ITMI971108A1 - Processo per la rimozione di metalli pesanti - Google Patents
Processo per la rimozione di metalli pesanti Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI971108A1 ITMI971108A1 IT97MI001108A ITMI971108A ITMI971108A1 IT MI971108 A1 ITMI971108 A1 IT MI971108A1 IT 97MI001108 A IT97MI001108 A IT 97MI001108A IT MI971108 A ITMI971108 A IT MI971108A IT MI971108 A1 ITMI971108 A1 IT MI971108A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- aqueous solution
- cysteine
- palladium
- acylcysteine
- heavy metals
- Prior art date
Links
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 hexane Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FCLBWSIAKJLFMP-VIFPVBQESA-N (2s)-2-formamido-3-(4-iodophenyl)propanoic acid Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(I)C=C1 FCLBWSIAKJLFMP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC=NC2=NC(=O)CC=C21 JSVMKZJNKXEGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- HQDXNTRZJRNPLD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-[5-methoxy-2-(2-phenylethynyl)phenyl]-n-methylbutan-2-amine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1CCN(C)C(C)CCC1=CC(OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 HQDXNTRZJRNPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
Description
'Processo per la rimozione di metalli pesanti
Descrizione
La presente invenzione riguarda un metodo per la rimozione di metalli pesanti da composti organici mediante trattamento con cisteina o N-acilcisteina e, più in particolare, riguarda uri metodo per la rimozione dei metalli pesanti da soluzioni di composti organici in solventi non miscibili con acqua.
I metalli pesanti, più comunemente palladio e nichel, vengono ampiamente utilizzati in processi industriali di sintesi per la preparazione di composti utili in diversi campi applicativi!
A causa della facilità di formazione di complessi, un inconveniente molto comune legato all'utilizzo di questi metalli pesanti è che essi rimangono spesso presenti in quantità rilevanti nei composti organici.
Ciò comporta una diminuzione della purezza del composto e la conseguente necessità di rimuovere i metalli pesanti dal composto stesso.
La necessità di rimuovere i metalli pesanti riveste una particolare importanza quando il composto contenente un'elevata quantità di metalli è un composto farmacologicamente attivo o un intermedio per la preparazione di un composto farmacologicamente attivo.
In questo caso infatti il contenuto di metalli pesanti deve essere particolarmente basso non solo per motivi di purezza del composto ma anche per owii motivi di sicurezza terapeutica.
L'importanza del problema dell'impurezza di metalli pesanti, in particolare di palladio, nell'industria chimico-farmaceutica è ben evidenziata da Maryanoff C.A. et al. nel capitolo 18 intitolato "Catalysis from thè Perspective of an Organic Chemist: Common Problems and Possible Solutions" pubblicato nel libro Chemistry & Industry (Dekker) 1988, 33(Catal. Org. React.) 359-79. Citando come esempio la sintesi del composto noto come McN-5691, gli Autori riportano i diversi tentativi effettuati per rimuovere l'elevato contenuto di palladio (tabella HI a pag. 374). I risultati sono stati negativi ed il problema è stato risolto solo con la completa modifica dello schema sintetico (fig. 14 a pag. 376).
Abbiamo ora trovato che è possibile rimuovere efficacemente quantità anche rilevanti di metalli pesanti da composti organici trattando soluzioni di questi composti organici con cisteina o N-acilcisteina.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzióne un metodo per la rimozione di metalli pesanti da composti organici caratterizzato dal fatto che una soluzione del composto organico in un solvente immiscibile con acqua viene trattata con cisteina o N-acilcisteina.
Il metodo oggetto della presente invenzione è di facile realizzazione industriale e consente di rimuovere efficacemente i metalli pesanti ed in particolare il palladio. Preferibilmente, nel metodo della presente invenzione viene utilizzata cisteina o N-acetilcisteina (NAC), ancor più preferibilmente N-acetilcisteina.
La quantità di cisteina o di N-acilcisteina utilizzata dipende dalla quantità di metallo pesante da rimuovere ma è almeno equimolare rispetto al metallo pesante. Generalmente si opera utilizzando una quantità molare di cisteina o di N-acilcisteina compresa tra 1: 1 e 100: 1 rispetto al contenuto di metallo pesante.
Preferibilmente si utilizza un rapporto molare cisteina (o N-acilcisteina):metallo pesante compreso tra 5:1 e 15: 1.
Il composto organico contenente l'impurezza di metallo pesante deve essere disciolto in un solvente immiscibile con acqua o in una miscela di solventi di cui almeno uno è immiscibile con acqua.
La scelta dell'opportuno solvente organico o della miscela di solventi dipende esclusivamente dalle caratteristiche di solubilità del composto da purificare.
Esempi di tali solventi sono toluene, xilene, cloruro di metilene, clorobenzene, 1,2-diclorobenzene e idrocarburi alifatici quali esono, eventualmente in miscela con solventi dipolari aprotici quali dimetilsolfossido, tetraidrofurano e acetonitrile. La cisteina e la N-acilcisteina possono essere utilizzate come tali cioè in forma solida. In tal caso la rimozione dei metalli pesanti viene effettuata per filtrazione. Preferibilmente, la cisteina e la N-acilcisteina vengono utilizzate in soluzione acquosa.
La concentrazione della soluzione acquosa di cisteina o di N-acilcisteina è generalmente compresa tra il 5% ed il 70% p/p.
Da un punto di vista pratico si preferisce utilizzare soluzioni concentrate, preferibilmente concentrazioni comprese tra 20% e 60% p/p.
La soluzione acquosa di cisteina o di N-acilcisteina può essere preparata a parte effettuando quindi il trattamento di rimozione dei metalli pesanti per lavaggio della soluzione contenente il composto organico con la soluzione acquosa di cisteina o di N-acilcisteina.
In alternativa, si può aggiungere alla soluzione del composto organico da purificare l'opportuna quantità di cisteina o di N-acilcistema sotto forma solida e la necessaria quantità di acqua.
Qualora il composto organico sia disciolto in una miscela di acqua e di uno o più solventi organici, si può effettuare il trattamento di rimozione semplicemente aggiungendo l'opportuna quantità di cisteina o di N-acilcisteina direttamente alla soluzione del composto organico.
Per separazione delle fasi, il metallo pesante rimane nella fase acquosa, verosimilmente sotto forma di complesso con la cisteina o la N-acilcisteina, mentre il composto organico rimane in soluzione nella fase organica.
H trattamento può essere effettuato per tempi più o meno lunghi; generalmente si osserva un aumento della quantità di metallo pesante rimosso con l'aumentare del tempo di trattamento.
Allo stesso modo a paiità dì tempo di trattamento e di rapporto molare di cisteina (o di N-acilcisteina) si osserva un aumento della quantità di metallo pesante rimosso con l'aumentare della temperatura di trattamento.
Generalmente il metodo di rimozione dei metalli pesanti secondo la presente invenzione viene effettuato ad un temperatura compresa tra il valore ambiente e la temperatura di riflusso della miscela, preferibilmente tra 20°C e 60°C.
Dipendentemente dal loro contenuto iniziale è possibile rimuovere i metalli pesanti al di sotto dei limiti desiderati con uno o più trattamenti secondo il metodo oggetto della presente invenzione.
Abbiamo inoltre trovato che l'efficacia del trattamento di rimozione dei metalli pesanti secondo il processo oggetto della presente invenzione può essere ulteriormente aumentata effettuando un lavaggio finale con una soluzione acquosa basica.
Soluzioni basiche adatte sono soluzioni acquose di ammoniaca o di ammine, quali trietilammma, e soluzioni acquose di basi inorganiche quali carbonati, bicarbonati e idr ossidi di sodio o di potassio.
Preferibilmente viene utilizzata una soluzione acquosa di ammoniaca al 30% che viene direttamente aggiunta al termine del trattamento con la soluzione acquosa di cisteina o di N-acilcisteina, prima cioè della separazione delle fasi.
Come già sottolineato, il metodo oggetto della presente invenzione è utile per la rimozione di diversi metalli pesanti che vengono comunemente usati come reattivi quali ad esempi stagno, palladio ed altri metalli che possono essere comunque trattenuti come impurezze sotto forma di complessi con composti organici.
Il metodo oggetto della presente invenzione trova una sua applicazione preferita nella rimozione del palladio.
Il palladio infatti viene ampiamente utilizzato nei processi di sintesi organica specialmente come catalizzatore.
Per un riferimento generale all'uso del palladio si veda, ad esempio, Jiro Tsuji, Palladium Reagente and Catalysts, John Wiley & Sons (1995).
Come già sottolineato, il palladio è anche il metallo pesante che più frequentemente rimane come impurezza di difficile rimozione in composti organici.
S metodo preferito di rimozione del palladio per trattamento con una soluzione acquosa di N-acetilcisteina è estremamente versatile ed applicabile a svariati composti organici.
Ad esempio, il metodo oggetto della presente invenzione si è dimostrato particolarmente efficaci; nella rimozione di elevate quantità di palladio presenti in eteroarìlfenilalanine preparate per coupling tra un derivato della fenilalanina ed un eteroaril-zinco alogenuro in presenza di un catalizzatore a base di palladio(O) (domande di brevetto italiano no. MI96A002738 e no. MI97A00081 depositate rispettivamente il 24 Dicembre 1996 e il 17 Gennaio 1997 a nome della stessa Richiedente).
Il metodo oggetto della presente invenzione si è dimostrato altrettanto efficace nella rimozione del palladio, presente come impurezza, da intermedi per la sintesi del diflunisal e da intermedi per la sintesi del 5,8-diidro-2,4-dimetil-8-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)[ I , r-bifenil]-4-il]metil]pirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-one preparati per reazione di coupling in presenza di catalizzatori a base di palladio(O) secondo i processi descritti rispettivamente nella domanda, di brevetto europeo 0 494 419 (Zambon Group S.p.a.) e nella domanda di brevetto WO 96/40684 (American Home Products Corporation).
Una forma particolarmente preferita di attuazione del metodo oggetto della presente invenzione è la seguente.
Una soluzione del composto organico contenente palladio viene scaldata ad una temperatura compresa tra 20 e 60°C e si aggiunge una soluzione acquosa di N-acetilcisteina.
Dopo alcune ore si raffredda la miscela a temperatura ambiente e si aggiunge una soluzione di ammoniaca al 30% mantenendo sotto agitazione per alcuni minuti. Si separano le fasi e dalla fase organica viene isolato il composto purificato.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora fomiti i seguenti esempi.
Per la determinazione del palladio residuo è stato utilizzato il metodo dell'assorbimento atomico calcolando il contenuto di palladio come ppm rispetto al composto organico.
Esempio 1
Ad una miscela costituita da tetraidrofurano (18,2 ml), toluene (18,2 ml) e magnesio (1,76 g; 0,0724 moli) si aggiunge bromoetano (1,33 g; 0,0122 moli). La temperatura sale fino a 60°C e la miscela viene raffreddata a 35°C e addizionata in circa 1,5 ore con 2-bromotiazolo (10 g; 0,061 moli).
La miscela viene mantenuta sotto agitazione per 1 ora, raffreddata ed addizionata ad una sospensione costituita da zinco cloruro anidro (16,4 g; 0,12 moli) in THF (36,4 ml), mantenendo la temperatura inferiore a 40°C.
Si mantiene la miscela sotto agitazione per 1 ora, quindi si scalda a 50°C e si aggiunge N-(tert-butossicarbonil)-4-iodo-L-fenilalanina metil estere (19,1 g; 0,047 moli) e di seguito palladio acetato (0,15 g; 0,67 mmoli) e trifenilfosfina (0,36 g; 1,37 mmoli).
Si mantiene sotto agitazione la miscela per 1,5 ore, si raffredda la sospensione a 30°C e si versa in acqua (45 ml), toluene (30 ml) ed acido cloridrico 2N (10 ml). Si separano le fasi e la fase organica (contenente 3400 ppm di palladio) viene lavata con acqua (20 ml) ed addizionata con una soluzione costituita da N-acetilcisteina (5 g) ed acqua (20 ml). Si mantiene la sospensione sotto agitazione a 50°C per 1 ora.
Dopo raffreddamento a 25°C, si aggiunge ammoniaca 28% (25 ml). Si separano le fasi (il contenuto residuo di palladio è 800 ppm).
Si ripete il lavaggio con N-acetilcisteina ed ammoniaca.
La fase organica viene portata a residuo sotto vuoto. Il contenuto di palladio nel residuo è 550 ppm.
Esempio 2
Una miscela costituita da tetraidrofurano (11 ml), toluene (5 ml) e zinco (1,56 g; 0,0238 moli) viene scaldata a riflusso e addizionata in circa 1,5 ore con 2-bromotiazolo (3,6 g; 0,022 moli).
La miscela viene mantenuta sotto agitazione a riflusso per 1 ora e raffreddata a 50°C. Si aggiunge N-formil-4-iodo-L-fenilalanina metil estere (5,8 g; 0,0174 moli) e di seguito palladio acetato (0,035 g; 0,15 mmoli) e trifenilfosfina (0,092 g; 0,35 mmoli).
Si mantiene sotto agitazione la miscela per 1 ora, si raffredda la sospensione a 30°C e si versa in acqua (10 ml). Si aggiunge acido acetico (0,5 ml) e si separano le fasi.
La fase organica viene portata a residuo sotto vuoto e il residuo (contenente 3290 ppm di palladio) viene ripreso con cloruro di metilene (25 ml). Si aggiunge una soluzione costituita da N-acetilcisteina (0,8 g) ed acqua (1,8 ml). Si mantiene la sospensione sotto agitazione a 30°C per 1 ora.
Dopo raffreddamento a 25°C, si aggiunge ammoniaca 28% (3 ml) e acqua (10 ml). Si separano le fasi e si ripete il lavaggio con N-acetilcisteina ed ammoniaca (il contenuto di palladio è 1100 ppm). Viene ripetuto un terzo lavaggio con N-acetilcisteina e la fase organica viene portata a residuo sotto vuoto. 11 contenuto di palladio nel residuo è 360 ppm
Esempio 3
In un reattore da 250 cc dotato di camicia esterna, termometro, refrigerante a bolle ed agitatore meccanico, mantenuto in atmosfera di azoto, si caricano 8-[2'(2(l)-tert-butil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-2,4-dimetil-5,8-diidro-6H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-one cristallizzato (20,0 g; 0,0428 moli; contenuto di Pd=777 ppm) e toluene (87,1 g).
La soluzione risultante viene portata a 40°C sotto agitazione. Si aggiunge una soluzione preparata con N-acetilcisteina (1,2 g; 7,36 mmoli) ed acqua (10,0 g). Dopo 24 ore si . raffredda la miscela di reazione a temperatura ambiente e si aggiunge ammoniaca al 30% (4,0 g).
Si mantiene la miscela sotto agitazione per 30 minuti prima di separare le fasi. Si determina il contenuto di Pd nella fase tolueni ca con il seguente risultato: Pd < 16ppm.
Esempio 4
In un reattore da 2 1, dotato di camicia esterna, valvola sul fondo, termometro, refiigerante a bolle ed agitatore meccanico, si carica a temperatura ambiente ed in atmosfera di azoto una soluzione organica contenente 8-[2'(2(l)-tert-butil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-meti]]-2,4-dimetil-5,8-diidro-6H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-one al 18% in una miscela di toluene e tetraidrofìirano (1240 g pari a 0,477 moli di composto organico; contenuto di Pd 3700 ppm).
Si porta la temperatura interna a 60°C e, sotto agitazione, si caricano acqua (8,0 g) e N-acetilcisteina'(15,7 g; 0,0962 moli).
Si mantiene la miscela sotto agitazione a 60°C per 8 ore, quindi si raffredda a 35-40°C e si caricano acqua (48,7 g) ed ammoniaca al 30% (56,7 g; 0,99 moli).
Si mantiene la miscela a 40°C per 30 minuti sotto agitazione, quindi l'agitazione viene interrotta e la miscela mantenuta in stasi per 15 minuti.
Operando a 40°C si separano le fasi ed si determina il contenuto di palladio direttamente dalla soluzione organica (390 ppm).
Esempio 5
In un reattore da 250 cc anidrificato si caricano sotto flusso di azoto magnesio in trucioli (9,9 g; 0,406 moli), tetraidrofìirano (60 g) e toluene (60 g).
Si scalda la miscela a 70°C e si aggiungono nell'ordine 4-bromoanisolo (7,5 g; 0,04 moli) e 1,2-dibromoetano (0,3 g; 0,0016 moli).
Dopo 15 minuti si osserva innalzamento della temperatura interna a 83°C, svolgimento di gas e s\iluppo di ima colorazione verde della miscela di reazione. Quindi si aggiunge lentamente ulteriore 4-bromoanisolo (67,4 g; totale 0,36 moli) mantenendo la temperatura fra 70 e 75°C. A fine aggiunta si mantiene la miscela di reazione sotto agitazione a 74°C per 5 ore. Trascorso tale periodo si filtra la soluzione contenente il composto di Grignard.
Nel frattempo, in un reattore da 500 mi si caricano sotto flusso di azoto 2,4difluoro-bromobenzene (73,4 g; 0,380 moli), palladio acetato (0,256 g; 0,00114 moli) e trifenilfosfina (1,2 g; 0,00457 moli).
Dopo riscaldamento a 90°C e mantenendo la miscela di reazione sotto agitazione si aggiunge in 4 ore per gocciolamento la soluzione contenente il composto di Grignard.
Durante l’aggiunta si mantiene la temperatura interna sotto i 107°C.
Terminato il gocciolamento si lascia la miscela di reazione sotto agitazione a 95°C per altre 5 ore, quindi si raffredda a 85°C, e si aggiunge acqua (80 g) distillando contemporaneamente il tetraidrofurano.
Si acidifica la miscela di reazione con acido cloridrico al 37% (4,1 g) prima di procedere alla separazione delle fasi.
Si divide la fase organica (152 g), dopo diluizione con toluene (100,0 g), in due porzioni da 125 g ciascuna; una porzione viene sottoposta al trattamento con NAC (1,12 g) ed acqua (0,60 g) a 60°C per 8 ore mentre l'altra porzione viene trattata con acqua (0,60 g) a 60°C per 8 ore in modo da fornire i dati di riferimento.
Al termine del trattamento, le due prove vengono raffreddate a 40°C e lavate con ammoniaca al 15% (8 g).
La soluzione organica trattata con NAC ha un contenuto di palladio pari a 50 ppm (3,5% del contenuto iniziale) mentre la soluzione di riferimento ha un contenuto di palladio pari a 965 ppm (68,9% del contenuto iniziale).
Claims (11)
- Rivendicazioni 1) Un metodo per la rimozione di metalli pesanti da composti organici caratterizzato dal fatto che una soluzione del composto organico in un solvente immiscibile con acqua Aliene trattata con cisteina o N-acilcisteina.
- 2) Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità molare di cisteina o di N-acilcisteina è compresa tra 1: 1 e 100:1 rispetto al contenuto di metallo pesante.
- 3) Un metodo secondo la rivendicazione 2 in cui il rapporto molare è compreso tra 5:1 e 15:1.
- 4) Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui viene utilizzata N-acetilcisteina.
- 5) Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui la cisteina o la N-acilcisteina è in soluzione acquosa.
- 6) Un metodo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente è scelto tra toluene, xilene, cloruro di metilene, clorobenzene, 1,2-diclorobenzene e idrocarburi alifatici eventualmente in miscela con solventi dipolari apr orici.
- 7) Un metodo secondo la rivendicazione 5 in cui la concentrazione della soluzione acquosa è compresa tra 5% e 70% p/p.
- 8) Un metodo secondo la rivendicazione 1 che comprende l'ulteriore trattamento con una soluzione acquosa basica.
- 9) Un metodo secondo la rivendicazione 8 in cui la soluzione acquosa basica è una soluzione acquosa di ammoniaca.
- 10) Un metodo per la rimozione di metalli pesanti da composti organici caratterizzato dal fatto che una soluzione del composto organico in un solvente immiscibile con acqua è trattata dapprima con una soluzione acquosa di N-acetilcisteina e successivamente con una soluzione acquosa di ammoniaca.
- 11) Un metodo secondo la rivendicazione 10 per la rimozione del palladio.
Priority Applications (26)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001108A IT1291356B1 (it) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Processo per la rimozione di metalli pesanti |
| HU0002119A HU222599B1 (hu) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Eljárás nehézfémek eltávolítására |
| BR9808795-9A BR9808795A (pt) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Processo para remoção de metais pesados de compostos orgânicos |
| PCT/EP1998/002628 WO1998051646A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the removal of heavy metals |
| ES98922798T ES2227832T3 (es) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Proceso para eliminacion de metales pesados. |
| SI9830707T SI0981507T1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the removal of heavy metals |
| PT98922798T PT981507E (pt) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Processo para a remocao de metais pesados |
| DE69825745T DE69825745T2 (de) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Verfahren zur entfernung von schwermetallen |
| NZ500565A NZ500565A (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the removal of heavy metals from organic material where the organic compound in a solvent is treated with a cysteine derivative |
| JP54875398A JP2001524977A (ja) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | 重金属除去方法 |
| EA199900892A EA002285B1 (ru) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Способ удаления тяжелых металлов из органических соединений |
| AU75302/98A AU739778B2 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the removal of heavy metals |
| CN98805030A CN1092624C (zh) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | 去除重金属的方法 |
| CA002288647A CA2288647C (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the removal of heavy metals |
| EP98922798A EP0981507B1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the removal of heavy metals |
| CZ19994013A CZ294236B6 (cs) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Způsob odstranění těžkých kovů |
| SK1539-99A SK282370B6 (sk) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Spôsob odstraňovania ťažkých kovov z organických zlúčenín |
| AT98922798T ATE273944T1 (de) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Verfahren zur entfernung von schwermetallen |
| RO99-01211A RO119714B1 (ro) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Procedeu pentru îndepărtarea metalelor grele din soluţii de compuşi organici |
| IL13256198A IL132561A (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the purification from heavy metal ions of solutions of organic compounds in water immiscible solvents |
| US09/423,315 US6239301B1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Process for the removal of heavy metals |
| PL98336475A PL188425B1 (pl) | 1997-05-13 | 1998-05-04 | Sposób usuwania metali ciężkich, zwłaszcza palladu, ze związków organicznych |
| IN858CA1998 IN183465B (it) | 1997-05-13 | 1998-05-13 | |
| ZA984039A ZA984039B (en) | 1997-05-13 | 1998-05-13 | Process for the removal of heavy metals |
| BG103858A BG64772B1 (bg) | 1997-05-13 | 1999-11-04 | Метод за отстраняване на тежки метали |
| NO19995528A NO312509B1 (no) | 1997-05-13 | 1999-11-12 | Fremgangsmåte for fjerning av tungmetaller |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001108A IT1291356B1 (it) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Processo per la rimozione di metalli pesanti |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI971108A0 ITMI971108A0 (it) | 1997-05-13 |
| ITMI971108A1 true ITMI971108A1 (it) | 1998-11-13 |
| IT1291356B1 IT1291356B1 (it) | 1999-01-07 |
Family
ID=11377119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT97MI001108A IT1291356B1 (it) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Processo per la rimozione di metalli pesanti |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6239301B1 (it) |
| EP (1) | EP0981507B1 (it) |
| JP (1) | JP2001524977A (it) |
| CN (1) | CN1092624C (it) |
| AT (1) | ATE273944T1 (it) |
| AU (1) | AU739778B2 (it) |
| BG (1) | BG64772B1 (it) |
| BR (1) | BR9808795A (it) |
| CA (1) | CA2288647C (it) |
| CZ (1) | CZ294236B6 (it) |
| DE (1) | DE69825745T2 (it) |
| EA (1) | EA002285B1 (it) |
| ES (1) | ES2227832T3 (it) |
| HU (1) | HU222599B1 (it) |
| IL (1) | IL132561A (it) |
| IN (1) | IN183465B (it) |
| IT (1) | IT1291356B1 (it) |
| NO (1) | NO312509B1 (it) |
| NZ (1) | NZ500565A (it) |
| PL (1) | PL188425B1 (it) |
| PT (1) | PT981507E (it) |
| RO (1) | RO119714B1 (it) |
| SK (1) | SK282370B6 (it) |
| WO (1) | WO1998051646A1 (it) |
| ZA (1) | ZA984039B (it) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6746966B1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-06-08 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Method to solve alignment mark blinded issues and a technology for application of semiconductor etching at a tiny area |
| US20040157316A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Farone William A. | Sulfhydral containing compounds and methods of using same |
| CN101094836A (zh) * | 2004-11-02 | 2007-12-26 | 辉瑞大药厂 | 制备吲唑化合物的方法 |
| EP3528958B1 (en) * | 2016-10-20 | 2022-11-30 | NewSouth Innovations Pty Limited | Method for removing heavy metals from an aqueous solution |
| BR112021003814A2 (pt) * | 2018-09-11 | 2021-05-18 | Astrazeneca Ab | método melhorado para a fabricação de 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]piridin-6-iletil]-5-(1-metilpirazol-4-il)triazolo[4,5-b]pirazina e suas formas polimórficas |
| CN113960023B (zh) * | 2021-09-27 | 2023-11-14 | 西南大学 | 一种利用凝胶实现水样中重金属离子浓度快速检测的方法 |
| CN114524508A (zh) * | 2022-03-15 | 2022-05-24 | 江西理工大学 | 一种促进生物滤池中微生物挂膜的强化剂及方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2953554A (en) * | 1956-08-07 | 1960-09-20 | Goodrich Gulf Chem Inc | Method of removing heavy metal catalyst from olefinic polymers by treatment with an aqueous solution of a complexing agent |
| JPH029890A (ja) * | 1988-03-31 | 1990-01-12 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 有機錫化合物の除去法 |
| IL100353A (en) * | 1991-01-08 | 1997-06-10 | Zambon Spa | Preparation of 5-(2, 4-difluorophenyl)-salicylic acid and novel 2,4-difluorophenyl-boronic acid derivatives being intermediates therefor |
| US5427247A (en) | 1993-05-25 | 1995-06-27 | Lockheed Idaho Technologies Company | Method for mobilization of hazardous metal ions in soils |
| ATE240325T1 (de) * | 1995-06-07 | 2003-05-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur herstellung von biphenylderivaten |
| US5760220A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Process for preparation of biphenyl derivatives |
-
1997
- 1997-05-13 IT IT97MI001108A patent/IT1291356B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-04 EP EP98922798A patent/EP0981507B1/en not_active Revoked
- 1998-05-04 PL PL98336475A patent/PL188425B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 IL IL13256198A patent/IL132561A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 BR BR9808795-9A patent/BR9808795A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-04 PT PT98922798T patent/PT981507E/pt unknown
- 1998-05-04 CZ CZ19994013A patent/CZ294236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 ES ES98922798T patent/ES2227832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-04 WO PCT/EP1998/002628 patent/WO1998051646A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-04 CA CA002288647A patent/CA2288647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-04 HU HU0002119A patent/HU222599B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 RO RO99-01211A patent/RO119714B1/ro unknown
- 1998-05-04 SK SK1539-99A patent/SK282370B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 JP JP54875398A patent/JP2001524977A/ja active Pending
- 1998-05-04 AT AT98922798T patent/ATE273944T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 CN CN98805030A patent/CN1092624C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-04 AU AU75302/98A patent/AU739778B2/en not_active Ceased
- 1998-05-04 EA EA199900892A patent/EA002285B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 NZ NZ500565A patent/NZ500565A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-04 DE DE69825745T patent/DE69825745T2/de not_active Revoked
- 1998-05-04 US US09/423,315 patent/US6239301B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-13 ZA ZA984039A patent/ZA984039B/xx unknown
- 1998-05-13 IN IN858CA1998 patent/IN183465B/en unknown
-
1999
- 1999-11-04 BG BG103858A patent/BG64772B1/bg unknown
- 1999-11-12 NO NO19995528A patent/NO312509B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103641840B (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的合成与纯化方法 | |
| CN111440176A (zh) | 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法 | |
| CN102304139B (zh) | 一种2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法 | |
| CN100575338C (zh) | 光学纯亚磺酰胺化合物及其应用 | |
| ITMI971108A1 (it) | Processo per la rimozione di metalli pesanti | |
| CN105198718A (zh) | 一种布帕伐醌的制备方法 | |
| CN114751849B (zh) | 布立西坦及中间体化合物的制备方法 | |
| CN114436846B (zh) | 一种硝酸酯基转移试剂及其制备方法和应用 | |
| JP2007001888A (ja) | １，４−ジヒドロ−１，４−メタノアントラセン類の製造方法 | |
| EP2330107A2 (en) | Improved production method for adefovir dipivoxil | |
| TW201527287A (zh) | 二胺基吩噻鎓化合物之純化方法 | |
| CN110669085B (zh) | 索非布韦中间体的制备方法 | |
| WO2003062218A1 (es) | Procedimiento para la obtención de citalopram | |
| KR100286639B1 (ko) | 이오프로마이드의 제조방법 | |
| US20090069602A1 (en) | Process for Producing 2,2'-Bis(Trifluoromethyl)-4,4'-Diaminobiphenyl | |
| CN101428772B (zh) | 绿色硝化剂五氧化二氮分离提纯方法 | |
| CN104583204A (zh) | 用于合成取代的γ内酰胺的方法 | |
| CN114805163B (zh) | 一种有机硒化合物的合成方法 | |
| CN102249948A (zh) | 5-乙酰氨基-n,n’-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的合成方法 | |
| MXPA99010410A (en) | Process for the removal of heavy metals | |
| CN109293543B (zh) | 三苯胺-双(二甲硫基乙酸)系化合物及其制备方法和应用以及检测水环境中汞离子的方法 | |
| JP2020075876A (ja) | ニトロ基を有する９−シラフルオレン化合物及びその製造方法 | |
| CN118063316A (zh) | 一种3-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酸的制备方法 | |
| CN117142931A (zh) | 一种4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法 | |
| EP1535898A1 (en) | Method of producing aromatic amine compound having alkylthio group |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |