CZ295477B6 - Způsob přípravy tolterodinu - Google Patents
Způsob přípravy tolterodinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295477B6 CZ295477B6 CZ19992272A CZ227299A CZ295477B6 CZ 295477 B6 CZ295477 B6 CZ 295477B6 CZ 19992272 A CZ19992272 A CZ 19992272A CZ 227299 A CZ227299 A CZ 227299A CZ 295477 B6 CZ295477 B6 CZ 295477B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- tolterodine
- methanol
- added
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Optical Integrated Circuits (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Popisuje se meziprodukt 3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol vzorce IV a zlepšený způsob přípravy tolterodinu.ŕ
Description
Způsob přípravy tolterodinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy tolterodinu vzorce V (viz schéma 1) a zahrnuje nové meziprodukty. (R)-Tolterodin L-vinan VI je využitelný v oblasti léčby inkontinence moči.
Dosavadní stav techniky
US 5 382 600 popisuje tolterodin vzorce V a jeho sůl s kyselinou vinnou, společně s metodou pro jeho přípravu. (R)-Tolterodin vzorce Vije využitelný pro léčbu inkontinence moči.
Australian Joumal of Chemistry, 26, 899-906 (1973), popisuje lakton ΠΙ.
Podstata vynálezu
Je popsán 3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol vzorce IV.
Také je popsán způsob pro přípravu tolterodinu vzorce V, kteiý zahrnuje:
1. redukci laktonu vzorce III pomocí redukčního činidla za vzniku hydroxysloučeniny vzorce IV a
2. redukční aminaci hydroxy sloučeniny vzorce IV diizopropylaminem.
US 5 382 600 popisuje tolterodin (vzorec V, a jeho sůl s kyselinou vinnou) společně s metodou pro jeho přípravu.
Zlepšený způsob přípravy tolterodinu je uveden níže v příkladech 2 a 3.
Výhodná redukční činidla zahrnují diizobutylaluminium hydrid, sodnou sůl bis(2-metoxyetoxy)aluminia a lithnou sůl tri-terc-butoxyaluminohydridu, výhodnější je diizobutylaluminium hydrid (DIBAL).
Je výhodné provést způsob přeměny laktonu vzorce III na odpovídající hydroxy sloučeninu vzorce IV při teplotě nižší než -15 °C; výhodnější je provádět tuto reakci při teplotě -20 °C a nižší.
Reakce 4-hydroxytoluenu vzorce I s nenasycenou kyselinou vzorce II dává vzniknout laktonu vzorce III, který existuje ve formě dvou enantiomerů. Pokud je lakton vzorce III redukován na odpovídající hydroxy sloučeninu vzorce IV, redukcí karbonylu vzniká sekundární alkohol se stereogenním centrem. Proto se zde vyskytují dva páry diastereoizomerů. Proto, pokud se použije termín 3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol vzorce IV týká se to a zahrnuje formy (2R,4R), (2S,4R), (2S,4S) a (2R,4S)-3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2olu vzorce IV. Při transformaci hydroxy sloučeniny vzorce IV na tolterodin vzorce V, centrum na druhém uhlíku se ztratí a vzniká tolterodin s jedním stereogenním centrem. Tato racemická sloučenina se později rozpouští v konverzi tolterodinu vzorce V na (R)-tolterodin L-vinan vzorce VI.
Tolterodin vzorce V je amin a jako takový tvoří adiční soli kyselin, pokud reaguje s dostatečně silnou kyselinou. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli organických i anorganických kyselin. Farmaceuticky přijatelné soli jsou výhodné oproti odpovídajícím volným aminům, jelikož soli aminů jsou rozpustnější ve vodě a snadněji krystalizují. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících kyselin: kyselina methansulfonová, chlorovodíková, bromo
-1 CZ 295477 B6 vodíková, sírová, fosforečná, dusičná, vinná, fumarová, maleinová, CH3-(CH2)n-COOH, kde n=0 až 4, HOOC-(CH2)n-COOH, kde n je definované výše. Výhodnější farmaceuticky přijatelnou solí tolterodinu vzorce V je vinan vzorce VI.
(R)-tolterodin L-vinan vzorce Vije znám pro využití v léčbě inkontinence moči.
Definice a vysvětlení uvedená níže se týkají názvů využitých v celém dokumentu včetně popisu a nároků.
Všechny teploty jsou udány ve stupních Celsia.
TLC znamená tenkovrstevná chromatografie.
HPLC znamená vysokotlaká kapalinová chromatografie.
Chromatografovat (kolonová i mžiková) znamená purifikaci či separaci sloučeniny definovanou (sorbent, eluent). Rozumí se, že vhodné frakce jsou spojeny a zakoncentrovány k zisku žádané látky.
[a]D 25 znamená úhel stáčení roviny polarizovaného světla (specifická optická rotace) při 25 °C a při použití D linie sodíku (589A).
Farmaceuticky přijatelné znamená takové vlastnosti a nebo látky, které jsou přijatelné pro pacienta z hlediska farmakologického a toxikologického a pro výrobní farmaceutické chemiky z hlediska fyzikálně chemických vlastností to jsou kompozice, formulace, stabilita, přijatelnost pro pacienta a biodostupnost.
Pokud jsou použity směsi dvou rozpouštědel, poměr rozpouštědel je definován v objem/objem (v/v).
DIBAL znamená diizobutylaluminium hydrid.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího upřesnění se předpokládá, že odborník ve svém oboru může s využitím předloženého popisu provést předložený vynález v plném rozsahu.
Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a nebo provést různé způsoby podle vynálezu a jsou sestaveny pouze jako ilustrativní, ne vyčerpávající pro tento vynález v jakémkoliv směru.
Odborník v této oblasti rychle rozpozná vhodné obměny postupů jak v reaktantech, tak v reakčních podmínkách a technikách.
Příklad 1
3,4-Dihydro-6-methyl-^l-fenyl-2H-benzpyran-2-on vzorce ΠΙ
Do 1 litrové baňky s kulatým dnem a čtyřmi vývody s míchadlem, termočlánkem a přívodem dusíku, se přidá trans-skořicová kyselina (II, 100 g, 675 mmol). Para-kresol (I, 76,6 g, 708 mmol) se předehřeje ve vodní lázni na 60 °C a přidá se ke kyselině skořicové II, následně se přidá koncentrované kyselina sírová(13,0 ml, 243 mmol). Reakční směs se bezprostředně zahřeje na 122,5 °C a míchá při 120 až 125 °C, dokud se nerozhodne, že je ukončená, pomocí HPLC analýzy (kolona =nukleosil C—18; mobilní fáze acetonitril/voda (45/55); průtok 1,5 ml/min;
-2CZ 295477 B6 vlnová délka 254 nm; příprava vzorku: (1) rozpustit 6 kapek reakční směsi v methyl-t-butyletheru (6 ml) pufru pH 7, (2) rozpustit 0,4 ml organické vrstvy v acetonitrilu (5 ml) a nanést na kolonu; eluční časy jsou: t-skořicová kyselina = 3,3 min, p-kresol = 4,2 min a požadovaná sloučenina = 20,3 min) nebo pomocí TLC (aceton/cyklohexan (20/80), octová kyselina (0,5%); vlnová délka 254 nm), obvykle 6 h. Když je reakce ukončena, směs se ochladí na 100 °C; a přidá se do předehřáté separační nálevky (500 ml). Spodní vrstva obsahující kyselinu sírovou je odstraněna a k hrubému produktu se přidá toluen (280 ml), voda (50 ml) a uhličitan hořečnatý (47%, 10 ml). Jestliže je to nutné, pH vodné fáze se přidáním 47% uhličitanu hořečnatého nastaví na 5 až 8. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se dvakrát promyje vodou (500ml). Organická vrstva se zakoncentruje na konečný objem přibližně 150 ml ve vakuu. Poté se přidá izopropanol (350 ml) a destilace pokračuje do objemu 350 ml. Poté se znovu přidá izopropanol (150 ml) a znovu destiluje do objemu 350 ml. Směs se potom chladí na 30 až 40 °C za intenzivního míchání pro usnadnění krystalizace. S mícháním se pokračuje i po krystalizaci. Produkt je ochlazen na 0 až 5 °C a při této teplotě se udržuje přibližně jednu hodinu, zfíltruje se a promyje izopropanolem (200 ml) ochlazeným na 0 až 5 °C. Pokud je poslední část promývajícího rozpouštědla zbarvena, s promýváním se pokračuje dokud nebude bezbarvá. Pevná látka se pak vysuší při 60 °C za sníženého tlaku a získá se tak požadovaná sloučenina, teplota tání (neopraveno) = 83 až 85 °C.
Příklad 2
3.4- Dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol vzorce IV
3.4- Dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-on (III, příklad 1, 100,0 g, 420,2 mmol) se přidá k toluenu (500 ml). Směs se zbaví plynu promytím ve vakuu a dusíkem a pak se ochladí na -21 °C. Diizobutylaluminiumhydrid v roztoku toluenu (DEBAL, 1,5 M, 290 ml, 435 mmol) je poté pomalu přes přidávací nálevku asi 2 hodiny přikapáván, udržuje se teplota -20 °C až -25 °C. Redukce je obvykle hotová, když přídavek DIBALu je kompletní. Jestliže redukce není skončena DIBAL může být přidán v nadbytku. Když je reakce úplná (<1% laktonu), přidá se ethylacetát (45 ml) při -20 °C do -25 °C přes přidávací nálevku. Je pozorována velice malá exotermie. Potom se přidá kyselina citrónová (23%, 500 ml). Směs se po jednu hodinu míchá při 45 až 50 °C (nebo se míchá přes noc při 20 až 25 °C), fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou (2 x 300 ml). Organická fáze se zakoncentruje za sníženého tlaku na 250 ml. Přidá se methanol (500 ml) a směs se zakoncentruje na 250 ml. Přidání methanolu a následná destilace se opakuje a získáme tak požadovanou sloučeninu v roztoku methanolu. Tento roztok se zakoncentruje na hustý olej, který stáním krystalizuje na požadovanou sloučeninu (jako směs diastereoizomerů), IČ (čistý), 3410, 3020, 1605, 1498, 1447, 1205 a 1010 cm4; MS (m/z, El) = 240 (výchozí). Raději než izolace a charakterizace požadované sloučeniny je běžné přejít přímo k dalšímu kroku.
HPLC (kolona = zorbax C-8; mobilní fáze acetonitril/voda (50/50); průtok = 1 ml/min; vlnová délka = 240 nm; poznámka - absorbance laktonu III při 240 nm je přibližně 3,5 krát větší než laktolu IV; příprava vzorku: (1) přidat 3 kapky reakční směsi do methyl-t-butyletheru (1 ml) a kyseliny citrónové (23%, 1 ml) a míchat přibližně 1 minutu, (2) promýt organickou fázi jednou kyselinou citrónovou (23%, 1 ml) a jednou vodou (1 ml), (3) rozpustit organickou fázi (0,2 ml) v acetonitrilu (1 ml) a nadávkovat; poznámka - vrstva methyl-t-butyletheru musí být dostatečně promyta nebo se objeví pík neznámého původu s retencí přibližně 1,5 minuty; retenční časy jsou: Rt(diolový vedlejší produkt) - 8,0 min, Rt(laktol II) = 15,9, 16,8 min (dva diastereomery), Rt(lakton III) = 25,0 min.
Příklad 3
Hydrochlorid tolterodinu vzorce V
3.4- Dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol (IV, příklad 2, 100 g) v methanolu (500 ml) se pomalu přidá kpaladiu na uhlíku (5%, 22 g, 10,5 mmol) za udržování mírného promývání
-3CZ 295477 B6 dusíkem. Jestliže se 3,4-dihydro-6-methyl^4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol IV přidá rychle bez promývání dusíkem, katalyzátor zapálí methanol. Přidá se diizopropylamin (147,0 ml, 1,05 mol) a směs se hydrogenuje při 310 až 345 kPa a 48 °C dokud se pomocí HPLC analýzy neukáže, že reakce je ukončena (< 2 % laktolu). Reakce obvykle trvá 10 h, ale může být ponechána přes noc. Reakční směs je ochlazena a odstraněna z hydrogenátoru pomocí promývání methanolem (150 ml). Smíchaná reakční směs s methanolovým výplachem je filtrován přes vrstvu „solka floc“ (10 g). „Solka floc“ je pak promyt methanolem (100 ml) a filtrát je zakoncentrován odstraněním methanolu zatímco ethylacetát je přidán. Objem tohoto roztoku volné báze (požadované sloučeniny) je pak pomocí ethylacetátu doplněn na 700 ml a směs se zahřála na 55 °C.
Aby vznikl hydrochlorid požadované sloučeniny, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25,5 ml, 630 mmol) během 15 min. Vznikající suspenze se postupně chladí na -15 °C až -20 °C a udržuje se na této teplotě po jednu hodinu. Hydrochlorid tolterodinu se zfiltruje, třikrát se promyje ethylacetátem a suší se přes noc za sníženého tlaku při 60 °C za vzniku požadované sloučeniny teplota tání = (neupraveno) 199 až 201 °C.
HPLC analýza : kolona nukleosil C-18; mobilní fáze acetonitril/mravenčan amonný pufr (50/50) pH3; průtok 1,5 ml/min; vlnová délka = 240 nm; retenční časy jsou: Rt (tolterodin) = 8,7 min, Rt(diolového vedlejšího produktu) = 7,3 min, Rt(laktol ΠΙ) = 13,4 a 14,2 min (dva diastereomery). Příprava vzorku: (1) rozpuštění tří kapek reakční směsi v methanolu (1 ml), (2) filtrace přes stříkačkový filtr, (3) rozpuštění filtrátu s acetonitrilem (lml) a nadávkování.
Příklad 4 (R)-Tolterodin L-vinan vzorce VI
Hydrochlorid tolterodinu (V, příklad 3, 130,0 g, 359 mmol), dichlormethan (1,31) a voda (650 ml) jsou smíchány. Při přidávání hydroxidu sodného (50%, 13,0 ml) a uhličitanu sodného (13,0 g, 123 mmol) se směs intenzívně míchá. pH zjištěno pomocí pH papírku bylo 10 až 11. Po dalším míchání asi 15 min se vytvoří dvě čisté homogenní fáze. V míchání se pokračuje dalších 45 min, vrstvy se separují a organická fáze se dvakrát promyje vodou (2 x 650 ml). Směs dichlormethanu se zakoncentruje za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v ethanolu (325 ml) a zahřívá na 60 až 70 °C. Suspenze L-vinné kyseliny (80,84 g, 539 mmol) v horkém ethanolu (810 ml) se přidá přes přidávácí nálevku při 60 až 70 °C v průběhu přibližně 30 minut. Když je přidávání ukončeno, je směs refluxována 1 h, postupně se ochladí na 0 °C a na této teplotě se udržuje po dobul h. Suspenze je filtrována, promyta ethanolem (2 x 260 ml) předchlazeným na 0 °C. Dále se suší přes noc za sníženého tlaku při 60 °C, tak získáme požadovanou sloučeninu.
Surový produkt (136,0 g) a ethanol (5,44 1) se smíchají a zahřívají na 80 °C po dobu 30 min. Směs se zakoncentruje na polovinu původního objemu oddestilováním 2,72 1 ethanolu. Směs se postupně ochladí na 20 až 25 °C po 1 hodině, umístí se do ledové lázně a udržuje se při 0 °C po další hodinu. Tolterodin L-vinan se odstraní filtrací, promyje se ethanolem (2 x 272 ml) předem ochlazeného na 0 °C a vysuší se přes noc při 60 °C za sníženého tlaku. Tento se opakuje podruhé s 81,0 g jednou rekrystalizovaného tolterodinu L-vinanu a získá se opticky aktivní požadovaná látka, teplota tání (neupraveno) = 210 až 211 °C; [a]D 25 (1%, methanol) = 27,4°.
Příklad 5
Příprava (R)-tolterodinu L-vinanu v methanol/acetonu
Tolterodin hydrochlorid (V, příklad 3,130,0 g, 359 mmol), dichlormethan (1,3 1) a voda (650 ml) se smíchají. Hustá suspenze se intenzívně míchá při přidávání hydroxidu sodného (50%, 13,0 ml) a uhličitanu sodného (13,0 g, 123 mmol). pH bylo stanoveno pomocí pH papírku 10 až 1. Při míchání se během 15 minut vytvoří dvě čisté homogenní fáze. Míchání potom pokračuje dalších 45 minut, vrstvy se odseparují a organická fáze se promyje vodou (2 x 650 ml). Směs dichlor
-4CZ 295477 B6 methanu se zakoncentruje za sníženého tlaku. Koncentrát je rozpuštěn v acetonu (1,3 1), zahřál se na 48 až 50 °C a suspenze L-vinné kyseliny v horkém methanolu (162 ml) se přidá přes dávkovači nálevku v průběhu 30 min. Přidávací nálevka se promyje směsí aceton/methanol (90/10, 130 ml) a suspenze se refluxuje 1 h, potom se postupně chladí na 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se 5 zfiltruje, promyje acetonem (2 x 260 ml) předem ochlazeným na 0 °C, a suší se přes noc za sníženého tlaku při 60 °C, tak získáme surový (R)-tolterodin L-vinan.
Hrubý (R)-tolterodin L-vinan (115,0 g) a methanol (1,15 1) vytvoří suspenzi, která se zahřívá k refluxu po dobu 30 minut. Směs se koncentruje na polovinu svého původního objemu oddestiío lováním 575 ml methanolu před přidáním acetonu (3,26 1) po dobu 30 minut. Vzniklá suspenze se refluxuje po dobu 1 h a potom se postupně chladí na 20 až 25 °C po dobu 1 hodiny, potom se umístí do ledové lázně a chladí na 0 °C po dobu další 1 hodiny. Tolterodin L-vinan se odstraní filtrací, promyje se acetonem (2 x 230 ml) předchlazeným na 0 °C, potom se suší přes noc za sníženého tlaku při 60 °C a získáme tak tolterodin L-vinan. Tento postup se opakuje podruhé s 15 82,0 g jednou rekrystalizovaného tolterodin L-vinanu, získá se tak opticky aktivní požadovaná sloučenina, teplota tání (neupraveno) = 210 až 211 °C; [a]D 25 (1%, methanol) = 27,4°.
-5CZ 295477 B6 (I)
Schéma 1
(II) (III) (IV) (V) tolterodin L-vinan
Ph = fenyl (VI)
-6CZ 295477 B6
Claims (2)
- 2. Způsob výroby tolterodinu vzorce V (V) vyznačující se tím, že se1) redukuje lakton vzorce ΙΠ (ΙΠ) redukčním činidlem, za vzniku hydroxy sloučeniny vzorce IV (IV) a
- 2) redukčně se aminuje hydroxysloučenina vzorce IV diizopropylaminem.3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že redukční činidlo se vybere ze skupiny sestávající z: diizobutylaluminium hydridu, sodné soli bis(2-metoxyetoxy)aluminia a lithné soli tri-terc-butyloxyaluminohydridu.5 4. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že redukčním činidlem je diizobutylaluminium hydrid.5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že krok (1) se provádí při teplotě nižší než-15 °C.o6. Způsob podle nároku5, vyznačující se tím, že krok (1) se provádí při teplotěDíZšíngl»royDě=2rcI
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3396196P | 1996-12-31 | 1996-12-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ227299A3 CZ227299A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ295477B6 true CZ295477B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=21873473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992272A CZ295477B6 (cs) | 1996-12-31 | 1997-12-18 | Způsob přípravy tolterodinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922914A (cs) |
| EP (1) | EP0960109B1 (cs) |
| JP (1) | JP4199310B2 (cs) |
| KR (2) | KR20000057548A (cs) |
| CN (1) | CN1151141C (cs) |
| AT (1) | ATE226949T1 (cs) |
| AU (1) | AU717985B2 (cs) |
| CA (1) | CA2273789C (cs) |
| CZ (1) | CZ295477B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716767T2 (cs) |
| DK (1) | DK0960109T3 (cs) |
| ES (1) | ES2186018T3 (cs) |
| FI (1) | FI991477A7 (cs) |
| HU (1) | HUP0000527A3 (cs) |
| NO (1) | NO317158B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336533A (cs) |
| PL (1) | PL191603B1 (cs) |
| PT (1) | PT960109E (cs) |
| RU (1) | RU2176246C2 (cs) |
| SI (1) | SI0960109T1 (cs) |
| SK (1) | SK283591B6 (cs) |
| WO (1) | WO1998029402A1 (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003067A1 (en) * | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| ATE319453T1 (de) | 1999-07-01 | 2006-03-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von fibromyalgie und anderen somatoformen störungen |
| SE9904850D0 (sv) * | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
| US6566537B2 (en) | 1999-12-30 | 2003-05-20 | Pharmacia Ab | Process and intermediates |
| DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| DE10033016A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen |
| PE20020547A1 (es) | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
| US20030027856A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Aberg A.K. Gunnar | Tolterodine metabolites |
| IN191835B (cs) * | 2001-08-03 | 2004-01-10 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| ATE418534T1 (de) | 2001-10-26 | 2009-01-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Quaternäre ammoniumverbindungen und deren verwendung als antimuscarinische wirkstoffe |
| US7005449B2 (en) * | 2002-04-23 | 2006-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Tolterodine salts |
| ATE419236T1 (de) | 2002-07-08 | 2009-01-15 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-disubstituierte azabicyclo-3.1.0 hexan- derivate als muscarinische rezeptorantagonisten |
| US7265147B2 (en) | 2002-07-31 | 2007-09-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| AU2002321711A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
| US7288562B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| MXPA05002302A (es) * | 2002-08-28 | 2005-06-08 | Pharmacia Corp | Composicion liquida oral de tolterodina. |
| US7232835B2 (en) | 2002-12-10 | 2007-06-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1583741A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-10-12 | Ranbaxy Laboratories, Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| DE60225195T2 (de) | 2002-12-23 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten |
| US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| CA2517824A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Neela Praveen Kumar | 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| US7393874B2 (en) * | 2003-04-08 | 2008-07-01 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of tolterodine tartrate |
| EP1618091A1 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7592359B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-09-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7560479B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1626957A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-02-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| ITMI20031354A1 (it) * | 2003-07-02 | 2005-01-03 | Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione | Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti. |
| ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
| EP1701932B1 (en) * | 2003-12-24 | 2012-07-18 | Cipla Ltd. | Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same |
| EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| ITMI20041920A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di n, n-diisopropil-3-2-idrossi-5-metilfenil-3-fenil-propabammina |
| US7355077B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-04-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing tolterodine |
| JP4513535B2 (ja) * | 2004-12-03 | 2010-07-28 | 住友化学株式会社 | トルテロジンの製造方法 |
| TW200637804A (en) * | 2005-01-10 | 2006-11-01 | Teva Pharma | Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof |
| US7528267B2 (en) * | 2005-08-01 | 2009-05-05 | Girindus America, Inc. | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes |
| ES2268987B1 (es) | 2005-08-05 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. |
| WO2007039918A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of tolterodine |
| RU2008119323A (ru) | 2005-10-19 | 2009-11-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Фармацевтические композиции мускаринового рецептора |
| KR100686351B1 (ko) * | 2006-01-12 | 2007-02-22 | 주식회사 카이로제닉스 | 톨테로딘 라세미체의 제조방법 |
| ITMI20060110A1 (it) * | 2006-01-24 | 2007-07-25 | Dipharma Spa | Procedimento per la purificazione di tolterodina |
| KR101087326B1 (ko) * | 2006-05-24 | 2011-11-25 | 화이자 리미티드 | 벤조피란-２-올 유도체의 생성 방법 |
| US7268257B1 (en) | 2006-05-31 | 2007-09-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing tolterodine |
| CZ302585B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2011-07-20 | Zentiva, A. S. | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
| US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| EP2175843B1 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-08 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| KR101188333B1 (ko) | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| ITMI20082055A1 (it) * | 2008-11-19 | 2009-02-18 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera |
| WO2010092500A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Alembic Limited | A process for the preparation of tolterodine tartrate |
| WO2010094292A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof |
| ES2604705T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-03-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie |
| WO2012098044A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-26 | Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. | Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
| EP2476665A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-18 | Cambrex Profarmaco Milano S.r.l. | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
| CN102516098B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-06-18 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 酒石酸托特罗定制备方法 |
| CN103044274B (zh) * | 2012-11-29 | 2014-10-22 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法 |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| CN110229072B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-04-08 | 中国药科大学 | 一种托特罗定及其对映体的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1169945A (en) * | 1966-08-25 | 1969-11-05 | Geistlich Soehne Ag | Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives |
| US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
| SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| NO179904C (no) * | 1992-09-04 | 1997-01-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse |
| RU2089539C1 (ru) * | 1994-04-05 | 1997-09-10 | Стерлитамакский нефтехимических завод | Способ получения 2,5-n,n'-(диметиламинометил)-1,4-гидрохинона |
-
1997
- 1997-11-21 KR KR1019990705269A patent/KR20000057548A/ko not_active Withdrawn
- 1997-12-18 DE DE69716767T patent/DE69716767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AT AT97954678T patent/ATE226949T1/de active
- 1997-12-18 SK SK815-99A patent/SK283591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 CZ CZ19992272A patent/CZ295477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 SI SI9730426T patent/SI0960109T1/xx unknown
- 1997-12-18 PL PL334375A patent/PL191603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 US US08/993,257 patent/US5922914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 CN CNB971801479A patent/CN1151141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 PT PT97954678T patent/PT960109E/pt unknown
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/022521 patent/WO1998029402A1/en not_active Ceased
- 1997-12-18 HU HU0000527A patent/HUP0000527A3/hu unknown
- 1997-12-18 AU AU59569/98A patent/AU717985B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 DK DK97954678T patent/DK0960109T3/da active
- 1997-12-18 KR KR10-1999-7005910A patent/KR100463614B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 FI FI991477A patent/FI991477A7/fi unknown
- 1997-12-18 RU RU99116356/04A patent/RU2176246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 JP JP53003098A patent/JP4199310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 NZ NZ336533A patent/NZ336533A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 CA CA002273789A patent/CA2273789C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 EP EP97954678A patent/EP0960109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 ES ES97954678T patent/ES2186018T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-29 NO NO19993247A patent/NO317158B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295477B6 (cs) | Způsob přípravy tolterodinu | |
| KR100400941B1 (ko) | 축합6환화합물및그의제조방법 | |
| KR100937915B1 (ko) | 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물 | |
| CN102906087B (zh) | 制备手性三唑酮的方法 | |
| SK22793A3 (en) | New process for preparimg formoterol and related compounds | |
| US20030109752A1 (en) | Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositons, and processes associated therewith | |
| JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| EP0538080A1 (fr) | Dérivés de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US8247559B2 (en) | Process for preparing an intermediate to mu opioid receptor antagonists | |
| US6635773B2 (en) | Process for preparing citalopram | |
| EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CN113754643A (zh) | 苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法 | |
| CA2072808A1 (fr) | Procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amine chromane | |
| HK1023566B (en) | Process to prepare tolterodine | |
| BE1004471A3 (fr) | Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer. | |
| MXPA99006147A (en) | Process to prepare tolterodine | |
| FR2772760A1 (fr) | Derives de 3-oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4- propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20060125218A (ko) | 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법 | |
| FR2935141A1 (fr) | Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoique et de son sel hemifumarate | |
| JP2010501487A (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111218 |