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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Entfernung von
Schwermetallen aus organischen Verbindungen durch Behandlung mit
Cystein oder N-Acylcystein, und insbesondere betrifft sie ein Verfahren
zur Entfernung von Schwermetallen aus Lösungen von organischen Verbindungen
in mit Wasser nicht mischbaren Lösemitteln.
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Die
Schwermetalle, üblicher
Palladium und Nickel, werden weit verbreitet in industriellen Syntheseverfahren
zur Herstellung von auf verschiedenen Gebieten nützlichen Verbindungen verwendet.
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Aufgrund
der leichten Bildung von Komplexen besteht ein sehr üblicher
mit der Verwendung von diesen Schwermetallen verbundener Nachteil darin,
dass sie in den organischen Verbindungen häufig in bedeutenden Mengen
zurück
bleiben.
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Dies
führt zu
einer Verminderung der Verbindungsreinheit und demzufolge zur Notwendigkeit
der Entfernung der Schwermetalle aus der Verbindung.
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Die
Notwendigkeit der Entfernung der Schwermetalle ist besonders wichtig,
wenn die große Metallmengen
enthaltende Verbindung eine pharmakologisch wirksame Verbindung
oder eine Zwischenverbindung zur Herstellung einer pharmakologisch wirksamen
Verbindung ist.
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Tatsächlich muss
der Schwermetallgehalt für die
pharmazeutisch nützlichen
Verbindungen nicht nur aus Reinheitsgründen der Verbindung, sondern auch
aus einleuchtenden Gründen
der therapeutischen Sicherheit besonders gering sein.
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Die
Bedeutung des Problems der Verunreinigung mit Schwermetallen, insbesondere
mit Palladium in der chemisch-pharmazeutischen Industrie wird von
Maryanoff C. A. et al. in Kapitel 18 mit dem Titel „Catalysis
from the Perspective of an Organic Chemist: Common Problems and
Possible Soluti ons", veröffentlicht
im Buch Chemistry & Industry
(Dekker) 1988, 33 (Catal. Org. React.) 359-79 betont.
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Zum
Beispiel berichten die Autoren durch Anführen der Synthese der als McN-5691
bekannten Verbindung über
verschiedene Versuche, die zum Entfernen des hohen Palladiumgehalts
durchgeführt wurden
(Tabelle III auf Seite 374).
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Die
Ergebnisse waren negativ, und das Problem wurde nur mit einer völligen Veränderung
des Syntheseschemas gelöst
(14 auf Seite 376).
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Die
Japanischen Patentzusammenfassungen, Band 14, Nr. 137 (C-0702) beschreiben
ein Verfahren zur Entfernung einer Organozinnverbindung aus einer
Lösung
durch Extraktion mit einer wässrigen
Lösung
eines Minerals oder einer organischen Säure.
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Wir
fanden nun, dass bedeutende Schwermetallmengen auch einfach und
effizient durch Behandlung von Lösungen
dieser organischen Verbindungen mit Cystein oder mit einem N-Acylcystein aus organischen
Verbindungen entfernt werden können.
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Deshalb
handelt es sich bei einer Aufgabe der vorliegenden Erfindung um
ein Verfahren zur Entfernung von Schwermetallen aus Lösungen von
organischen Verbindungen mit in Wasser nicht mischbaren Lösemitteln,
dadurch gekennzeichnet, dass solche Lösungen mit einem Cysteinderivat
der Formel
behandelt werden, wobei R
ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C
1-C
6-Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe ist.
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Die
Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung ist von leichter industrieller
Anwendbarkeit und gewährt
die effiziente Entfernung der Schwermetalle und insbesondere von
Palladium.
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Die
Verbindungen der Formel I sind bekannt oder können leicht durch bekannte
Verfahren hergestellt werden, wobei spezifische Beispiele Cystein, N-Acetylcystein,
N-Benzoylcystein, N-Pivaloylcystein und N-Propionylcystein einschließen.
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Vorzugsweise
wird Cystein oder N-Acetylcystein (NAC), noch stärker bevorzugt N-Acetylcystein im
Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet.
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Die
Menge des zu verwendeten Cysteinderivats der Formel I hängt von
der Menge des zu entfernenden Schwermetalls ab, ist jedoch in Bezug
auf das Schwermetall mindestens äquimolar.
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Im
Allgemeinen wird eine Molmenge der Verbindung I von 1 : 1 bis 100
: 1 in Bezug auf den Schwermetallgehalt verwendet.
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Vorzugsweise
wird ein Molverhältnis
der Verbindung I : Schwermetall von 5 : 1 bis 15 : 1 verwendet.
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Die
organische Verbindung, die die Schwermetallverunreinigung des Schwermetalls
enthält, muss
in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösemittel oder in einem Gemisch
an Lösemitteln,
von welchen mindestens eines mit Wasser nicht mischbar ist, gelöst werden.
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Die
Auswahl des geeigneten organischen Lösemittels oder des Gemischs
von Lösemitteln hängt ausschließlich von
den Löslichkeitseigenschaften
der zu reinigenden Verbindung ab.
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Beispiele
für diese
Lösemittel
sind Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol und
aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, gegebenenfalls in Mischung
mit aprotischen, dipolaren Lösemitteln
wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Acetonitril.
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Die
Verbindung der Formel I kann als solche, das heißt, als Pulver oder stärker bevorzugt
gelöst
in Wasser, das heißt,
als wässrige
Lösung
verwendet werden.
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Bei
Verwendung als Pulver wird die Entfernung der Schwermetalle durch
Filtration durchgeführt.
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Bei
Verwendung als wässrige
Lösung
liegt die Konzentration der wässrigen
Lösung
der Verbindung der Formel I im Allgemeinen zwischen 5 und 70% G/G.
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Aus
praktischer Sicht ist die Verwendung von konzentrierten Lösungen,
vorzugsweise mit Konzentrationen zwischen 20 und 60% G/G bevorzugt.
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Die
wässrige
Lösung
der Verbindung der Formel I kann getrennt hergestellt werden, so
dass die Behandlung für
die Entfernung der Schwermetalle durch Waschen der die organische
Verbindung enthaltenden Lösung
mit der wässrigen
Lösung
der Verbindung I durchgeführt
wird.
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In
einer anderen Ausführungsform
können die
geeignete Menge der Verbindung der Formel I und die nötige Wassermenge
getrennt zu der Lösung der
zu reinigenden organischen Verbindung zugesetzt werden.
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Wird
die organische Verbindung in einem Gemisch aus Lösemitteln, einschließlich Wasser,
gelöst,
kann die Entfernungsbehandlung einfach durch Zugabe der geeigneten
Menge der Verbindung der Formel I direkt zu der Lösung der
organischen Verbindung durchgeführt
werden.
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Durch
Auftrennung der Phasen verbleibt das Schwermetall wahrscheinlich
in Form eines Komplexes mit der Verbindung der Formel I in der wässrigen Phase,
während
die organische Verbindung in der organischen Phase in Lösung bleibt.
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Die
Behandlungszeit kann variierbar sein, jedoch wird im Allgemeinen
eine Zunahme der Menge an entferntem Schwermetall beobachtet, wenn
die Behandlungszeit zunimmt.
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In
derselben Weise wird, wenn die Behandlungszeit und das Molverhältnis von
Verbindung I dieselben bleiben, eine Zunahme der Menge an entferntem
Schwermetall beobachtet, wenn die Behandlungstemperatur zunimmt.
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Im
Allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Entfernung
der Schwermetalle bei einer Temperatur zwischen dem Raumwert und
der Rückflusstemperatur
des Gemischs, vorzugsweise zwischen 20 und 60°C durchgeführt.
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Abhängig von
ihrem anfänglichen,
Gehalt, können
die gewünschten
niedrigen Werte der Schwermetalle nach einer Behandlung oder nach mehreren
Behandlungen gemäß der Verfahrensaufgabe
der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
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Weiterhin
fanden wir, dass die Behandlungseffizienz der Entfernung der Schwermetalle
gemäß der Verfahrensaufgabe
der vorliegenden Erfindung weiter durch Durchführen einer Endwaschung mit
einer wässrigen,
basischen Lösung
erhöht
werden kann.
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Geeignete
basische Lösungen
sind wässrige Lösungen von
Ammoniak, wässrige
Lösungen
von Aminen wie Triethylamin und wässrige Lösungen von anorganischen Basen
wie Natrium- oder Kaliumcarbonaten, -bicarbonaten und -hydroxiden.
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Vorzugsweise
wird eine wässrige,
30%ige Ammoniaklösung,
die direkt am Behandlungsende mit der wässrigen Lösung der Verbindung I, das
heißt vor
der Auftrennung der Phasen zugesetzt wird, verwendet.
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Wie
schon betont, ist die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung
zur Entfernung von verschiedenen üblicherweise als Reagenzien
verwendeten Schwermetallen wie Zinn, Palladium und anderen Metallen,
die als Verunreinigungen in Form von Komplexen mit organischen Verbindungen
zurück gehalten
werden, nützlich.
Eine bevorzugte Ausführungsform
der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Entfernung
von Palladium.
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Tatsächlich wird
Palladium weit verbreitet im organischen Syntheseverfahren, insbesondere
als Katalysator verwendet.
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Für einen
allgemeinen Bezug auf die Verwendung von Palladium siehe zum Beispiel
Jiro Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons (1995).
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Wie
schon betont, handelt es sich bei Palladium auch um das Schwermetall,
das häufiger
als Verunreinigung mit schwieriger Entfernung in diesen organischen
Verbindungen zurück
bleibt.
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Das
bevorzugte Verfahren zur Entfernung von Palladium durch Behandlung
mit einer wässrigen Lösung von
N-Acetylcystein ist äußerst vielseitig
und auf verschiedene organische Verbindungen anwendbar.
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Zum
Beispiel erwies sich die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung
besonders effizient bei der Entfernung von hohen Mengen an Palladium, das
in Heteroarylphenylalaninen, die durch Kupplung eines Phenylalaninderivats
mit einem Heteroarylzinkhalogenid in Gegenwart eines Katalysators
auf Palladium(0)-Basis hergestellt wird, vorliegt (Internatio nale
Patentanmeldungen Nr. PCT/EP97/07024 und Nr. PCT/EP98/00126 im Namen
dieses Anmelders, eingereicht am 12. Dezember 1997 bzw. am 12. Januar 1998).
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Die
Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung erwies sich als gleichermaßen wirksam
bei der Entfernung von als Verunreinigung vorliegendem Palladium
aus Zwischenverbindungen zur Synthese von Diflunisal und von Zwischenverbindungen
zur Synthese von 5,8-Dihydro-2,4-dimethyl-8-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(6H)-on,
hergestellt durch Kupplungsreaktion in Gegenwart von Katalysatoren
auf Palladium(0)-Basis gemäß dem Verfahren,
beschrieben in der Europäischen
Patentanmeldung 0 494 419 (Zambon Group S. p. A.) bzw. in der Patentanmeldung
WO 96/40684 (American Home Products Corporation).
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Eine
besonders bevorzugte Ausführungsform
der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung lautet wie folgt.
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Eine
Lösung
der palladiumhaltigen organischen Verbindung wird auf eine Temperatur
zwischen 20 und 60 °C
erwärmt,
und eine wässrige
Lösung
von N-Acetylcystein wird zugesetzt.
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Nach
einigen Stunden wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und
eine 30%ige Ammoniaklösung
wird durch Halten unter Rühren
für einige Minuten
zugesetzt.
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Die
Phasen werden getrennt und die gereinigte Verbindung aus der organischen
Phase isoliert.
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Zur
besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung sind nachstehend
die folgenden Beispiele angegeben. Zur Bestimmung des Restpalladiums
wurde das Verfahren der Atomabsorption verwendet, Berechnung des
Palladiumgehalts als ppm in Bezug auf die organische Verbindung.
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Beispiel 1
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Bromethan
(1,33 g; 0,0122 mol) wurde einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (18,2
ml), Toluol (18,2 ml) und Magnesium (1,76 g; 0,0724 mol) zugesetzt.
Die Temperatur stieg auf 60°C
an, und das Gemisch wurde auf 35°C
abgekühlt
und mit 2-Bromthiazol (10 g; 0,061 Mol) innerhalb von 1,5 Stunden
versetzt.
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Das
Gemisch wurde für
eine Dauer von 1 Stunde unter Rühren
gehalten, abgekühlt
und einer Suspension von wasserfreiem Zinkchlorid (16,4 g; 0,12
mol) in Tetrahydrofuran (36,4 ml) zugesetzt, indem die Temperatur
unter 40°C
gehalten wurde.
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Das
Gemisch wurde für
eine Dauer von 1 Stunde unter Rühren
gehalten, dann auf 50°C
erwärmt,
und N-(tert-Butoxycarbonyl)-4-iod-L-phenylalinmethylester (19,1
g; 0,047 mol) und anschließend Palladiumacetat
(0,15 g; 0,67 mmol) und Triphenylphosphin (0,36 g; 1,37 mmol) wurden
zugesetzt.
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Das
Gemisch wurde für
eine Dauer von 1,5 Stunden unter Rühren gehalten, die Suspension
wurde auf 30°C
abgekühlt
und in Wasser (45 ml), Toluol (30 ml) und 2N Salzsäure (10
ml) gegossen.
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Die
Phasen wurden getrennt, und die organische Phase (enthaltend 3400
ppm Palladium) wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen und mit einer
Lösung von
N-Acetylcystein (5 g) und Wasser (20 ml) versetzt. Die Suspension
wurde unter Rühren
bei 50°C für eine Dauer
von 1 Stunde gehalten.
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Nach
Abkühlen
auf 25°C
wurde 25%iger Ammoniak (25 ml) zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt
(der Restgehalt an Palladium betrug 800 ppm).
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Die
Waschung mit N-Acetylcystein und Ammoniak wurde wiederholt.
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Die
organische Phase wurde unter Vakuum zu einem Rückstand gebracht. Der Palladiumgehalt im
Rückstand
betrug 550 ppm.
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Beispiel 2
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Ein
Gemisch aus Tetrahydrofuran (11 ml), Toluol (5 ml) und Zink (1,56
g; 0,0238 mol) wurde unter Rückfluss
erwärmt
und mit 2-Bromthiazol (3,6 g; 0,022 mol) innerhalb etwa 1,5 Stunden
versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren unter Rückfluss
für eine
Dauer von 1 Stunde gehalten und auf 50°C abgekühlt. N-Formyl-4-iod-L-phenylalaninmethylester (5,8
g; 0,0174 Mol) und anschließend
Palladiumacetat (0,035 g; 015 mmol) und Triphenylphosphin (0,092
g; 0,35 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren für eine Dauer
von 1 Stunde gehalten, die Suspension wurde auf 30°C abgekühlt und
in Wasser (10 ml) gegossen. Essigsäure (0,5 ml) wurde zugesetzt,
und die Phasen wurden getrennt.
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Die
organische Phase wurde unter Vakuum zu einem Rückstand gebracht und der Rückstand (enthaltend
3290 ppm Palladium) mit Methylenchlorid (25 ml) aufgenommen. Eine
Lösung
von N-Acetylcystein
(0,8 g) in Wasser (1,8 ml) wurde zugesetzt.
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Die
Suspension wurde bei 30°C
für eine Dauer
von 1 Stunde unter Rühren
gehalten.
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Nach
Abkühlen
auf 25°C
wurden 28%iger Ammoniak (3 ml) und Wasser (10 ml) zugesetzt. Die Phasen
wurden getrennt, und die Waschung mit N-Acetylcystein und Ammoniak
wurde wiederholt (der Restgehalt an Palladium betrug 1100 ppm).
Eine dritte Waschung mit N-Acetylcystein wurde wiederholt und die
organische Phase wurde unter Vakuum zu einem Rückstand gebracht. Der Palladiumgehalt im
Rückstand
betrug 360 ppm.
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Beispiel 3
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In
einen Reaktor mit 250 cc mit einem Außenmantel, Thermometer, Rückflusskühler und
mechanischen Rührer,
gehalten unter Stickstoffatmosphäre,
wurden kristallisiertes 8-[2'-(3-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on (20,0
g; 0,0428 mol; Pd-Gehalt = 777 ppm) und Toluol (87,1 g) gefüllt.
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Die
erhaltene Lösung
wurde unter Rühren auf
40°C gebracht.
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Eine
Lösung,
hergestellt mit N-Acetylcystein (1,2 g; 7,36 mMol) und Wasser (10,0
g), wurde zugesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur abgekühlt,
und 30%iger Ammoniak (4,0 g) wurde zugesetzt.
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Das
Gemisch wurde für
eine Dauer von 30 Minuten unter Rühren gehalten, bevor die Phasen getrennt
wurden.
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Der
Pd-Gehalt wurde in der Toluolphase mit folgendem Ergebnis bewertet:
Pd < 16 ppm.
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Beispiel 4
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Das
in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, jedoch wurde
N-Acetylcystein durch Cystein ersetzt.
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Der
Pd-Gehalt wurde von dem anfänglichen Gehalt
von 777 ppm auf einen Wert von 31 ppm gebracht.
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Beispiel 5
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In
einen Reaktor mit einem Volumen von 2 Liter, mit einem Außenmantel,
einem Ventil am Boden, einem Thermometer, einem Rückflusskühler und
einem mechanischen Rührer,
wurde eine Lösung,
enthaltend 8-[2'-(3-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-2,4-dimethyl-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
mit 18% (20,0 g; 0,0428 mol; Pd- Gehalt
= 777 ppm) in einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran (1240
g, entsprechend 0,477 Mol organische Verbindung; Pd-Gehalt 3700
ppm) bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre gefüllt.
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Die
Innentemperatur wurde auf 60°C
gebracht, und unter Rühren
wurden N-Acetylcystein (15,7 g; 0,0962 Mol) und Wasser (8,0 g) zugesetzt.
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Das
Gemisch wurde unter Rühren
bei 60°C für eine Dauer
von 8 Stunden gehalten, dann auf 35–40°C abgekühlt, und Wasser (48,7 g) und 30%iger
Ammoniak (56,7 g; 0,99 Mol) wurden zugesetzt.
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Das
Gemisch wurde unter Rühren
für eine Dauer
von 30 Minuten bei 40°C
gehalten, dann wurde das Rühren
gestoppt, und man ließ das
Gemisch für
eine Dauer von 15 Minuten ruhen.
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Durch
Aufarbeitung bei 40°C
wurden die Phasen getrennt und der Palladiumgehalt direkt aus der
organischen Lösung
(390 ppm) bewertet.
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Beispiel 6
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In
einem wasserfreien Reaktor mit 250 cc, wurden Magnesiumringe (9,9
g; 0,406 mol), Tetrahydrofuran (60 g) und Toluol (60 g) unter Stickstofffluss gerührt.
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Das
Gemisch wurde auf 70°C
erwärmt. 4-Bromamisol
(7,5 g; 0,04 mol) und anschließend 1,2-Dibromethan
(0,3 g; 0,0016 mol) wurden dem Gemisch zugesetzt.
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Nach
15 Minuten wurde eine Erhöhung
der Innentemperatur bis auf 83°C,
eine Gasentwicklung und ein Auftreten einer grünen Farbe im Reaktionsgemisch
beobachtet.
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Dann
wurde langsam weiteres 4-Bromanisol (67,4 g; insgesamt 0,36 mol)
zugesetzt, indem die Temperatur zwischen 70–75°C gehalten wurde. Am Ende der
Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren bei 74°C für eine Dauer von 5 Stunden
gehalten. Am Ende dieser Dauer wurde die die Grignard-Verbindung enthaltende
Lösung
filtriert.
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In
der Zwischenzeit wurden in einen Reaktor mit 500 ml 2,4-Difluorbrombenzol
(73,4 g; 0,380 mol), Palladiumacetat (0,256 g; 0,00114 mol) und
Triphenylphosphin (1,2 g; 0,00457 mol) unter Stickstoffstrom gefüllt.
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Nach
Erwärmen
auf 90°C
und Halten des Reaktionsgemischs unter Rühren wurde die die Grignard-Verbindung
enthaltende Lösung
innerhalb von 4 Stunden zugetropft.
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Während der
Zugabe wurde die Innentemperatur unter 107 °C gehalten. Am Ende der Zugabe wurde
das Reaktionsgemisch unter Rühren
bei 95°C für eine Dauer
von weiteren 5 Stunden gehalten, dann auf 85°C abgekühlt, und Wasser (80°C) wurde durch
zeitweises Abdestillieren von Tetrahydrofuran zugesetzt.
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Das
Reaktionsgemisch wurde mit 37%iger Salzsäure (4,1 g) angesäuert, bevor
die Auftrennung der Phasen durchgeführt wurde.
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Die
organische Phase (152 g) wurde nach Verdünnung mit Toluol (100,0 g)
in zwei Portionen von jeweils 125 g aufgetrennt; ein Teil wurde
mit N-Acetylcystein (1,12 g) und Wasser (0,60 g) bei 60°C für eine Dauer
von 8 Stunden behandelt, während
der andere Teil mit Wasser (0,60 g) bei 60°C für eine Dauer von 8 Stunden
behandelt wurde, um Vergleichsdaten zu erhalten.
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Am
Ende der Behandlung wurden die zwei verschiedenen Teile auf 40°C abgekühlt und
mit 15%igem Ammoniak (8 g) gewaschen.
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Die
mit N-Acetylcystein behandelte organische Lösung wies einen Palladiumgehalt
gleich 50 ppm (3,5% des anfänglichen
Gehalts) auf, während die
Vergleichslösung
einen Palladiumgehalt gleich 965 ppm (68,9% des anfänglichen
Gehalts) aufwies.