CN1151141C - 制备托特瑞定的方法 - Google Patents
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Abstract
本发披露了一个新的中间体3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(IV)以及改进的制备托特瑞定的方法。
Description
本发明涉及制备包括新中间体的托特瑞定(tolterodine)(V)方法。(R)-托特瑞定L-酒石酸(VI)可以用来治疗尿失禁。
美国专利5,382,600公开了托特瑞定(V，及其酒石酸盐)及其制备方法。(R)-托特瑞定(VI)可以用来治疗尿失禁。
澳大利亚化学杂志，26,899-906(1973)公开了内酯(III)。
本发明披露了3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(IV)。
本发明还披露了还托特瑞定(V)的制备方法，其包括：
(1)用还原剂还原内酯，形成羟基化合物(IV)，以及
(2)用二异丙基胺对羟基化合物(IV)进行还原胺化。
美国专利5,382,600公开了托特瑞定(V，及其酒石酸盐)及其制备方法。
实施例2和3中显示了制备托特瑞定的改进方法。
优选的还原剂包括二异丁基铝氢化物，双(2-甲氧乙氧)铝钠，三叔丁氧基铝氢化锂；优选的是二异丁基铝氢化物(DIBAL)。
优选将内酯(III)转化为相应的羟基化合物(IV)的反应较为可取的在-15℃以下进行，更优选是在等于-20℃或低于-20℃下进行。
4-羟基甲苯(I)与不饱和酸(II)的反应生成了内酯(III)，其以两个对映体的形式存在。当内酯(III)还原成为相应的羟基化合物(IV)时，羰基的还原生成了一个仲醇，其带有立体中心，因此，有两对非对映异构体。故当采用3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(IV)时，其包括了(2R，4R)，(2S，4R)，(2S，4S)以及(2R，4S)-3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(IV)。在羟基化合物(IV)向托特瑞定(V)的转化过程中，2-位的手性中心丧失，生成了带有立体中心的托特瑞定。随后此外消旋体化合物在由托特瑞定(V)向(R)-托特瑞定L-酒石酸(VI)的转化过程中得到了拆分。
托特瑞定(V)是一个胺，当与足够强度的酸进行反应后，变成了酸加成盐的形式。药学上可接受的盐包括无机和有机酸盐。相对于相应的游离碱而言，药学上可接受的盐更为可取，因为他们生成了更易溶于水且更具结晶性的化合物。优选的药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：甲磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，柠檬酸，酒石酸，富马酸，马来酸，CH3-(CH2)n-COOH(其中的n为0-4)，HOOC-(CH2)n-COOH(其中n的定义同上)。更优选的托特瑞定(V)的药学上可接受的盐是酒石酸(VI)。
已知(R)-托特瑞定L-酒石酸(VI)可以用来治疗尿失禁。
下列定义和解释适用于全文，包括专利说明书和权利要求。
I、通式和其各种变体的定义
用两种方式之一来表示可变取代基碳原子的数目。第一个方法用整个变量名称的前缀，例如“C1-C4”，其中“1”和“4”为整数，表示变量中碳原子数目的最小值和最大值。前缀和变量之间有一个空间，例如“C1-C4烷基”代表具有1-4个碳原子的烷基(包括其异构形式，除非给出相反的表述)。无论何时给出这个单独的前缀，该前缀都表示所定义变量全部的碳原子数目。因此C2-C4烷氧羰基描述了基团CH2-(CH2)n-O-CO-(其中的n为0，1或2)。在第二种方法中，每一部分的碳原子数目分别用圆括号中指定的“Ci-Cj”来定义，其紧邻被定义部分的前面(没有空隙)。按照这种方式，(C1-C3)烷氧烷基的含义与C2-C4烷氧烷基的含义相同，因为，“C1-C3”仅仅表示烷氧基团的碳原子数目。相似地，虽然C2-C6烷氧烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基均定义了含有2-6个碳原子的烷氧烷基，但两者的定义是不同的，前一个定义允许烷氧基或烷基部分单独含有4或5个碳原子，而后一个定义限制了这两个基团各自最多能有3个碳原子。
II、定义
所有的温度以摄氏温度表示。
TCL表示薄层层析。
HPLC表示高压液相色谱。
层析(柱层析和闪式柱层析)是指化合物的纯化/分离，用(填充物，洗脱液)来表示。将合适的组分合并并浓缩得到所需化合物。
[α]D 25是指在25℃下，对钠D线(589A)的平面偏振光(特定的光学旋转)的旋转角度。
制药学上可接受的的含义是指从药理学/毒理学观点来看，可被患者接受的那些性质和/或物质，并指从物理/化学观点来考虑的制药中所涉及的化学过程，其包括组成，配方，稳定性，患者接受性以及生物利用度等。
当使用溶剂对时，所用溶剂的比例用体积/体积(v/v)来表示。
DIBAL代表二异丁基铝氢化物。
实施例
无需进一步的详尽阐述，相信熟悉本领域的人即可以按照前面的描述，在最大程度上操作本发明。下列实施例详细地描述了如何制备各种化合物和/或实施本发明的各种方法。无论在任何意义上，它们仅仅是用来说明本发明，而不是限制本发明的。不管是对于反应物还是反应条件和技术来说，那些熟悉本领域的人将能迅速地从这些过程中找到合适的变换。
实施例1 3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(III)
将反式肉桂(Cinammic)酸(II，100g，675mmol)加到1L的4-颈圆底烧瓶中，该烧瓶配有机械搅拌器，热电偶以及氮气进口。在60℃的水浴上将对甲(苯)酚(I，76.6g，708mmol)预热，加到肉桂酸(II)中，然后加入浓硫酸(13.0mL，243mmol)。立即将反应混合物加热到122.5℃，并于120-125℃下进行搅拌，直至用HPLC分析(柱＝nucleosil C-18；流动相＝乙腈/水(45/55)；流动速率＝1.5ml/分钟；波长＝254nm；样品制备＝(1)将6滴反应混合物溶于pH7的甲基叔丁基醚(6ml)缓冲液中，(2)将0.4ml有机层在乙腈(5ml)溶液中稀释并进行注射)判断反应是否完成。
保留时间为：叔肉桂酸＝3.3分钟，对甲(苯)酚＝4.2分钟，标题化合物＝20.3分钟)或TCL(丙酮/环己烷(20/80)，乙酸(0.5％)；波长＝254nm)，通常为6小时。反应完成后将混合物冷却至100℃，将其转入预热的分液漏斗(500ml)中除去含有硫酸的底层，向含有粗品的分液漏斗中加入甲苯(280ml)，水(50ml)以及碳酸钾(47％，10ml)。如有所需加入47％的碳酸钾调含水层pH至5-8。分出有机层，用水(50ml)洗涤。减压浓缩有机层至终体积至150ml。加入异丙醇(350ml)，蒸馏直至体积为350ml。再加入异丙醇(150ml)，再次蒸馏至体积为350ml。快速搅拌下将混和物冷却至30-40℃，直至有结晶析出。结晶后继续快速搅拌。将产品冷却至0-5℃，并在此温度下保持大约1小时，过滤，用冷却至0-5℃的异丙醇(200ml)洗涤。如果洗涤的最后部分带色，继续洗涤直至除去颜色。于60℃减压下干燥固体得到标题化合物，mp(未修正的)＝83-85℃。
实施例2 3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(IV)
将3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(III，实施例1，100.0g，420.2mmol)加到甲苯中(500ml)。交替用真空和氮气进行清洗使混合物脱气，然后冷却至-21℃。在2小时内，经过加液漏斗慢慢加入二异丁基铝氢化物的甲苯溶液(DIBAL，1.5M，290ml，435mmol)，此过程中保持反应温度在-20到-25℃。当DIBAL加入完毕时还原发生。如果还原没有发生，可以再加入一些DIBAL。当反应进行后(＜1％内酯)，在-20到-25℃下，通过加液漏斗加入乙酸乙酯(45ml)。观察到有少量的放热。下一步加入柠檬酸(23％，500ml)，混合物在45-50℃下搅拌1小时(或在20-25℃下搅拌过夜)，分相，有机层用水(2×300ml)洗涤。减压浓缩至体积250ml。加入甲醇(500ml)，浓缩混合物至体积为250ml。再加入甲醇并再次蒸馏，得到标题化合物的甲醇溶液。浓缩该溶液得到一粘稠的油状物，其经放置得到标题化合物(非对映体混合物)，IR(净)3410，3020，2925，1605，1498，1447，1205以及1010cm-1；MS(m/z，EI)＝240(母体)。此化合物一般不用分离和鉴别，即可直接用于下一步反应。
HPLC分析(柱＝zorbax C-8；流动相＝乙腈/水(50/50)；流动速率＝1ml/分钟；波长＝240nm；注意--内酯(III)在240nm处的吸收大约比乳醇(IV)的吸收大3.5倍；样品制备＝(1)将3滴反应混合物加到甲基叔丁基醚(1ml)和柠檬酸(23％，1ml)中，振摇约1分钟，(2)有机层用柠檬酸(23％，1ml)和水(1ml)各洗涤一次，(3)将有机层(0.2ml)在乙腈(1ml)溶液中稀释并注射；注意--甲基叔丁基醚层必须充分洗涤，否则将在1.5分钟时出现一个未知峰；保留时间为：Rt(二醇副产物)＝8.0分钟，Rt(乳醇II)＝15.9分钟，16.8分钟(两个非对映异构体)，Rt(内酯III)＝25.0分钟。
实施例3 托特瑞定盐酸盐(V)
在保持少量氮气清洗的情况下，将3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(IV，实施例2，100g)的甲醇溶液慢慢加到Pt/C(5％，22g，10.5mmol)中，如果在没有氮气清洗的情况下，3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(IV)加入太快催化剂将使甲醇燃烧。加入二异丙基胺(147.0ml，1.05mol)，混合物在45-50psi及48℃下进行氢化，直至用HPLC分析判断反应完成(＜2％乳醇)。反应通常在10小时后完成，但可持续过夜。冷却反应混合物，用甲醇(150ml)冲洗除去氢化剂。合并的反应混合物以及清洗物经solkafloc床(10g)过滤。solka floc用甲醇(100ml)彻底洗涤，滤液浓缩除去甲醇，再加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯将标题化合物游离碱溶液的体积调节至700ml，并将混合物加热至55℃。
为了形成标题化合物的盐酸盐，在15分钟内加入浓盐酸(52.5ml，630mmol)。生成的浆状物渐渐冷却至-15到-20℃，并在此温度下保持1小时。滤集托特瑞定盐酸盐，乙酸乙酯洗涤3次，60℃下减压干燥过夜，得到标题化合物，mp(未修正的)＝199-201℃。
HPLC操作：柱＝nucleosil C-18；流动相＝乙腈/甲酸铵缓冲液(50/50)，pH3；流动速率＝1.5ml/分钟；波长＝240nm；保留时间为：Rt(托特瑞定)＝8.7分钟，Rt(二醇副产物)＝7.3分钟，Rt(乳醇III)＝13.4分钟和14.2分钟(两个非对映异构体)。样品制备：(1)将3滴反应混合物溶于甲醇(1ml)中，(2)通过抽滤漏斗过滤，(3)将滤液用乙腈(1ml)稀释并进行注射。
实施例4 (R)-托特瑞定L-酒石酸盐(VI)
将托特瑞定盐酸盐(V，实施例3，130.0g，359mmol)，二氯甲烷(1.3L)和水(650ml)混合，在加入氢氧化钠(50％，13.0ml)和碳酸钠(13.0g，123mmol)的过程中快速搅拌。用pH试纸测定pH为10-11。在彻底搅拌15分钟后，形成了两个澄清均一的相。再继续搅拌45分钟。分层，有机层用水(2×650ml)洗涤。减压浓缩二氯甲烷。将浓缩物溶于乙醇(325ml)中并加热至60-70℃，于60-70℃下30分钟内，将在热乙醇(810ml)中成浆状的L-酒石酸(80.84g，539mmol)经漏斗加入到其中。之后，浆状物回流1小时，逐步冷却至0℃并保持1小时。过滤，用预先冷却至0℃的乙醇洗涤(2×260ml)，60℃下减压干燥过夜，得到标题化合物的粗品。
将粗品(136.0g)和乙醇(5.44L)混合，在80℃下加热30分钟。蒸馏掉2.72L乙醇使混合物的体积浓缩至初始体积的一半。混合物在1小时内逐步冷却至20-25℃，置于冰浴中再保持1小时。滤集托特瑞定L-酒石酸盐，用预先冷却至0℃的乙醇洗涤(2×272ml)，60℃下减压干燥过夜，得到产品。对81.0g重结晶过一次的托特瑞定L-酒石酸盐重复此操作，得到光学活性的标题化合物，mp(未修正的)＝210-211℃；[α]D 25(1％，甲醇)＝27.4℃。
实施例5 在甲醇/丙酮溶液中制备(R)-托特瑞定L-酒石酸盐(VI)
将托特瑞定盐酸盐(V，实施例3，130.0g，359mmol)，二氯甲烷(1.3L)和水(650ml)混合，在加入氢氧化钠(50％，13.0ml)和碳酸钠(13.0g，123mmol)的过程中快速搅拌此粘稠的浆状物。用pH试纸测定pH为10-11。在彻底搅拌15分钟后，形成了两个澄清均一的相。再继续搅拌45分钟。分层，有机层用水(2×650ml)洗涤。减压浓缩二氯甲烷。将浓缩物溶于丙酮(1.3L)中，加热至48-50℃，于48-50℃下30分钟内，将在热甲醇(162ml)中成浆状的L-酒石酸(80.84g，539mmol)经漏斗加入到其中。用丙酮/甲醇(90/10，130ml)冲洗加液漏斗。之后，浆状物回流1小时，逐步冷却至0℃并保持1小时。过滤，用预先冷却至0℃的丙酮洗涤(2×260ml)，60℃下减压干燥过夜，得到(R)-托特瑞定 L-酒石酸盐粗品。
将粗品(R)-托特瑞定L-酒石酸盐(115.0g)和甲醇(1.15L)制浆，加热回流30分钟。蒸除575mL甲醇使混合物的体积浓缩至初始体积的一半，然后在30分钟内加入丙酮(3.26L)。生成的浆状物回流1小时，在1小时内逐步冷却至20-25℃，然后置于冰浴中，冷却至0℃，再保持1小时。滤集托特瑞定L-酒石酸盐，用预先冷却至0℃的丙酮洗涤(2×230ml)，60℃下减压干燥过夜，得到托特瑞定L-酒石酸盐。对82.0g重结晶过一次的托特瑞定L-酒石酸盐重复此操作，得到光学活性的标题化合物，mp(未修正的)＝210-211℃；[α]D 25(1％，甲醇)＝27.4℃。
路线A
Claims (5)
1、3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇(IV)。
2、制备托特瑞定(V)的方法，
其包括：
(1)用还原剂还原内酯(III)，
形成羟基化合物(IV)，
其中的还原剂选自二异丁基铝氢化物，双(2-甲氧乙氧)铝钠以及三叔丁氧基铝氢化锂，以及
(2)用二异丙基胺对羟基化合物(IV)进行还原胺化。
3、权利要求2中的方法，其中步骤(1)中使用的还原剂为二异丁基铝氢化物。
4、权利要求2中的方法，其中的步骤(1)在-15℃以下进行。
5、权利要求4中的方法，其中的步骤(1)在等于或低于-20℃下进行。
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