CZ227299A3 - Způsob přípravy tolterodinu - Google Patents
Způsob přípravy tolterodinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ227299A3 CZ227299A3 CZ992272A CZ227299A CZ227299A3 CZ 227299 A3 CZ227299 A3 CZ 227299A3 CZ 992272 A CZ992272 A CZ 992272A CZ 227299 A CZ227299 A CZ 227299A CZ 227299 A3 CZ227299 A3 CZ 227299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tolterodine
- added
- formula
- methanol
- mixture
- Prior art date
Links
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- JGRSOLBFAHJDTL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(O)CC1C1=CC=CC=C1 JGRSOLBFAHJDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- SUHIZPDCJOQZLN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 SUHIZPDCJOQZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FSUOGWPKKKHHHM-VEIFNGETSA-N 2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 FSUOGWPKKKHHHM-VEIFNGETSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- JGRSOLBFAHJDTL-XJKSGUPXSA-N (2r,4s)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H](O)OC3=CC=C(C=C32)C)=CC=CC=C1 JGRSOLBFAHJDTL-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Optical Integrated Circuits (AREA)
Description
Podstata vynálezu
Je popsán 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol (IV).
Také je popsán způsob pro přípravu tolterodinu (V), který zahrnuje:
1. redukci laktonu (III) pomocí redukčního činidla za vzniku hydroxysloučeniny (IV) a
2. redukční aminaci hydroxy sloučeniny (IV) diisopropylaminem.
US 5,382,600 popisuje tolterodin (V, a jeho sůl s kyselinou vinnou) společně s metodou pro jeho přípravu.
Zlepšený způsob přípravy tolterodinu je uveden níže v příkladech 2 a 3.
Výhodná redukční činidla zahrnují diisobutylaluminium hydrid, sodnou sůl bis(2metoxyetoxy)aluminia a litnou sůl tri-terc.butoxyaluminohydridu, výhodnější je diisobutylaluminium hydrid (DIBAL).
Je výhodné provést způsob přeměny laktonu (III) na odpovídající hydroxy sloučeninu (IV) při teplotě nižší než -15°C, je výhodnější provádět tuto reakci při teplotě -20°C a nižší.
• · · · · · · * •••4 ···· 44 44 44 ··
Reakce 4-hydroxytoluenu (I) s nenasycenou kyselinou (II) dává vzniknout laktonu (III), který existuje ve formě dvou enantiomerů. Pokud je lakton (III) redukován na odpovídající hydroxy sloučeninu (IV), redukcí karbonylu vzniká sekundární alkohol se stereogením centrem. Proto se zde vyskytují dva páry diastereoizomerů. Proto, pokud se použije termín 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2Hbenzpyran-2-ol (IV) týká se to a zhrnuje formy (2R,4R), (2S,4R), (2S,4S) a (2R,4S)3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-olu (IV). Při transformaci hydroxy sloučeniny (IV) na tolterodin (V), centrum na druhém uhlíku se ztratí a vzniká tolterodin s jedním stereogením centrem. Tato racemická sloučenina se později rozpouští v konverzi tolterodinu (V) na (R)-tolterodin L-vinan (IV).
Tolterodin (V) je amin a jako takový tvoří adiční soli kyselin, pokud reaguje s dostatečně silnou kyselinou. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli organických i anorganických kyselin. Farmaceuticky přijatelné soli jsou výhodné oproti odpovídajícím volným aminům, jelikož soli aminů jsou rozpustnější ve vodě a snadněji krystalizují. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli následujících kyselin: kyselina metansulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, vinná, fumarová, maleinová, CH3-(CH2)n-COOH, kde n=0 až 4, HOOC(CH2)n-COOH, kde n je definované výše. Výhodnější farmaceuticky přijatelné soli tolterodinu (V) je vinan (VI).
(R)-tolterodin L-vinan (IV) je znám pro využiti v léčbě inkontinence moči.
Definice a vysvětlení uvedená níže se týkají názvů využitých v celém dokumentu včetně popisu a nároků.
Konvence pro vzorce a definice proměnných
Zastoupení uhlíkových atomů různých substituentů se označuje dvěma postupy. První postup využívá prefix celého názvu proměnné jako „C1-C4“, kde jak „1“ tak „4“ jsou celá čísla představující minimum a maximum počtu atomů uhlíku v proměnné. Prefix je oddělen od proměnné mezerou. Například „C1-C4 alkyl“ představuje alkyly v délce od jednoho do čtyř atomů uhlíku (včetně jejich isomerních forem, pokud není označeno jinak). Kdykoliv je tento jednoduchý prefix použit, udává celkový počet atomů uhlíku v dané proměnné, která je definována. Tak C2-C4 alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH3-(CH2)n-O-OC-, kde n je nula, jedna nebo dva. Druhý postup se • · počet atomů uhlíku jedné každé části definice určuje zvlášť uzavřením označení „CjCj“ do závorek a umístěním bezprostředně (bez vložené mezery) před část právě popisované definice. Pomocí této možné konvence má (Ci-C3)alkoxykarbonyl stejný význam jako C2-C4 alkoxykarbonyl, protože „C1-C3“ označuje pouze atomy uhlíku v alkoxy skupině. Podobně C2-C6 alkoxyalkyl a (Ci-C3)alkoxy(Ci-C3)alkyl definují alkoxyalkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku. Tyto dvě definice se liší v tom, že první definice dovoluje nejen samotné alkoxy skupině, ale také samotné alkylové skupině obsahovat 4 až 5 atomů uhlíku, druhá definice limituje počet atomů uhlíku v každé skupině na tři.
Všechny teploty jsou udány ve stupních Celsia.
TLC znamená tenkovrstevná chromatografie.
HPLC znamená vysokotlaká kapalinová chromatografie.
Chromatografovat (kolonová i mžiková) znamená purifikaci či separaci sloučeniny definovanou (sorbent, eluent). Rozumí se, že vhodné frakce jsou spojeny a zakoncentrovány k zisku žádané látky.
[a]D 25 znamená úhel stáčení roviny polarizovaného světla (specifická optická rotace) při 25° a při použití D linie sodíku (589A).
Farmaceuticky přijatelné znamená takové vlastnosti a nebo látky, které jsou přijatelné pro pacienta z hlediska farmakologického a toxikologického a pro výrobní farmaceutické chemiky z hlediska fyzikálně chemických vlastností to jsou kompozice, formulace, stabilita, přijatelnost pro pacienta a biodostupnost.
Pokud jsou použity směsi dvou rozpouštědel, poměr rozpouštědel je definován v objem/objem (v/v).
DIBAL znamená diisobutylaluminium hydrid.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího upřesnění se předpokládá, že odborník ve svém oboru může s využitím předloženého popisu provést předložený vynález v plném rozsahu.
Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a nebo provést různé způsoby podle vynálezu a jsou sestaveny pouze jako ilustrativní, ne vyčerpávající pro tento vynález jakémkoliv směru.
Odborník v této oblasti rychle rozpozná vhodné obměny postupů jak v reaktantech, tak v reakčních podmínkách a technikách.
Příklad 1
3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-on (III)
Do 1 litrové baňky s kulatým dnem a čtyřmi vývody s míchadlem, termočlánek a přívodem dusíku se přidala trans-skořicová kyselina (II, 100 g, 675 mmol). Parakresol (I, 76,6 g, 708 mmol) se předehřál ve vodní lázni na 60 °C a přidal s ke kyselině skořicové (II), následně se přidala koncentrovaná kyselina sírová (13,0 ml, 243 mmol). Reakční směs se bezprostředně zahřála na 122,5 °C a míchala při 120125°C, dokud se nerozhodlo, že je ukončená pomocí HPLC analýzy (kolona = nukleosil C-18; mobilní fáze acetonitril/voda (45/55); průtok 1,5 ml/min; vlnová délka 254 nm; příprava vzorku: (1) rozpustit 6 kapek reakční směsi v metyl-t-butyleteru (6ml) pufru pH 7, (2) rozpustit 0,4 ml organické vrstvy v acetonitrilu (5 ml) a nanést na kolonu; eluční časy jsou: t-skořicová kyselina = 3,3 min, p-kresol = 4,2 min a požadovaná sloučenina = 20,3 min) nebo pomocí TLC (aceton/cyklohexan (20/80), octová kyselina (0,5%); vlnová délka 254 nm), obvykle 6 hod. Když je reakce ukončena, směs se ochladí na 100 °C; a přidá se do předehřáté separační nálevky (500 ml). Spodní vrstva obsahující kyselinu sírovou je odstraněna a k hrubému produktu se přidá toluen (280 ml), voda (50 ml) a uhličitan hořečnatý (47%, 10 ml). Jestliže je to nutné pH vodné fáze se přidáním 47% uhličitanu hořečnatého nastaví na 5-8. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se dvakrát promyje vodou (50 ml). Organická vrstva se zakoncentruje na konečný objem přibližně 150 ml ve vakuu. Poté se přidá isopropanol (350 ml) a destilace pokračuje do objemu 350 ml. Poté se znovu přidá isopropanol (150 ml) a znovu destiluje do objemu 350 ml. Směs se potom chladí na 30-40 °C za intenzivního míchání pro usnadnění krystalizace. S mícháním se pokračuje i po krystalizaci. Produkt je ochlazen na 0-5 °C a při této teplotě se udržuje přibližně jednu hodinu, zfiltruje se a promyje isopropanolem (200 ml) ochlazeným na 0-5 °C. Pokud je poslední část promývajícího rozpouštědla zbarvena, s promýváním pokračujeme dokud nebude bezbarvá. Pevná látka se pak vysuší/při 60 °C za sníženého tlaku a získáme tak požadovanou sloučeninu, teplota tání(neopraveno) = 83-85 °C.
• · • · • 4
Příklad 2
3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol(IV)
3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-on (III, příklad 1, 100,0 g, 420,2 mmol) se přidalo k toluenu (500 ml). Směs se zbaví plynu promytím ve vakuu a dusíkem a pak se ochladí na -21 °C. Diisobutylaluminumhydrid v roztoku toluenu (DIBAL, 1,5 M, 290 ml, 435 mmol) je poté pomalu přes přidávací nálevku asi 2 hodiny přikapáván, udržuje se teplota -20 °C až -25 °C. Redukce je obvykle hotová, když přídavek DIBALu je kompletní. Jestliže redukce není skončena DIBAL může být přidán v nadbytku. Když je reakce úplná (<1% laktonu), přidá se etylacetát (45 ml) při -20 °C do -25 °C přes přidávací nálevku. Je pozorována velice malá exotermie. Potom se přidá kyselina citrónová (23%, 500 ml). Směs se po jednu hodinu míchá při 45-50 °C (nebo se míchá přes noc při 20-25 °C), fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou (2 x 300 ml). Organická fáze se zakoncentruje za sníženého tlaku na 250 ml. Přidá se metanol (500 ml) a směs se zakoncentruje na 250 ml. Přidání metanolu a následná destilace se opakuje a získáme tak požadovanou sloučeninu v roztoku metanolu. Tento roztok se zakoncentruje na hustý olej, který stáním krystalizuje na požadovanou sloučeninu (jako směs diastereoizomerů), IC (čistý), 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205 a 1010 cm'1; MS (m/z, El) = 240 (výchozí). Raději než izolace a charakterizace požadované sloučeniny je běžné přejít přímo k dalšímu kroku.
HPLC (kolona - zorbax C-8; mobilní fáze acetonitril/voda (50/50); průtok = 1 ml/min; vlnová délka = 240 nm; poznámka - absorbance laktonu (III) při 240 nm je přibližně 3,5 krát větší než laktolu (IV); příprava vzorku: (1) přidat 3 kapky reakční směsi do metyl-t-butyleteru (lml) a kyseliny citrónové (23%, 1 ml) a míchat přibližně 1 minutu, (2) promýt organickou fázi jednou kyselinou citrónovou (23%, 1 ml) a jednou vodou (1 ml), (3) rozpustit organickou fázi (0,2 ml) v acetonitrilu (1 ml) a nadávkovat; poznámka - vrstva metyl-t-butyleteru musí být dostatečně promyta nebo se objeví pík neznámého původu s retenci přibližně 1,5 minuty; retenční časy jsou: Rt(diolový vedlejší produkt) = 8,0 min, Rt(laktol II) = 15,9, 16,8 min (dva diastereomery), Rt(lakton III) = 25,0 min.
• · · ·
Příklad 3
Hydrochlorid tolterodinu (V)
3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol (IV, příklad 2, 100 g) v metanolu (500 ml) se pomalu přidá k paladiu na uhlíku (5%, 22g, 10,5 mmol) za udržování mírného promývání dusíkem. Jestliže se 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2Hbenzpyran-2-ol (IV) přidá rychle bez promývání dusíkem katalyzátor zapálí metanol. Přidá se diisopropylamin (147,0 ml, 1,05 mol) a směs se hydrogenuje pří 310-345 kPa a 48°C dokud se pomocí HPLC analýzy neukáže, že reakce je ukončena (< 2% laktolu). Reakce obvykle trvá 10 hod, ale může být ponechána přes noc. Reakční směs je ochlazena a odstraněna z hydrogenátoru pomocí promývání metanolem (150 ml). Smíchaná reakční směs s metanolovým výplachem je filtrován přes vrstvu „solka floc“ (lOg). „Solka floc“ je pak promyt metanolem (lOOml) a filtrát je zakoncentrován odstraněním metanolu zatímco etylacetát je přidán. Objem tohoto roztoku volné báze (požadované sloučeniny) je pak pomocí etylacetátu doplněn na 700ml a směs se zahřála na 55 °C.
Aby vznikl hydrochlorid požadované sloučeniny, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25,5 ml, 630 mmol) se přidá během 15 min. Vznikající suspenze se postupně chladí na -15 °C až -20 °C a udržuje se na této teplotě po jednu hodinu. Hydrochlorid tolterodinu se zfiltruje, třikrát se promyje etylacetátem a suší se přes noc za sníženého tlaku při 60 °C za vzniku požadované sloučeniny teplota tání = (neupraveno)199-201°C.
HPLC analýza : kolona nukleosil C-18; mobilní fáze acetonitril/mravenčan amonný pufir (50/50) pH3; průtok 1,5 ml/min; vlnová délka = 240 nm; retanční časy jsou : Rt (tolterodin) = 8,7 min, Rt(diolového vedlejšího produktu) = 7,3 min, Rt(laktol III) = 13,4 a 14,2 min (dva diastereomery). Příprava vzorku: (1) rozpuštění tří kapek reakční směsi v metanolu (1 ml), (2) filtrace přes stříkačkový filtr, (3) rozpuštění filtátu s acetonitrilem (lml) a nadávkování.
Příklad 4 (R)-Tolterodin L-vinan (VI)
Hydrochlorid tolterodinu (V, příklad 3, 130,0 g, 359 mmol), dichlormetan (1,3 1) a voda (650 ml) jsou smíchány. Při přidávání hydroxidu sodného (50%, 13,0 ml) a • · · · 0 · • · 0 0 0 0 · · ···· 9900 00 04 ·· ·· uhličitanu sodného (13,0g, 123 mmol) se směs intenzívně míchá. pH zjištěno pomocí pH papírku bylo 10-11. Po dalším míchání asi 15 min se vytvoří dvě čisté homogenní fáze. V míchání se pokračuje dalších 45 min, vrstvy se separují a organická fáze se dvakrát promyje vodou (2 x 650 ml). Směs dichlormetanu se zakoncentruje za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v etanolu (325 ml) a zahřívá na 60-70 °C. Suspenze L-vinné kyseliny (80,84 g, 539 mmol) v horkém etanolu (810ml) se přidá přes přidávací nálevku při 60-70 °C v průběhu přibližně 30 minut. Když je přidávání ukončeno, je směs reťluxována 1 hod, postupně se ochladí na 0 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 1 hod. Suspenze je filtrována, promyta etanolem (2 x 260 ml) předchlazeným na 0 °C. Dále se suší přes noc za sníženého tlaku při 60 °C, tak získáme požadovanou sloučeninu.
Hrubý produkt (136,0 g) a etanol (5,44 1) se smíchají a zahřívají na 80 °C po dobu 30 min. Směs se zakoncentruje na polovinu původního objemu oddestilováním
2,72 1 etanolu. Směs se postupně ochladí na 20-25 °C po 1 hodině, umístí se do ledové lázně a udržuje se při 0 °C po další hodinu. Tolterodin L-vinan se odstraní filtrací, promyje se etanolem (2 x 272 ml) předem ochlazeného na 0 °C a vysuší se přes noc při 60 °C za sníženého tlaku. Tento se opakuje podruhé s 81,0 g jednou rekrystalizováného tolterodinu L-vunanu a získáme opticky aktivní požadovanou látku, teplota tání (neupraveno) = 210-211 °C;[a]25 (1%, metanol) = 27,4°.
Příklad 5
Příprava (R)-tolterodinu L-vinanu v metáno 1/acetonu
Tolterodin hydrochlorid (V, příklad 3, 130,0 g, 359 mmol), dichlormetan (1,3 1) a voda (650 ml) se smíchají. Hustá suspenze se intenzívně míchá při přidávání hydroxidu sodného (50%, 13,0 ml) a uhličitanu sodného (13,0g, 123 mmol). pH bylo stanoveno pomocí pH papírku 10-11. Při míchání se během 15 minut vytvoří dvě čisté homogenní fáze. Míchání potom pokračuje dalších 45 minut, vrstvy se odseparují a organická fáze se promyje vodou (2 x 650 ml). Směs dichlormetanu se zakoncentruje za sníženého tlaku. Koncentrát je rozpuštěn v acetonu (1,3 1), zahřál se na 48-50 °C a suspenze L-vinné kyseliny v horkém metanolu (162 ml) se přidá přes dávkovači nálevku v průběhu 30min. Přidávací nálevka se promyje směsí aceton/metanol (90/10,130 ml) a suspenze se refluxuje 1 hod potom se postupně ochladí na 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se zfiltruje, promyje acetonem (2 x 260 ml) předem ochlazeným • · na O °C, a suší se přes noc za sníženého tlaku při 60 °C, tak získáme hrubý (R)tolterodin L-vinan.
Hrubý (R)-tolterodin L-vinan (115,0 g) a metanol (1,15 1) vytvoří suspenzi, kterou zahříváme k refluxu po dobu 30 minut. Směs se zakoncentruje na polovinu svého původního objemu oddestilováním 575 ml metanolu před přidáním acetonu (3,26 1) po dobu 30minut. Vzniklá suspenze se refluxuje po dobu 1 hodin a potom se postupně ochladí na 20-25 °C po dobu 1 hodiny, potom se umístí do ledové lázně a chladí na 0 °C po dobu další 1 hodiny. Tolterodin L-vinan se odstraní filtrací, promyje se acetonem (2 x 230 ml) předchlazeným na 0 °C, potom se suší přes noc za sníženého tlaku při 60 °C a získáme tak tolterodin L-vinan. Tento postup se opakuje podruhé s 82,0 g jednou rekrystalizovaného tolterodin L-vinanu, získáme tak opticky aktivní požadovanou sloučeninu, teplota tání (neupraveno) = 210-211°C; [a]25 (1%, metanol) = 27,4 °.
• · · · · · • · · · · ········ · · ··
HO
Schéma 1 (I)
tolterodin L-vinan
PV . · · · · · · ·
Claims (6)
1) redukci laktonu vzorce III (III)
Ph redukčním činidlem, který dává vzniknout hydroxy sloučenině vzorce IV • · · ···· ···· » · · · · » · · <
> · · I • · · ·
1. 3,4-Dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzpyran-2-ol vzorce IV.
2) redukční aminace hydroxysloučeniny vzorce IV diisopropylaminem.
2. Způsob výroby tolterodinu vzorce V (V) který zahrnuje:
3. Způsob podle nároku 2, kde redukční činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z: diisobutylaluminium hydridu, sodné soli bis(2-metoxyetoxy)alumina a litné soli tri-terc-butyloxyaluminohydridu.
4. Způsob podle nároku 2, kde redukční činidlo je diisobutylaluminium hydrid.
5. Způsob podle nároku 2, kde krok (1) je prováděn při teplotě nižší než -15 °C.
6. Způsob podle nároku 5, kde krok (1) je prováděn při teplotě nižší nebo rovné -20 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3396196P | 1996-12-31 | 1996-12-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ227299A3 true CZ227299A3 (cs) | 1999-11-17 |
| CZ295477B6 CZ295477B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=21873473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992272A CZ295477B6 (cs) | 1996-12-31 | 1997-12-18 | Způsob přípravy tolterodinu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922914A (cs) |
| EP (1) | EP0960109B1 (cs) |
| JP (1) | JP4199310B2 (cs) |
| KR (2) | KR20000057548A (cs) |
| CN (1) | CN1151141C (cs) |
| AT (1) | ATE226949T1 (cs) |
| AU (1) | AU717985B2 (cs) |
| CA (1) | CA2273789C (cs) |
| CZ (1) | CZ295477B6 (cs) |
| DE (1) | DE69716767T2 (cs) |
| DK (1) | DK0960109T3 (cs) |
| ES (1) | ES2186018T3 (cs) |
| FI (1) | FI991477A (cs) |
| HK (1) | HK1023566A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0000527A3 (cs) |
| NO (1) | NO317158B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336533A (cs) |
| PL (1) | PL191603B1 (cs) |
| PT (1) | PT960109E (cs) |
| RU (1) | RU2176246C2 (cs) |
| SI (1) | SI0960109T1 (cs) |
| SK (1) | SK283591B6 (cs) |
| WO (1) | WO1998029402A1 (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000515525A (ja) * | 1996-07-19 | 2000-11-21 | アベーグ，グンナー | 尿と胃腸の疾患の治療におけるｓ（―）―トルテロジン |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| ATE305307T1 (de) | 1999-07-01 | 2005-10-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von migränekopfschmerzen |
| US6566537B2 (en) | 1999-12-30 | 2003-05-20 | Pharmacia Ab | Process and intermediates |
| SE9904850D0 (sv) * | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
| DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| DE10033016A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen |
| PE20020547A1 (es) | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
| US20030027856A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Aberg A.K. Gunnar | Tolterodine metabolites |
| IN191835B (cs) | 2001-08-03 | 2004-01-10 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| MXPA04003865A (es) * | 2001-10-26 | 2004-07-08 | Upjohn Co | Compuestos de amonio cuaternario y sus usos como agentes antimuscarinicos. |
| US7005449B2 (en) * | 2002-04-23 | 2006-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Tolterodine salts |
| CN1668585A (zh) | 2002-07-08 | 2005-09-14 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 |
| US7265147B2 (en) | 2002-07-31 | 2007-09-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7410993B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-08-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane deriviatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7288562B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004019925A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Pharmacia Corporation | Oral liquid tolterodine composition |
| JP2006518707A (ja) | 2002-12-10 | 2006-08-17 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 |
| ATE386738T1 (de) | 2002-12-23 | 2008-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten |
| WO2004056767A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| CA2517824A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Neela Praveen Kumar | 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof |
| WO2004089281A2 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of tolterodine tartrate |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| AU2003214520A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-11-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1615887A1 (en) | 2003-04-10 | 2006-01-18 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| AU2003214535B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-09-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089900A1 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| ITMI20031354A1 (it) * | 2003-07-02 | 2005-01-03 | Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione | Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti. |
| ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
| EP1701932B1 (en) * | 2003-12-24 | 2012-07-18 | Cipla Ltd. | Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same |
| EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| ITMI20041920A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di n, n-diisopropil-3-2-idrossi-5-metilfenil-3-fenil-propabammina |
| US7355077B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-04-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing tolterodine |
| JP4513535B2 (ja) * | 2004-12-03 | 2010-07-28 | 住友化学株式会社 | トルテロジンの製造方法 |
| TW200637804A (en) * | 2005-01-10 | 2006-11-01 | Teva Pharma | Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof |
| US7528267B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-05-05 | Girindus America, Inc. | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes |
| ES2268987B1 (es) | 2005-08-05 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. |
| WO2007039918A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of tolterodine |
| JP2009512676A (ja) | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン性受容体アンタゴニストの医薬組成物 |
| KR100686351B1 (ko) * | 2006-01-12 | 2007-02-22 | 주식회사 카이로제닉스 | 톨테로딘 라세미체의 제조방법 |
| ITMI20060110A1 (it) * | 2006-01-24 | 2007-07-25 | Dipharma Spa | Procedimento per la purificazione di tolterodina |
| DK2029567T3 (da) * | 2006-05-24 | 2010-11-29 | Pfizer Ltd | Fremgangsmåde til frembringelse af benzopyran-2-ol-derivater |
| US7268257B1 (en) | 2006-05-31 | 2007-09-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing tolterodine |
| CZ302585B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2011-07-20 | Zentiva, A. S. | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
| US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US8871275B2 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-28 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| KR101188333B1 (ko) * | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| ITMI20082055A1 (it) * | 2008-11-19 | 2009-02-18 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera |
| WO2010092500A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Alembic Limited | A process for the preparation of tolterodine tartrate |
| EP2398765A1 (en) * | 2009-02-17 | 2011-12-28 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof |
| WO2011125763A1 (ja) | 2010-03-31 | 2011-10-13 | 小野薬品工業株式会社 | 手足症候群の予防および／または治療剤 |
| WO2012098044A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-26 | Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. | Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
| EP2476665A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-18 | Cambrex Profarmaco Milano S.r.l. | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
| CN102516098B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-06-18 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 酒石酸托特罗定制备方法 |
| CN103044274B (zh) * | 2012-11-29 | 2014-10-22 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法 |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| CN110229072B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-04-08 | 中国药科大学 | 一种托特罗定及其对映体的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
| NO179904C (no) * | 1992-09-04 | 1997-01-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse |
-
1997
- 1997-11-21 KR KR1019990705269A patent/KR20000057548A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 US US08/993,257 patent/US5922914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/022521 patent/WO1998029402A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-18 DK DK97954678T patent/DK0960109T3/da active
- 1997-12-18 NZ NZ336533A patent/NZ336533A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 CA CA002273789A patent/CA2273789C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 SI SI9730426T patent/SI0960109T1/xx unknown
- 1997-12-18 DE DE69716767T patent/DE69716767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 PL PL334375A patent/PL191603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 ES ES97954678T patent/ES2186018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AT AT97954678T patent/ATE226949T1/de active
- 1997-12-18 HU HU0000527A patent/HUP0000527A3/hu unknown
- 1997-12-18 JP JP53003098A patent/JP4199310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 RU RU99116356/04A patent/RU2176246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 AU AU59569/98A patent/AU717985B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 SK SK815-99A patent/SK283591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 CN CNB971801479A patent/CN1151141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 KR KR10-1999-7005910A patent/KR100463614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 PT PT97954678T patent/PT960109E/pt unknown
- 1997-12-18 EP EP97954678A patent/EP0960109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 CZ CZ19992272A patent/CZ295477B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-29 FI FI991477A patent/FI991477A/fi unknown
- 1999-06-29 NO NO19993247A patent/NO317158B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102580A patent/HK1023566A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ227299A3 (cs) | Způsob přípravy tolterodinu | |
| KR100400941B1 (ko) | 축합6환화합물및그의제조방법 | |
| AU2019280850B2 (en) | Novel salts and crystals | |
| JP2013527182A (ja) | キラルトリアゾロンの調製のための方法 | |
| JP2015535849A (ja) | 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用 | |
| EP0538080A1 (fr) | Dérivés de l'aminométhyl-4 pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2002514648A (ja) | （ｓ，ｓ）−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンの製造方法 | |
| EP3100735A1 (en) | Crystalline fosaprepitant dicyclohexylamine salt and its preparation | |
| US8247559B2 (en) | Process for preparing an intermediate to mu opioid receptor antagonists | |
| JP2008511684A (ja) | アナストロゾール中間体についての精製方法 | |
| EA015940B1 (ru) | Способ получения кристаллических форм орлистата | |
| CN113754643A (zh) | 苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法 | |
| WO2010068049A2 (en) | Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein | |
| HU208157B (en) | Process for producing synergistines | |
| EP4122916A1 (en) | Method for preparing an organic compound | |
| MXPA99006147A (en) | Process to prepare tolterodine | |
| SA05250439A (ar) | عوامل علاجية | |
| KR20240132439A (ko) | 트립타민 유도체의 제조 방법 | |
| Bell et al. | Synthesis and Analgesic Activity of C-3-Allyl (and 3-Propyl)-1, 3-Dimethyl-4-Phenylpiperidin-R-4-Yl Propanoates | |
| JPH10508873A (ja) | 光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ， ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの製造 | |
| FR2516084A1 (fr) | Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et medicaments contenant ces derives | |
| JP2010501487A (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス | |
| FR2463762A1 (fr) | Nouveaux alcools glucidiques cytostatiques a terminaison bifonctionnelle, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111218 |