WO2003062218A1 - Procedimiento para la obtención de citalopram - Google Patents

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WO2003062218A1
WO2003062218A1 PCT/ES2003/000037 ES0300037W WO03062218A1 WO 2003062218 A1 WO2003062218 A1 WO 2003062218A1 ES 0300037 W ES0300037 W ES 0300037W WO 03062218 A1 WO03062218 A1 WO 03062218A1
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citalopram
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water
aqueous phase
toluene
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Laura Coppi
Yolanda GASANZ GUILLÉN
Julio CAMPÓN PARDO
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Esteve Quimica, S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Definitions

  • the present invention relates to obtaining citalopram, or its salts, and to its purification through selective extractions of citalopram or its impurities with organic solvents and water, as well as obtaining citalopram salts.
  • Citalopram 1 - [3- (dimethylamino) propyl] -1 - (4-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-5- isobenzo-furanocarbonitrile, is an antidepressant that has the following structure:
  • the cyanidation reaction is described using Ni (0) or Ni (ll) catalysts in the presence of catalytic amounts of Cu + or Zn ++ and the reaction is carried out in a solvent, preferably acetonitrile, propionitrile, tetrahydrofuran (THF) or ethyl acetate.
  • a solvent preferably acetonitrile, propionitrile, tetrahydrofuran (THF) or ethyl acetate.
  • the crude citalopram is extracted in an organic solvent and a series of washes are carried out with water and ethylenediamine or aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) in order to eliminate excess cyanide ion as well as metals used in the process. Finally, the organic solvent is distilled and the crude citalopram base is isolated as an oil.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • the purity of crude citalopram base is approximately 85%, as shown in British patent application GB 2356199.
  • citalopram base is distilled in the presence of sulfolane at a temperature of 200-330 ° C and at a pressure of 0.1-2.0 mm Hg, obtaining distilled citalopram with a purity of approximately 96% determined by HPLC (high pressure liquid chromatography), and indicating that this procedure is useful for removing high molecular weight impurities, dimers and polymers, formed during the cyanidation reaction.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • citalopram is reacted with a reagent capable of forming an amide group and is subsequently purified to remove the amides formed, indicating that this procedure is useful to remove the desmethylcitalopram of formula (III).
  • An object of this invention is a process for obtaining pure citalopram, or a salt thereof, comprising the purification of citalopram by selective extractions of citalopram or its impurities with organic solvents and water, under conditions of pH and temperature determined.
  • a further object of the present invention is a process for obtaining citalopram prior to its purification, which comprises reacting 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1, 3-dihydro- 5- bromoisobenzofuran with copper cyanide, in the absence of solvent.
  • the invention provides a process for obtaining pure citalopram, or a salt thereof, comprising purifying citalopram by selective extractions of citalopram or its impurities with organic solvents and water.
  • Citalopram can be obtained by any procedure belonging to the state of the art.
  • citalopram can be obtained by a process comprising reacting 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4- fluorophenyl) -1, 3-dihydro-5-bromoisobenzofuran of the formula
  • the reaction between said compound 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4- fluorophenyl) -1, 3-dihydro-5-bromoisobenzofuran and copper cyanide is carried out at a temperature between 110 ° C and 180 ° C for a period of time between 5 and 15 hours, preferably, at a temperature of between 140 ° C and 150 ° C, for a period of time between 8 and 9 hours. Under these conditions, the formation of high molecular weight impurities, dimers and polymers is minimized, as well as the formation of desmethylcitalopram (III), the main impurity of crude citalopram being the starting product.
  • citalopram is dissolved in a water-immiscible organic solvent, preferably toluene or xylene, and excess copper cyanide is removed by washing with an aqueous medium, said aqueous medium comprising water and ethylenediamine, ammonia or a solution Ethylenediaminetetracetic acid (EDTA) aqueous.
  • a water-immiscible organic solvent preferably toluene or xylene
  • excess copper cyanide is removed by washing with an aqueous medium, said aqueous medium comprising water and ethylenediamine, ammonia or a solution Ethylenediaminetetracetic acid (EDTA) aqueous.
  • EDTA Ethylenediaminetetracetic acid
  • the purification of citalopram comprises the following steps:
  • step b) washing said aqueous phase containing citalopram from step a) with a water-immiscible organic solvent, at a pH of between 4.0 and 7.0, at a temperature of between 20 ° C and 60 ° C, and separating the purified aqueous phase containing citalopram; Y
  • step c) extracting the citalopram contained in said aqueous phase from step b) with an immiscible solvent in water at a pH comprised between 5.0 and 7.5, at a temperature comprised between 20 ° C and 60 ° C.
  • citalopram dissolved in a water-immiscible organic solvent, is absorbed in water in an acidic medium, for example by adding acetic acid, at a pH of between 3.0 and 6, 0, preferably between 4.8 and 5.4, at a temperature between 10 ° C and 60 ° C, preferably between 20 ° C and 50 ° C, and then the aqueous phase containing citalopram is separated. Under these conditions, a first purification occurs, leaving the most apolar impurities dissolved in the organic phase.
  • an acidic medium for example by adding acetic acid, at a pH of between 3.0 and 6, 0, preferably between 4.8 and 5.4, at a temperature between 10 ° C and 60 ° C, preferably between 20 ° C and 50 ° C
  • aqueous phase (solution) containing citalopram is washed with a water-immiscible organic solvent, such as toluene, heptane, hexane, cyclohexane or xylene, at a pH comprised between 4.0 and 7.0, at a temperature comprised between 20 ° C and 60 ° C, and then the phase is separated purified aqueous containing citalopram.
  • a water-immiscible organic solvent such as toluene, heptane, hexane, cyclohexane or xylene
  • this step b) is carried out with toluene at a pH between 4.0 and 6.0, preferably between 4.8 and 5.0, at a temperature between 20 ° C and 60 ° C, preferably between 43 ° C and 47 ° C, or, alternatively, with heptane, hexane, cyclohexane or xylene at a pH between 5.0 and 7.0, preferably between 5.8 and 6.3, at a temperature between 20 ° C and 60 ° C, preferably between 43 ° C and 47 ° C.
  • the starting product 1 - [3- (dimethylamino) propyl] -1 - (4-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-5-bromoisobenzofuran is removed, and the chlorinated impurity 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-5-chloroisobenzofuran, as well as traces of apolar impurities not previously removed, leaving citalopram in the aqueous phase that separates.
  • the citalopram contained in said aqueous phase from step b) is extracted with a water immiscible solvent at a pH of between 5.0 and 7.5, at a temperature of between 20 ° C and 60 ° C.
  • this step c) of extraction of citalopram is carried out with toluene at a pH of between 5.0 and 7.0, preferably between 5.4 and 5.6, at a temperature of between 20 ° C and 60 ° C, preferably between 43 ° C and 47 ° C, or, alternatively, with heptane, cyclohexane or xylene at a pH between
  • the resulting organic extracts, containing citalopram, if desired, are concentrated and the pure citalopram base is obtained as an oil with a purity greater than 99.0% determined by HPLC.
  • Obtaining purified citalopram by the procedure provided by this invention represents an important improvement over the state of the art.
  • Citalopram is manipulated throughout the procedure in solution until it is transformed into a salt, for example, hydrobromide, thus avoiding cumbersome and repeated recrystallizations of citalopram base.
  • the procedure can be carried out in conventional installations, since it is not required to distill the citalopram in special equipment under conditions of high vacuum (0.1-2.0 mmHg) and temperature (240-270 ° C).
  • the purified citalopram base can be transformed into a salt, such as a pharmaceutically acceptable salt thereof, eg, hydrochloride, hydrobromide, etc., by conventional methods.
  • a salt such as a pharmaceutically acceptable salt thereof, eg, hydrochloride, hydrobromide, etc.
  • the purified citalopram base is dissolved in an organic solvent, such as ethyl acetate or isopropanol, and a calculated amount of the corresponding acid is added.
  • the obtained solution is concentrated or cooled and the salt is isolated by filtration.
  • the toluene solution is treated with 240 ml of water at room temperature and the pH is adjusted to 4.8-5.0 with acetic acid.
  • Citalopram is dissolved in the aqueous phase.
  • the organic phase contains the more apolar impurities and is discarded.
  • the aqueous citalopram solution is washed several times with 200 ml of heptane at 45 ° C adjusting the pH to 5.8-6.3.
  • the organic extracts contain the starting product and traces of apolar impurities.
  • the aqueous solution of citalopram is extracted several times with 200 ml of toluene at pH 5.4-5.6 at 45 ° C.
  • the toluene extracts are concentrated yielding 20.6 g (Yield: 60%) of citalopram as an oil, with a purity greater than 99.0% determined by HPLC.
  • citalopram or the equivalent weight of a salt thereof, are dissolved in a mixture of 240 ml of toluene and 240 ml of water at room temperature and the pH is adjusted to 4.8-5.0 with acetic acid.
  • Citalopram is dissolved in the aqueous phase.
  • the organic phase contains the most apolar impurities and is discarded.
  • the aqueous citalopram solution is washed several times with 200 ml of heptane at 45 ° C adjusting the pH to 5.8-6.3.
  • the organic extracts contain 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1 - (4-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-5-bromoiso-benzofuran, 1 - [3-

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Abstract

Procedimiento para la obtención de citalopram purificado o sus sales, que comprende la purificación de citalopram mediante extracciones selectivas del citalopram o de sus impurezas con disolventes orgánicos y agua bajo determinadas condiciones de pH y temperatura. El citalopram crudo puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-bromoisobenzofurano con cianuro de cobre.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE CITALOPRAM
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con la obtención de citalopram, o sus sales, y con su purificación mediante extracciones selectivas del citalopram o de sus impurezas con disolventes orgánicos y agua, así como a la obtención de sales de citalopram.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El citalopram, 1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5- isobenzo-furanocarbonitrilo, es un antidepresivo que posee la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
Su síntesis fue descrita por primera vez en la patente norteamericana US 4.136.193 a partir de 5-bromophtalida. De acuerdo con dicha invención, el último paso de la síntesis del citalopram implica la sustitución de un átomo de bromo en la posición 5 del precursor análogo del citalopram (II) por un grupo ciano. Dicha sustitución es llevada a cabo con cianuro de cobre en dimetilformamida (DMF) a reflujo.
Figure imgf000002_0002
Posteriormente han aparecido otras publicaciones en las que la reacción de sustitución de un átomo de halógeno en la posición 5 del compuesto de fórmula (II) por un grupo ciano es llevada a cabo por reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo KCN o NaCN, en presencia de determinados catalizadores. Dichos procedimientos se muestran en las solicitudes de patente WO 00/11926 y WO
00/13648.
En la solicitud de patente WO 00/11926 se describe la reacción de cianuración utilizando catalizadores de Ni(0) o Ni(ll) en presencia de cantidades catalíticas de Cu+ ó Zn++ y la reacción es llevada a cabo en un disolvente, preferentemente, acetonitrílo, propionitrilo, tetrahidrofurano (THF) o acetato de etilo.
En la solicitud de patente WO 00/13648 se describe la reacción de cianuración empleando catalizadores de Pd(0) o Pd(ll), tales como Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2, etc., en presencia de cantidades catalíticas de Cu+ ó Zn++ y la reacción es llevada a cabo en un disolvente, preferentemente en acetonitrilo, propionitrilo, THF, acetato de etilo o DMF.
Una vez terminada la reacción de cianuración, el citalopram crudo se extrae en un disolvente orgánico y se realizan una serie de lavados con agua y etilendiamina o disolución acuosa de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) con el fin de eliminar el exceso de ion cianuro así como los metales empleados en el proceso. Finalmente, se destila el disolvente orgánico y el citalopram base crudo se aisla en forma de aceite.
El citalopram obtenido por los procedimientos indicados anteriormente, basados en la sustitución de un átomo de halógeno en la posición 5 del compuesto de fórmula (II) por un grupo ciano, presenta diversas impurezas que deben ser eliminadas antes de proceder a su transformación en bromhidrato de citalopram. La pureza del citalopram base crudo es del 85% aproximadamente, según se muestra en la solicitud de patente británica GB 2356199.
Algunas de las impurezas del citalopram base crudo son conocidas. Entre ellas se encuentran el precursor del citalopram 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5-bromoisobenzofurano [compuesto de fórmula (II) en la que X = Br], el precursor análogo clorado 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3- dihidro-5-cloroisobenzo-furano [compuesto de fórmula (II) en el que X = Cl], la amida 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5- aminocarbonilisobenzofurano [compuesto de fórmula (II) en el que X = CONH2], así como otras impurezas de autocondensación del producto de partida, dímeros y polímeros (GB 2356199), o de desmetilación [compuesto de fórmula (III)].
Figure imgf000004_0001
La purificación del citalopram base es difícil y diversos procedimientos han sido desarrollados con dicho objetivo.
En la solicitud de patente alemana DE 200007303 se describe la purificación del citalopram mediante recristalización en heptano. Dicho procedimiento se indica que es útil para la eliminación de las impurezas estructuralmente relacionadas con el citalopram, en particular aquellos compuestos que difieren del citalopram en el sustituyente en la posición 5 del anillo de isobenzofurano, tales como el precursor 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)- 1 ,3-dihidro-5-bromoisobenzofurano [compuesto de fórmula (II) en el que X = Br], el precursor análogo clorado 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5- cloroisobenzofurano [compuesto de fórmula (II) en el que X = Cl] o la amida 1-[3- (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-aminocarboniliso-benzofurano [compuesto de fórmula (II) en el que X = CONH2].
En la solicitud de patente británica GB 2356199, el citalopram base es destilado en presencia de sulfolano a una temperatura de 200-330°C y a una presión de 0,1-2,0 mm de Hg, obteniéndose el citalopram destilado con una pureza del 96% aproximadamente determinada por HPLC (cromatografía líquida de alta presión), e indicándose que este procedimiento es útil para eliminar impurezas de alto peso molecular, dímeros y polímeros, formados durante la reacción de cianuración.
En la solicitud de patente WO 01/45483 el citalopram se hace reaccionar con un reactivo capaz de formar un grupo amida y es posteriormente purificado para eliminar las amidas formadas, indicándose que este procedimiento es útil para eliminar el desmetilcitalopram de fórmula (III).
La aplicación de todos estos procesos de purificación requiere numerosas etapas e instalaciones especiales, por lo que es necesario desarrollar nuevos métodos que permitan una simplificación del procedimiento de obtención de citalopram puro.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Un objeto de esta invención lo constituye un procedimiento para la obtención de citalopram puro, o una sal del mismo, que comprende la purificación del citalopram mediante extracciones selectivas del citalopram o de sus impurezas con disolventes orgánicos y agua, bajo unas condiciones de pH y temperatura determinadas.
Un objeto adicional de la presente invención lo constituye un procedimiento para la obtención de citalopram previo a su purificación, que comprende hacer reaccionar 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5- bromoisobenzofurano con cianuro de cobre, en ausencia de disolvente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un procedimiento para la obtención de citalopram puro, o una sal del mismo, que comprende la purificación del citalopram mediante extracciones selectivas del citalopram o de sus impurezas con disolventes orgánicos y agua.
El citalopram puede ser obtenido por cualquier procedimiento perteneciente al estado de la técnica. Alternativamente, el citalopram puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5-bromoisobenzofurano de fórmula
Figure imgf000006_0001
con cianuro de cobre en ausencia de disolvente.
La reacción entre dicho compuesto 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5-bromoisobenzofurano y el cianuro de cobre se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 110°C y 180°C durante un periodo de tiempo comprendido entre 5 y 15 horas, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 140°C y 150°C, durante un periodo de tiempo comprendido entre 8 y 9 horas. En estas condiciones se minimiza la formación de las impurezas de alto peso molecular, dímeros y polímeros, así como la formación de desmetilcitalopram (III), siendo la principal impureza del citalopram crudo el producto de partida.
Al término de la reacción se disuelve el citalopram en un disolvente orgánico inmiscible en agua, preferentemente tolueno o xíleno, y se elimina el exceso de cianuro de cobre por lavados con un medio acuoso, comprendiendo dicho medio acuoso agua y etilendiamina, amoníaco o una disolución acuosa de ácido etilendiaminotetracético (EDTA).
En relación con la purificación del citalopram crudo o una sal del mismo, ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que dicho compuesto puede purificarse hasta alcanzar un alto grado de pureza mediante extracciones selectivas, ya sea del citalopram o de sus impurezas, con disolventes orgánicos y agua, bajo unas condiciones de pH y temperatura determinadas. De forma más concreta, la purificación del citalopram según la presente invención comprende las siguientes etapas:
a) extraer el citalopram disuelto en un disolvente orgánico inmiscible en agua, con agua, a un pH comprendido entre 3,0 y 6,0, a una temperatura comprendida entre 10°C y 60°C, y separar la fase acuosa que contiene citalopram;
b) lavar dicha fase acuosa que contiene citalopram procedente de la etapa a) con un disolvente orgánico inmiscible en agua, a un pH comprendido entre 4,0 y 7,0, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C, y separar la fase acuosa purificada que contiene citalopram; y
c) extraer el citalopram contenido en dicha fase acuosa procedente de la etapa b) con un disolvente inmiscible en agua a un pH comprendido entre 5,0 y 7,5, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C.
De acuerdo con este aspecto de la presente invención, el citalopram, disuelto en un disolvente orgánico immiscible en agua, es absorbido en agua en medio ácido, por ejemplo mediante la adición de ácido acético, a un pH comprendido entre 3,0 y 6,0, preferentemente entre 4,8 y 5,4, a una temperatura comprendida entre 10°C y 60°C, preferentemente entre 20°C y 50°C, y, a continuación, se separa la fase acuosa que contiene citalopram. En estas condiciones se produce una primera purificación, quedando las impurezas más apolares disueltas en la fase orgánica.
Seguidamente, dicha fase (disolución) acuosa que contiene citalopram es lavada con un disolvente orgánico inmiscible en agua, tal como tolueno, heptano, hexano, ciclohexano o xileno, a un pH comprendido entre 4,0 y 7,0, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C, y, a continuación, se separa la fase acuosa purificada que contiene citalopram. En una realización particular, esta etapa b) se lleva a cabo con tolueno a un pH comprendido entre 4,0 y 6,0 preferentemente entre 4,8 y 5,0, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C, preferentemente entre 43°C y 47°C, o, alternativamente, con heptano, hexano, ciclohexano o xíleno a un pH comprendido entre 5,0 y 7,0, preferentemente entre 5,8 y 6,3, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C, preferentemente entre 43°C y 47°C. En estas condiciones se elimina el producto de partida 1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5- bromoisobenzofurano que no hubiera reaccionado y la impureza clorada 1-[3- (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5-cloroisobenzofurano, así como restos de impurezas apolares no eliminadas con anterioridad, quedando el citalopram en la fase acuosa que se separa.
A continuación, el citalopram contenido en dicha fase acuosa procedente de la etapa b) se extrae con un disolvente inmiscible en agua a un pH comprendido entre 5,0 y 7,5, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C. En una realización particular, esta etapa c) de extracción de citalopram se lleva a cabo con tolueno a un pH comprendido entre 5,0 y 7,0 preferentemente entre 5,4 y 5,6, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C, preferentemente entre 43°C y 47°C, o, alternativamente, con heptano, ciclohexano o xileno a un pH comprendido entre
5,5 y 7,5, preferentemente entre 6,3 y 6,5, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C, preferentemente entre 43°C y 47°C.
Los extractos orgánicos resultantes, que contienen citalopram, si se desea, se concentran y el citalopram base puro es obtenido en forma de aceite con un pureza superior al 99,0% determinada por HPLC.
Otros disolventes orgánicos inmiscibles en agua, tales como éteres, esteres, hidrocarburos halogenados, etc., pueden ser utilizados y los márgenes de pH y temperatura pueden ser fácilmente determinados.
La obtención de citalopram purificado por el procedimiento proporcionado por esta invención representa una importante mejora sobre el estado de la técnica. El citalopram se manipula durante todo el procedimiento en disolución hasta su transformación en una sal, por ejemplo, bromhidrato, evitando de esta forma engorrosas y repetidas recristalizaciones del citalopram base. Asimismo, el procedimiento puede ser llevado a cabo en instalaciones convencionales, ya que no se requiere destilar el citalopram en equipos especiales en condiciones de alto vacío (0,1-2,0 mmHg) y temperatura (240-270°C).
Con el procedimiento de la invención no es necesario someter al citalopram a reacciones adicionales para transformar determinadas impurezas en otras más fácilmente eliminables. Todas las impurezas se eliminan durante el proceso de extracción descrito.
El citalopram base purificado puede ser transformado en una sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, etc., por métodos convencionales. Para ello, en general, el citalopram base purificado se disuelve en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo o isopropanol, y se añade una cantidad calculada del ácido correspondiente. La disolución obtenida es concentrada o enfriada y la sal es aislada por filtración.
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1 Obtención de citalopram
40 g de 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5- bromoisobenzo-furano y 17,1 g de cianuro de cobre se hacen reaccionar a 145°C durante 9 horas en atmósfera de nitrógeno. Al cabo de ese tiempo se enfría la mezcla y se disuelve en 67 mi de DMF. La disolución se vierte sobre 240 mi de agua, 42 mi de etilendiamina y 240 mi de tolueno y se decanta la fase acuosa. La fase orgánica se lava varias veces con agua y etilendiamina hasta la desaparición del color azul de la fase acuosa. La disolución toluénica se trata con 240 mi de agua a temperatura ambiente y se ajusta el pH a 4,8-5,0 con ácido acético. El citalopram queda disuelto en la fase acuosa. La fase orgánica contiene las impurezas más apolares y se desecha. La disolución acuosa de citalopram se lava varias veces con 200 mi de heptano a 45°C ajustando el pH a 5,8-6,3. Los extractos orgánicos contienen el producto de partida y restos de impurezas apolares. Finalmente la disolución acuosa de citalopram se extrae varias veces con 200 mi tolueno a pH 5,4-5,6 a 45°C. Los extractos toluénicos se concentran rindiendo 20,6 g (Rendimiento: 60%) de citalopram en forma de aceite, con una pureza superior al 99,0% determinada por HPLC.
EJEMPLO 2 Purificación del citalopram
30 g de citalopram, o el peso equivalente de una sal del mismo, se disuelven en una mezcla de 240 mi de tolueno y 240 mi de agua a temperatura ambiente y se ajusta el pH a 4,8-5,0 con ácido acético. El citalopram queda disuelto en la fase acuosa. La fase orgánica contiene las impurezas más apolares y se desecha. La disolución acuosa de citalopram se lava varias veces con 200 mi de heptano a 45°C ajustando el pH a 5,8-6,3. Los extractos orgánicos contienen 1-[3- (dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5-bromoiso-benzofurano, 1 -[3-
(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-cloroisobenzofurano y restos de impurezas apolares. Finalmente, la disolución acuosa de citalopram se extrae varias veces con 200 mi tolueno a pH 5,4-5,6 a 45°C. Los extractos toluénicos se concentran rindiendo 21,0 g (Rendimiento: 70%) de citalopram en forma de aceite, con una pureza superior al 99,0% determinada por HPLC.
EJEMPLO 3
Obtención de citalopram bromhidrato
A una disolución de 20 g de citalopram en 120 mi de acetato de etilo se le añaden 8,2 g de ácido bromhídrico del 62%. Se enfría hasta 5-10°C y se deja cristalizar. Los cristales formados se filtran y se secan. Se obtienen 22,5 g
(Rendimiento: 90%) de citalopram bromhidrato.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la obtención de citalopram puro o una sal del mismo que comprende la purificación del citalopram mediante extracciones selectivas del citalopram o de sus impurezas con disolventes orgánicos y agua.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 , en el que dicha purificación del citalopram comprende las siguientes etapas:
a) extraer el citalopram disuelto en un disolvente orgánico inmiscible en agua, con agua, a un pH comprendido entre 3,0 y 6,0, a una temperatura comprendida entre 10°C y 60°C, y separar la fase acuosa que contiene citalopram;
b) lavar dicha fase acuosa que contiene citalopram procedente de la etapa a) con un disolvente orgánico inmiscible en agua, a un pH comprendido entre 4,0 y 7,0, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C, y separar la fase acuosa purificada que contiene citalopram; y
c) extraer el citalopram contenido en dicha fase acuosa procedente de la etapa b) con un disolvente inmiscible en agua a un pH comprendido entre 5,0 y 7,5, a una temperatura comprendida entre 20°C y 60°C.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa a), la extracción con agua del citalopram disuelto en un disolvente orgánico inmiscible con agua, se lleva a cabo a un pH comprendido entre 4,8 y 5,4, y a una temperatura comprendida entre 20°C y 50°C.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa b) el disolvente orgánico inmiscible en agua utilizado para lavar la fase acuosa que contiene citalopram, se selecciona entre tolueno, heptano, hexano, ciciohexano y xileno.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa b), la fase acuosa que contiene citalopram es purificada por lavados con tolueno a un pH comprendido entre 4,8 y 5,0, y a una temperatura comprendida entre 43°C y 47°C.
6. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa b), la fase acuosa que contiene citalopram es purificada por lavados con heptano a un pH comprendido entre 5,8 y 6,3, y a una temperatura comprendida entre 43°C y 47°C.
7. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico inmiscible en agua utilizado en la etapa c) para extraer el citalopram se selecciona entre tolueno, heptano, ciciohexano y xileno.
8. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa c) el citalopram es extraído de la fase acuosa con tolueno a un pH comprendido entre 5,4 y 5,6, y a una temperatura comprendida entre 43°C y 47°C.
9. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa c) el citalopram es extraído de la fase acuosa con heptano a un pH comprendido entre 6,3 y 6,5, y a una temperatura comprendida entre 43°C y 47°C.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende la etapa previa de hacer reaccionar 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5-bromoisobenzofurano con cianuro de cobre en ausencia de disolvente para obtener citalopram crudo.
1 1. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicha reacción del compuesto 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1 ,3-dihidro-5- bromoisobenzofurano con cianuro de cobre en ausencia de disolvente se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 110°C y 180°C, preferentemente entre 140°C y 150°C.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , que comprende, además, la conversión del citalopram base purificado en una sal del mismo, por reacción con el ácido correspondiente.
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