HRP20040622A2 - Method of obtaining citalopram - Google Patents
Method of obtaining citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040622A2 HRP20040622A2 HR20040622A HRP20040622A HRP20040622A2 HR P20040622 A2 HRP20040622 A2 HR P20040622A2 HR 20040622 A HR20040622 A HR 20040622A HR P20040622 A HRP20040622 A HR P20040622A HR P20040622 A2 HRP20040622 A2 HR P20040622A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- citalopram
- water
- aqueous phase
- temperature
- toluene
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 85
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N Demethylcitalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Pd2(dba)3 Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(Br)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Područje izuma
Izum je iz područja organske kemije. Izum se odnosi na postupak dobivanja citaloprama ili njegovih soli, te na njegovo pročišćavanje selektivnim ekstrahiranjem citaloprama ili njegovih onečišćenja korištenjem organskih otapala i vode, te na postupak priređivanja soli citaloprama.
Stanje tehnike
Citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-izobenzo-furanokarbonitril, je antidepresiv sljedeće strukture:
[image] (I)
Njegova sinteza iz 5-bromftalida je prvi puta opisana u američkom patentu US 4.136.193. Sukladno ovom izumu, posljednji stupanj sinteze citaloprama ouhvaća supstituiranje atoma broma u položaju 5 analognog prekursora citaloprama (II) cijanidnom skupinom. Ova supstitucija je provedena korištenjem bakrenog cijanida u dimetilformamidu (DMF), pod refluksom.
[image] (II)
X = Br, Cl, CONH,
U drugim publikacijama koje su se pojavile kasnije, reakcija u kojoj je atom halogena u položaju 5 u spoju formule (II) zamijenjen cijanidnom skupinom provedena je reagiranjem s izvorom cijanida, primjerice KCN ili NaCN, u prisutnosti odabranih katalizatora. Ovi postupci prikazani su u patentnim prijavama WO 00/11926 i WO 00/13648.
U patentnoj prijavi WO 00/11926, reakcija cijanidiranja koja je opisana rabi Ni(0) ili Ni(II) katalizatore u prisutnosti katalitičkih količina Cu+ ili Zn++ i reakcija se provodi u otapalu, poželjno acetonitrilu, propionitrilu, tetrahidrofuranu (THF) ili etilacetatu.
Patentna prijava WO 00/13648 opisuje cijanidiranje s Pd(0) ili Pd(II) katalizatorima kao što su Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, itd., u prisutnosti katalitičkih količina Cu+ ili Zn++ i reakcija se provodi u otapalu, poželjno acetonitrilu, propionitrilu, THF, etilacetatu ili DMF.
Nakon završetka reakcije cijanidiranja, sirovi citalopram je ekstrahiran u organskom otapalu i ispran je nekoliko puta s vodom i etilendiaminom ili vodenom otopinom etilendiamintetraoctene kiseline (EDTA) da se ukloni suvišak cijanidnih iona i metala koji se rabe u ovom postupku. Najzad, organsko otapalo destilira i sirovi citalopramski supstrat se izdvoji u obliku ulja.
Citalopram koji je priređen prije navedenim postupcima, koji se temelje na supstituciji atoma halogena u položaju 5 spoja formule (II) cijanidnom skupinom, ima nekoliko nečistoća koje trea ukloniti prije transformiranja u citalopram hidrobromid. Sirovi citalopramski supstrat je čistoće približno 85% kao što je pokazano u engleskoj patentnoj prijavi GB 2356199.
Poznate su neke nečistoće citalopramskog supstrata. One uključuju citalopramski prekursor 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofuran [spoj formule (II) gdje je X=Br], klorirani analogni prekursor 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-klorizobenzofuran [spoj formule (II) gdje je X=Cl], amid 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-aminokarbonilizobenzofurana [spoj formule (II) gdje je X=CONH2], te ostale nečistoće nastale autokondenziranjem polazne tvari, dimeri i polimeri (GB 2356199), ili demetiliranjem [spoj formule (III)].
[image] (III)
Poteškoća je da se pročisti supstrat citaloprama i s tim ciljem razvijeno je nekoliko postupaka.
Njemački patent DE 200007303 opisuje pročišćavanje citaloprama koje se vrši rekristaliziranjem u heptanu. Za ovaj postupak je navedeno da je upotrebljiv za uklanjanje onečišćenja koja se strukturno srodna citalopramu, posebice spojeva koji se razlikuju od citaloprama supstituentom u položaju 5 izobenzofuranskog prstena, kao što je prekursor 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofuran [spoj formule (II) gdje je X=Br], analogni klorirani prekursor 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-klorizobenzofuran [spoj formule (II) gdje je X=Cl] ili amid 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-aminokarbonilizo-benzofuran [spoj formule (II) gdje je X=CONH2].
U engleskom patentu GB 2356199, citalopramski supstrat je destiliran u prisutnosti sulfolana pri temperaturi 200-330°C i tlaku 0,1-2,0 mm Hg, čime se dobiva destilirani citalopram čistoće približno 96%, određeno HPLC (visokotlačna tekućinska kromatografija) analizom, što pokazuje da je postupak upotrebljiv za uklanjanje nečistoće velike molekulske mase, dimera i polimera koji nastaju tijekom reakcije cijanidiranja.
U patentnoj prijavi WO 01/45483, citalopram reagira s reagensom koji može dati amidnu skupinu i koji se kasnije može pročistiti da se ukloni nastali amid. To znači da postupak može biti koristan da se ukloni dimetilcitalopram formule (III).
Primjena svih ovih postupaka pročišćavanja zahtijeva nekoliko stupnjeva i posebnu opremu, pa je potrebno razviti nove metode da bi se pojednostavnio postupak koji se rabi za priređivanje čistog citaloprama.
Sažetak izuma
Jedan cilj ovog izuma je definiranje postupka priređivanja čistog citaloprama ili jedne njegove soli, što obuhvaća pročišćavanje citaloprama selektivnim ekstrahiranjem citaloprama ili njegovih onečišćenja korištenjem organskih otapala i vode, uz specifične uvjete pH i temperature.
Sljedeći cilj ovog izuma odnosi se na postupak priređivanja citaloprama, prije njegova pročišćavanja, što obuhvaća reakciju 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofurana s akrenim cijanidom, u odsutnosti otapala.
Opis izuma s primjerima realizacije
Ovim izumom definiran je postupak priređivanja čistog citaloprama ili jedne od njegovih soli, što obuhvaća pročišćavanje citaloprama selektivnim ekstrahiranjem citaloprama ili njegovih onečišćenja s organskim otapalima i vodom.
Citalopram se može prirediti ilo kojim postupkom koji je 'state of the art' tehnike. Alternativno, citalopram se može prirediti postupkom koji se sastoji od reakcije 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofurana sljedeće formule
[image]
s bakrenim cijanidom u odsutnosti otapala.
Reakcija između ovog spoja 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofurana i bakrenog cijanida vrši se pri temperaturi između 110°C i 180°C tijekom vremena između 5 i 15 sati, poželjno na temperaturi između 140°C i 150°C, tijekom vremena između 8 i 9 sati. U ovim uvjetima, nastajanje nečistoća velike molekularne mase, dimera i polimera i također nastajanje demetilcitaloprama (III) je minimizirano, a osnovna nečistoća sirovog citaloprama je polazna tvar.
Kada je reakcija završena, citalopram je otopljen u organskom otapalu koje se ne miješa s vodom, poželjno toluenu ili ksilenu, a suvišak bakrenog cijanida je ispran u vodenom mediju koji se sastoji od vode, etilendianina, amonijaka ili vodene otopine etilendiamintetraoctene kiseline (EDTA).
U odnosu na pročišćavanje sirovog citaloprama ili neke njegove soli, iznenađujuće je nađeno da se ovaj spoj može pročistiti do visokog stupnja čistoće selektivnim ekstrahiranjima, bilo citaloprama ili njegovih onečišćenja, s organskim otapalima i vodom, u specifičnim uvjetima pH i temperature. Konkretno, pročišćavanje citaloprama sukladno ovom izumu sastoji se iz sljedećih stupnjeva:
a) ekstrahiranje citaloprama koji je otopljen u organskom otapalu koje se ne miješa s vodom, koje se vrši vodom pri pH između 3,0 i 6,0, pri temperaturi između 10°C i 60°C, te odjeljivanje vodene faze koja sadrži citalopram;
b) ispiranje vodene faze koja sadrži citalopram nakon stupnja a) s organskim otapalom koje se ne miješa s vodom, pri pH između 4,0 i 7,0, pri temperaturi između 20°C i 60°C, te odjeljivanje pročišćene vodene faze koja sadrži citalopram, i;
c) ekstrahiranje citaloprama koji je sadržan u vodenoj fazi nakon stupnja b) s otapalom koje se ne miješa s vodom pri pH u intervalu od 5,0 do 7,5, pri temperaturi između 20°C i 60°C.
Sukladno ovom dijelu ovog izuma, citalopram koji je otopljen u organskom otapalu koje se ne miješa s vodom je apsorbiran u vodi u kiselom mediju, primjerice dodatkom octene kiseline, pri pH između 3,0 i 6,0, poželjno između 4,8 i 5,4, te temperaturi između 10°C i 60°C, poželjno između 20°C i 50°C, nakon čega je vodena faza koja sadrži citalopram odijeljena. U ovim uvjetima odvija se prvo pročišćavanje i većina nepolarnih nečistoća ostaje otopljena u organskoj fazi.
Zatim se vodena faza (otopina) koja sadrži citalopram ispire s organskim otapalom koje se ne miješa s vodom, kao što je toluen, heptan, heksan, cikloheksan ili ksilen, pri pH između 4,0 i 7,0, na temperaturi između 20°C i 60°C, nakon čega se pročišćena vodena faza koja sadrži citalopram odvaja. U jednoj specifičnoj realizaciji, ovaj stupanj b) provodi se toluenom pri pH između 4,0 i 6,0, poželjno između 4,8 i 5.0, na temperaturi između 20°C i 60°C, poželjno između 43°C i 47°C, ili alternativno s heptanom, heksanom, cikloheksanom ili ksilenom pri pH između 5,0 i 7,0, poželjno između 5,8 i 6,3, na temperaturi između 20°C i 60°C, poželjno između 43°C i 47°C. U ovim uvjetima, neizreagirana polazna tvar 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofuran, klorirana nečistoća 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-klorizobenzofuran i rezidue nepolarnih onečišćenja koje prethodno nisu uklonjene su sve uklonjene i citalopram ostaje u vodenoj fazi koja je odijeljena.
Nakon toga, citalopram koji je sadržan u vodenoj fazi nakon stupnja b) se ekstrahira otapalom koje se ne miješa s vodom u vodi pri pH između 5,0 i 7,5, na temperaturi između 20°C i 60°C. U jednoj specifičnoj realizaciji, ovaj stupanj c) ekstrakcije citaloprama vrši se pomoću toluena pri pH između 5,0 i 7,0, poželjno ozmeđu 5,4 i 5,6, na temperaturi između 20°C i 60°C, poželjno između 43°C i 47°C, ili alternativno s heptanom, cikloheksanom ili ksilenom pri pH između 5,5 i 7,5, poželjno između 6,3 i 6.5, na temperaturi između 20°C i 60°C, poželjno između 43°C i 47°C.
Po želji, dobiveni organski ekstrakti koji sadrže citalopram, mogu se koncentrirati i čisti supstrat citaloprama se dobije u obliku ulja, čistoće veće od 99,0%, određeno pomoću HPLC.
Ostala organska otapala koja se ne miješaju s vodom, kao što su eteri, esteri, halogenirani ugljikovodici itd. također se mogu koristiti te se pH i temperaturni intervali lako mogu odrediti.
Priređivanje pročišćenog citaloprama pomoću postupka koji je definiran ovim izumom predstavlja značajno poboljšanje postupka koji je poznat u tehnici. Citalopramom se upravlja tijekom cjelokupnog postupka u otopini sve dok se ne prevede u sol, primjerice hidrobromid, tako da su izbjegnuta mučna uzastopna rekristaliziranja citalopramskog supstrata. Slično, postupak se može provesti u standardnom laboratoriju, jer nije neophodno destilirati citalopram u posebnom uređaju u uvjetima visokog vakuuma (0,1-2,0 mm Hg) i temperature (240-270°C).
Procesom ovog izuma nije neophodno podvrgnuti citalopram dodatnim reakcijama da se jedne nečistoće prevedu u neke druge koje se lakše uklanjaju. Tijekom opisanog postupka ekstrahiranja uklanjaju se sve nečistoće.
Pročišćeni citalopramski supstrat može se prevesti u sol, kao što je jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, primjerice hidroklorid, hidrobromid itd., standardnim metodama. Da se to načini, općenito se pročišćeni citalopramski supstrat otopi u organskom otapalu, kao što je etilacetat ili izopropanol, pa se doda specifična količina odgovarajuće kiseline. Dobivena otopina se koncentrira i sol se odvaja filtriranjem.
Ovaj izum ilustriran je sljedećim primjerima:
Primjer 1
Priređivanje citaloprama
Ukupno 40 g 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofurana i 17,1 g bakrenog cijanida je dovedeno u reakciju na 145°C tijekom 9 sati u atmosferi dušika. Na kraju, smjesa je ohlađena i otopljena u 67 ml DMF. Otopina je stavljena na 240 ml vode, 42 ml etilendiamina i 240 ml toluena i vodena faza je dekantirana. Organska faza je isprana nekoliko puta vodom i etilendiaminom sve dok nije iščezla plava boja vodene faze. Toluenska otopina je tretirana s 240 ml vode na sobnoj temperaturi i pH vrijednost je postavljena na 4,8-5,0 s octenom kiselinom. Citalopram ostaje otopljen u vodenoj fazi. Organska faza sadrži većinu nepolarnih onečišćenja i ona se odacuje. Vodena otopina citaloprama je isprana nekoliko puta s 200 ml heptana na 45°C i pH je postavljen na vrijednost 5,8-6,3. Orgnaski ekstrakti sadrže polaznu tvar i rezidue nepolarnih onečišćenja. Najzad, vodena otopina citaloprama je nekoliko puta ekstrahirana s 200 ml toluena pri pH 5,4-5,6 na 45°C. Toluenski ekstrakti su koncentrirani što daje 20,6 g (prinos: 60%) citaloprama u oliku ulja, uz čistoću iznad 99,0% određeno pomoću HPLC.
Primjer 2
Pročišćavanje citaloprama
Ukupno 30 g citaloprama, ili ekvivalent njegove soli, otopljeno je u smjesi 240 ml toluena i 240 ml vode na sobnoj temperaturi i pH je postavljen na vrijednost 4,8-5,0 dodatkom octene kiseline. Citalopram ostaje otopljen u vodenoj fazi. Organska faza sadrži većinu nepolarnih nečistoća i odbacuje se. Vodena otopina citaloprama isprana je nekoliko puta s 200 ml heptana pri 45°C pri čemu je pH bio u rasponu 5,8-6,3. Organski ekstrakti sadrže 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofuran, 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-klorizobenzofuran i rezidue nepolarnih onečišćenja. Najzad, vodena otopina citaloprama je nekoliko puta ekstrahirana s 200 ml toluena pri pH 5,4-5,6 na 45°C. Toluenski ekstrakti su koncentrirani što daje 21,0 g (prinos: 70%) citaloprama u oliku ulja, uz čistoću preko 99,0% što je određeno pomoću HPLC.
Primjer 3
Priređivanje citalopram hidrobromida
Ukupno 8,2 g 62% bromovodične kiseline dodano je otopini 20 g citaloprama u 120 ml etilacetata. Smjesa se ohladi na 5-10°C i ostavi kristalizirati. Nastali kristali se otfiltriraju i osuše. Ukupno je dobiveno 22,5 g (prinos: 90%) citalopram hidrobromida.
Claims (11)
1. Postupak priređivanja čistog citaloprama ili jedne njegove soli, naznačen time što obuhvaća pročišćavanje citaloprama selektivnim ekstrahiranjem citaloprama ili njegovih onečišćenja s organskim otapalima i vodom, a sastoji se iz nekoliko stupnjeva:
a) ekstrahiranje citaloprama koji je otopljen u organskom otapalu koje se ne miješa s vodom, koje se vrši vodom pri pH između 3,0 i 6,0, pri temperaturi između 10°C i 60°C, te odjeljivanje vodene faze koja sadrži citalopram;
b) ispiranje vodene faze koja sadrži citalopram nakon stupnja a) s organskim otapalom koje se ne miješa s vodom, pri pH između 4,0 i 7,0, pri temperaturi između 20°C i 60°C, te odjeljivanje pročišćene vodene faze koja sadrži citalopram, i;
c) ekstrahiranje citaloprama koji je sadržan u vodenoj fazi nakon stupnja b) s otapalom koje se ne miješa s vodom pri pH u intervalu od 5,0 do 7,5, pri temperaturi između 20°C i 60°C.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se u stupnju a) ekstrahiranje s vodom citaloprama koji je otopljen u organskom otapalu koje se ne miješa s vodom, vrši pri pH između 4,8 i 5,4, te temperaturi između 20°C i 50°C.
3. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što je organsko otapalo koje se ne miješa s vodom i koje se rai u stupnju b) za ispiranje vodene faze koja sadrži citalopram, odabrano između toluena, heptana, heksana, cikloheksana i ksilena.
4. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se u stupnju b) vodena faza koja sadrži citalopram pročišćava ispiranjem s toluenom pri pH između 4,8 i 5,0, te temperaturi između 43°C i 47°C.
5. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se u stupnju b) vodena faza koja sadrži citalopram pročišćava ponovljenim ispiranjima s heptanom pri pH između 5,8 i 6,3, te pri temperaturi između 43°C i 47°C.
6. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što je organsko otapalo koje se ne miješa s vodom i koristi u stupnju c) za ekstrahiranje citaloprama odabrano između toluene, heptana, cikloheksana i ksilena.
7. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se u stupnju c) citaloprama ekstrahira iz vodene faze s toluenom pri pH između 5,4 i 5,6, te temperaturi između 43°C i 47°C.
8. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što se u stupnju c) citaloprama ekstrahira iz vodene faze s heptanom pri pH između 6,3 i 6,5, te temperaturi između 43°C i 47°C.
9. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 1, naznačen time što obuhvaća prethodni stupanj dobivanja u kojem 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofuran reagira s bakrenim cijanidom u odsutnosti otapala da se dobije sirovi citalopram.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time što se ova reakcija spoja 1-[3-(dimetilamin)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidro-5-bromizobenzofurana s bakrenim cijanidom u odsutnosti otapala provodi pri temperature između 110°C i 180°C, poželjno između 140°C i 150°C.
11. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 1 do 10, naznačen time što također obuhvaća prevođenje bazičnog pročišćenog citaloprama u jednu od njegovih soli, reakcijom s odgovarajućom kiselinom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200200167A ES2194597B2 (es) | 2002-01-25 | 2002-01-25 | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
| PCT/ES2003/000037 WO2003062218A1 (es) | 2002-01-25 | 2003-01-24 | Procedimiento para la obtención de citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040622A2 true HRP20040622A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=27589316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040622A HRP20040622A2 (en) | 2002-01-25 | 2004-07-08 | Method of obtaining citalopram |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6635773B2 (hr) |
| EP (1) | EP1479673A1 (hr) |
| JP (1) | JP2005522419A (hr) |
| CN (1) | CN1688565A (hr) |
| CA (1) | CA2474323A1 (hr) |
| ES (1) | ES2194597B2 (hr) |
| HR (1) | HRP20040622A2 (hr) |
| IL (1) | IL162848A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04007156A (hr) |
| NO (1) | NO20043568L (hr) |
| PL (1) | PL371199A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003062218A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200405441B (hr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003057132A2 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| CN111533662B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-08-23 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种西酞普兰中间体的合成方法 |
| CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100430746B1 (ko) * | 2000-12-28 | 2004-05-10 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| GB2376945A (en) * | 2001-06-27 | 2002-12-31 | Cipla Ltd | Citalopram preparation |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
-
2002
- 2002-01-25 ES ES200200167A patent/ES2194597B2/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-24 US US10/351,289 patent/US6635773B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-24 CN CN03802625.2A patent/CN1688565A/zh active Pending
- 2003-01-24 JP JP2003562097A patent/JP2005522419A/ja active Pending
- 2003-01-24 EP EP03706634A patent/EP1479673A1/en not_active Withdrawn
- 2003-01-24 PL PL03371199A patent/PL371199A1/xx unknown
- 2003-01-24 IL IL16284803A patent/IL162848A0/xx unknown
- 2003-01-24 MX MXPA04007156A patent/MXPA04007156A/es unknown
- 2003-01-24 WO PCT/ES2003/000037 patent/WO2003062218A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-24 CA CA002474323A patent/CA2474323A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-08 HR HR20040622A patent/HRP20040622A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-07-08 ZA ZA200405441A patent/ZA200405441B/en unknown
- 2004-08-25 NO NO20043568A patent/NO20043568L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2194597B2 (es) | 2004-08-01 |
| ES2194597A1 (es) | 2003-11-16 |
| US20030144534A1 (en) | 2003-07-31 |
| CN1688565A (zh) | 2005-10-26 |
| US6635773B2 (en) | 2003-10-21 |
| EP1479673A1 (en) | 2004-11-24 |
| JP2005522419A (ja) | 2005-07-28 |
| CA2474323A1 (en) | 2003-07-31 |
| MXPA04007156A (es) | 2004-10-29 |
| IL162848A0 (en) | 2005-11-20 |
| NO20043568D0 (no) | 2004-08-25 |
| ZA200405441B (en) | 2005-07-08 |
| WO2003062218A1 (es) | 2003-07-31 |
| PL371199A1 (en) | 2005-06-13 |
| NO20043568L (no) | 2004-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295477B6 (cs) | Způsob přípravy tolterodinu | |
| EP1499583A1 (en) | Process for preparing highly functionalized y-butyrolactams and y-amino acids | |
| SE517623C2 (sv) | Förfarande för framställning av ren citalopram | |
| HRP20040622A2 (en) | Method of obtaining citalopram | |
| JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| KR100653141B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| HRP20050893A2 (en) | Process for the preparation of a cyano-isobenzofuran | |
| CN103183673A (zh) | (s，s)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷的合成方法 | |
| CN107814757B (zh) | 一种合成多取代吡咯衍生物的方法 | |
| JP4102465B2 (ja) | ベンゾフェノンイミン反応器流出液から水およびアンモニアを除去する方法 | |
| CN101704778B (zh) | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 | |
| CA2454335A1 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
| US6781003B1 (en) | Preparation of pure citalopram | |
| WO2011027323A1 (en) | Process for the preparation of ramelteon | |
| CN108164498A (zh) | 一种黄连素及多巴胺中间体胡椒乙胺的制备方法 | |
| JP4664903B2 (ja) | ４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ［ｇ］タキサ−１１−エンの製造方法 | |
| EP1478638B1 (en) | Purification of citalopram | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| AU2003278409A1 (en) | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide | |
| JPS60243066A (ja) | インドリン類の工業的製造方法 | |
| JP2005255610A (ja) | 光学活性な３−アミノアスパラギン酸誘導体の製造方法 | |
| CN1496358A (zh) | 制备西酞普兰的方法 | |
| JP2002308842A (ja) | エナミド及び光学活性アミン誘導体の製造方法 | |
| JPS638949B2 (hr) | ||
| ZA200402273B (en) | Process for the preparation of citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050217 Year of fee payment: 3 |
|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |