 320
Pro Val Ala Cys Ala Ala Ala Leu Ala Ser Leu Asp Ile Val Leu Arg
325 330 335
Glu Asp Leu Pro Ala Asn Ala Ala Lys Gln Gly Ala His Leu Ile Asp
340 345 350
Ala Leu Arg Pro Phe Val Glu Arg Phe Asp Ala Val Gly Glu Val Arg
355 360 365
Gly Lys Gly Leu Met Val Ala Leu Asp Leu Val Ala Asp Lys Ala Thr
370 375 380
Arg Thr Pro Ile Asp Pro Met Ser Gly Tyr Ala Asn Ala Val Ala Glu
385 390 395 400
Val Ala Arg Glu Asn Gly Val Leu Val Arg Pro Val Gly Thr Lys Ile
405 410 415
Ile Leu Ser Pro Pro Leu Val Ile Arg Arg Glu Gln Ile Asp Arg Ile
420 425 430
Val Ala Gly Leu Glu Ala Gly Phe Asp Ala Thr Pro Phe Pro Gly Gly
435 440 445
Arg
<210> 7
<211> 341
<212> PRT
<213> Actinobacteria
<220>
<221> MUTAGEN
<222> (31)..(31)
<223> SEQ IDNO：1 31位V突变为Y
<400> 7
Met Thr Ile Ser Lys Asp Ile Asp Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Val Ser
1 5 10 15
Val Ala Pro Gly Ala Ile Arg Glu Pro Thr Pro Ala Gly Ser Tyr Ile
20 25 30
Gln Tyr Ser Asp Tyr Glu Leu Asp Glu Ser Ser Pro Phe Ala Gly Gly
35 40 45
Ala Ala Trp Ile Glu Gly Glu Tyr Val Pro Ala Ala Glu Ala Arg Ile
50 55 60
Ser Leu Phe Asp Thr Gly Phe Gly His Ser Asp Leu Thr Tyr Thr Val
65 70 75 80
Ala His Val Trp His Gly Asn Ile Phe Arg Leu Lys Asp His Ile Asp
85 90 95
Arg Val Phe Asp Gly Ala Gln Lys Leu Arg Leu Gln Ser Pro Leu Thr
100 105 110
Lys Ala Glu Val Glu Asp Ile Thr Lys Arg Cys Val Ser Leu Ser Gln
115 120 125
Leu Arg Glu Ser Phe Val Asn Ile Thr Ile Thr Arg Gly Tyr Gly Ala
130 135 140
Arg Lys Gly Glu Lys Asp Leu Ser Lys Leu Thr Ser Gln Ile Tyr Ile
145 150 155 160
Tyr Ala Ile Pro Tyr Leu Trp Ala Phe Pro Pro Glu Glu Gln Ile Phe
165 170 175
Gly Thr Ser Ala Ile Val Pro Arg His Val Arg Arg Ala Gly Arg Asn
180 185 190
Thr Val Asp Pro Thr Val Lys Asn Tyr Gln Trp Gly Asp Leu Thr Ala
195 200 205
Ala Ser Phe Glu Ala Lys Asp Arg Gly Ala Arg Thr Ala Ile Leu Leu
210 215 220
Asp Ala Asp Asn Cys Val Ala Glu Gly Pro Gly Phe Asn Val Val Met
225 230 235 240
Val Lys Asp Gly Lys Leu Ser Ser Pro Ser Arg Asn Ala Leu Pro Gly
245 250 255
Ile Thr Arg Leu Thr Val Met Glu Met Ala Asp Glu Met Gly Ile Glu
260 265 270
Phe Thr Leu Arg Asp Ile Thr Ser Arg Glu Leu Tyr Glu Ala Asp Glu
275 280 285
Leu Ile Ala Val Thr Thr Ala Gly Gly Ile Thr Pro Ile Thr Ser Leu
290 295 300
Asp Gly Glu Pro Leu Gly Asp Gly Thr Pro Gly Pro Val Thr Val Ala
305 310 315 320
Ile Arg Asp Arg Phe Trp Ala Met Met Asp Glu Pro Ser Ser Leu Val
325 330 335
Glu Ala Ile Glu Tyr
340
<210> 8
<211> 341
<212> PRT
<213> Actinobacteria
<220>
<221> MUTAGEN
<222> (105)..(105)
<223> SEQ IDNO：1 105位L突变为M
<400> 8
Met Thr Ile Ser Lys Asp Ile Asp Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Val Ser
1 5 10 15
Val Ala Pro Gly Ala Ile Arg Glu Pro Thr Pro Ala Gly Ser Val Ile
20 25 30
Gln Tyr Ser Asp Tyr Glu Leu Asp Glu Ser Ser Pro Phe Ala Gly Gly
35 40 45
Ala Ala Trp Ile Glu Gly Glu Tyr Val Pro Ala Ala Glu Ala Arg Ile
50 55 60
Ser Leu Phe Asp Thr Gly Phe Gly His Ser Asp Leu Thr Tyr Thr Val
65 70 75 80
Ala His Val Trp His Gly Asn Ile Phe Arg Leu Lys Asp His Ile Asp
85 90 95
Arg Val Phe Asp Gly Ala Gln Lys Met Arg Leu Gln Ser Pro Leu Thr
100 105 110
Lys Ala Glu Val Glu Asp Ile Thr Lys Arg Cys Val Ser Leu Ser Gln
115 120 125
Leu Arg Glu Ser Phe Val Asn Ile Thr Ile Thr Arg Gly Tyr Gly Ala
130 135 140
Arg Lys Gly Glu Lys Asp Leu Ser Lys Leu Thr Ser Gln Ile Tyr Ile
145 150 155 160
Tyr Ala Ile Pro Tyr Leu Trp Ala Phe Pro Pro Glu Glu Gln Ile Phe
165 170 175
Gly Thr Ser Ala Ile Val Pro Arg His Val Arg Arg Ala Gly Arg Asn
180 185 190
Thr Val Asp Pro Thr Val Lys Asn Tyr Gln Trp Gly Asp Leu Thr Ala
195 200 205
Ala Ser Phe Glu Ala Lys Asp Arg Gly Ala Arg Thr Ala Ile Leu Leu
210 215 220
Asp Ala Asp Asn Cys Val Ala Glu Gly Pro Gly Phe Asn Val Val Met
225 230 235 240
Val Lys Asp Gly Lys Leu Ser Ser Pro Ser Arg Asn Ala Leu Pro Gly
245 250 255
Ile Thr Arg Leu Thr Val Met Glu Met Ala Asp Glu Met Gly Ile Glu
260 265 270
Phe Thr Leu Arg Asp Ile Thr Ser Arg Glu Leu Tyr Glu Ala Asp Glu
275 280 285
Leu Ile Ala Val Thr Thr Ala Gly Gly Ile Thr Pro Ile Thr Ser Leu
290 295 300
Asp Gly Glu Pro Leu Gly Asp Gly Thr Pro Gly Pro Val Thr Val Ala
305 310 315 320
Ile Arg Asp Arg Phe Trp Ala Met Met Asp Glu Pro Ser Ser Leu Val
325 330 335
Glu Ala Ile Glu Tyr
340

Claims (11)

1.一种制备具有多个手性中心的胺化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在转氨酶的作用下与氨基供体在反应体系中反应生成
其中，R1、R2分别为甲基或乙基，R3为叔丁氧羰基或者苄氧羰基，n＝0或1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述转氨酶的氨基酸序列为选自如下之一的序列：
1)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；
2)如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列经过取代、缺失或添加一个或多个氨基酸而得到的具有高度立体选择性将转化成的转氨酶活性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基供体为异丙胺、D-丙氨酸、α-苯乙胺、苄胺或L-丙氨酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应体系中还包括磷酸吡哆醛、氨基供体所对应的去抑制循环体系和缓冲液。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应体系中的摩尔浓度为50mM～500mM，所述氨基供体为的1.1～4eq；磷酸吡哆醛的加入量为的0.1％～3％w/w。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述去抑制循环体系包括D-乳酸脱氢酶、D-葡萄糖、辅酶NAD+和葡萄糖脱氢酶GDH。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应体系中还包括促溶剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述促溶剂的加入量为反应体系体积的1％～15％V/V。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述促溶剂为聚乙二醇PEG-400、二甲基亚砜、水、乙腈、甲醇或甲基叔丁基醚。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述缓冲液为磷酸盐缓冲液、Tris-Cl缓冲液或三乙醇胺缓冲液。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应体系的pH值为7.0～8.5，所述反应体系的反应温度为20℃～45℃。
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