CN1146987A - 作为药用活性成分的6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物、其制备方法以及这些化合物在药物中的用途。

Description

作为药用活性成分的6-二甲氨基甲 基-1-苯基环己烷化合物
本发明涉及6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物、其制备方法和这些化合物在药物中的用途。
慢性或非慢性疼痛的治疗在医学中极为重要。目前在世界范围内需要并非非用类鸦片(opioid)但却能显示良好的效力的另外的疼痛治疗法，靶定向治疗慢性和非慢性疼痛对病人适宜，在治疗病人的疼痛方面被认为是成功且令人满意的治疗方法。对靶定向治疗慢性和非慢性疼痛的迫切需要为近来已在镇痛剂的应用领域或在伤害感受(nociception)方面的基础研究中发表的大量的科学著作证实。
类鸦片尽管能产生一系列副作用例如依赖性、呼吸抑制、胃肠道抑制作用和顽固性便秘，但用于治疗疼痛已有多年。因此，它们只可以在延长的一段时间内使用或者在特殊的保护措施例如特殊的处方规则下大剂量使用(Goodman，Gilman“The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics“Pergamon Press，New York，1990)。
盐酸反胺苯环醇，(1RS，2RS)-2[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，在中枢作用的镇痛剂中占有特殊的位置，因为这个活性成分是疼痛的强抑制剂而没有已知的类鸦片的副作用(J.PharmacolExp.Ther.267，331(1993))。反胺苯环醇是外消旋物，由等量的(+)和(-)对映体组成。在体内，该活性成分形成代谢物O-去甲基反胺苯环醇，同样以对映体的混合物的形式存在。研究表明反胺苯环醇的对映体和反胺苯环醇代谢物的对映体均在镇痛效果方面具有部分作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992))。
式化合物由Chem.Pharm.Bull.32，2279(1984)中得知，其中Z代表H或OH。这些物质具有镇痛作用，但比反胺苯环醇的弱得多。
本发明的主要目的是开发适于治疗严重疼痛却不产生已知的类鸦片的副作用的具有镇痛作用的物质。待开发的物质应不产生在用反胺苯环醇治疗的某些病例中出现的副作用例如恶心和呕吐也是本发明的目的。
现已发现，某些6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物能满足对待开发物质的要求。这些化合物由显著的镇痛作用而引人注目，其镇痛作用比反胺苯环醇和由Arzneim.-Forsch./Drug Res.28(IA)107(1978)中得知的下式化合物的强得多：
Figure A9611080200092
式中Z1是H、OH或Cl，和Z2是CH3，或者Z1是OH，和Z2是H。
因此，本发明涉及以碱的形式存在的式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物及其与生理上相容的酸形成的盐：式中R1是H、OH、Cl或F，R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4烷基、Cl或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个代表H，R4代表H，CH3，PO(OC1-4烷基)2，CO(OC1-5烷基)，CO-NH-C6H4-C1-3烷基，CO-C6H4-R5，CO-C1-5烷基，CO-CHR6-NHR7或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团，R5代表在邻位的OC(O)C1-3烷基或在间位或对位的CH2-N(R8)2，其中R8代表C1-4烷基或者两个基团R8与N一起构成4-吗啉代基团，和R6和R7相同或不同，代表H或C1-6烷基，但条件是：当R2和R3两个基团均代表H时，若R1代表H、OH或Cl，则R4不是CH3，或者若R1代表OH，则R4不是H。
优选的6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物是R1代表H、OH或F的式I化合物。特别优选的6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物是其具有式Ia构型的非对映体形式，其中苯环和二甲氨基甲基基团互为反式：
本发明还涉及式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，在所述式I化合物中，R1代表OH，和R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、Cl或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个是H，和R4代表H，CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团，但条件是：若基团R2和R3均代表H，则R4既不是CH3，也不是H；所述制备方法的特征在于：使式IIβ-二甲氨基酮与下式III有机金属化合物反应生成式I化合物：
Figure A9611080200112
式中Z代表MgCl，MgBr，MgI或Li。
β-二甲氨基酮与式III格氏化合物或与式III有机锂化合物的反应可在脂族醚例如乙醚和/或四氢呋喃中在-70℃和+60℃之间的温度进行。式III有机锂化合物可由Z代表Cl、Br或I的式III化合物与正丁基锂/己烷溶液的反应，例如通过卤素/锂交换来获得。在式IIβ-二甲氨基酮与有机金属化合物反应时，6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物以优选的式Ia相对构型获得。
式IIβ-二甲氨基酮如下获得：由式IV酮出发，在冰乙酸或C1-C4烷醇中与二甲氨基盐酸盐和甲醛反应，或者在乙腈中在乙酰氯催化下与氯化亚甲基二甲基铵(dimethylammoniummethylene chloride)反应(Synthesis 1973，703；Tietze，Eicher“Reak-tionen und Synthesen im Organisch-Chemischen Praktikum”[“Reactionsand Synthesis in the Practice of Organic chemistry”]，Thieme-Verlag，Stuttgart 1991，第189页)。由氨基甲基化反应制得的非对映的β-二甲氨基酮可以通过用柱层析分离或使其盐酸盐由有机溶剂例如2-丁酮和/或丙酮中分步结晶而以纯的非对映体形式获得。
本发明还涉及式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，在所述式I化合物中，R1是OH、基团R2或R3之一是H，另一个代表OH、O-C1-4烷基或OCH2C6H5，和R4代表H，CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团；所述制备方法的特征在于：使具有式V螺环缩酮结构的β-二甲氨基酮
Figure A9611080200121
与式III有机金属化合物
Figure A9611080200122
(式中Z代表MgCl，MgBr，MgI或Li)反应生成式VI化合物：
Figure A9611080200123
将得到的式VI化合物通过质子催化的脱乙酰反应转化成相应的式VIII酮衍生物，随后将获得的酮衍生物用配位碱金属氢化物还原，生成式I化合物，其中基团R2或R3之一代表OH，和，若期望，将由还原反应获得的式I化合物在用C1-C4烷基卤或苄基卤转化成碱金属盐后，转化成基团R2或R3之一代表O-C1-C4烷基或OCH2C6H5的式I化合物，所述式VIII酮衍生物如下：
式VIII化合物的还原最好在有机溶剂例如四氢呋喃、乙醚和/或C2-C4烷醇中用硼氢化钠或氢化铝锂来进行。若R2或R3代表OC1-C4烷基或OCH2Ph的化合物要用本发明方法获得，则将用还原反应获得的化合物用碱金属氢化物例如氢化钠和/或氢化钾在溶剂例如二甲基甲酰胺中转化成相应的碱金属盐化合物，随后使其与C1-C4烷基卤或苄基卤反应。
带有式V螺环缩酮结构的β-二甲氨基酮可由式VII9-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5，5]十一烷-8-酮出发，通过在乙酰氯催化下与氯化亚乙基二甲基铵(dimethylammonium ethylene chloride)在乙腈中反应来获得(Synthesis 1973，703；Tietze，Eicher“Reaktionen undSynthesen im Organisch-Chemischen Praktikum”，Thieme-Verlag，Stuttgart 1991，第189页)；所述式VII如下：该化合物可通过环己烷-1，3-二酮的定向单乙酰化(monoacetylation)来获得。
本发明还涉及式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，在所述式I化合物中，R1是H，和R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、OCH2C6H5或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个是H，和R4代表H，CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团；所述制备方法的特征在于：使R1为Cl的式I化合物与硼氢化锌、氰基硼氢锌或氰基硼氢锡在醚中反应，或者使R1是OH的式I化合物与阮内镍在C2-C4烷醇中反应。
R1是Cl的式I化合物与硼氢化物的反应最好在乙醚和/或四氢呋喃中在0-30℃之间的温度进行。R1是OH的式I化合物与阮内镍的反应最好在C2-C4烷醇中在70-100℃之间的温度进行(J.Org.Chem.59，6895(1994)；和Angew.Chem.95，568(1983))。
式中R1是H、基团R2或R3之一代表H而另一个代表Cl和R4代表H、CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团的式I环己烷化合物可由相应的基团R2或R3之一代表H而另一个代表OH和R1与R4的定义同上的式I环己烷化合物出发，通过与亚硫酰氯或氢氯酸/氯化锌按已知方法反应来获得(J.Chem.Soc.1943，636；J.Org.Chem.17，1116(1952))。
本发明还涉及式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，在所述式I化合物中，R1是H，和R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个是H，和R4代表CH3；所述制备方法的特征在于：使R1为Cl的式I化合物在钯催化剂存在下在C1-C4烷醇中氢化。该氢化反应最好在1-100巴之间的压力下在20-80℃之间的温度进行。
式中R1是H、R2或R3相同或不同并代表H、C1-4烷基、苄基、CF3或F和R4是H的式I化合物可由相应的甲氧基苯基化合物出发，通过与浓氢溴酸一起加热几小时来获得(Chem.Rev.54，615(1954)；J.Am.Chem.Soc.74，1316(1952))，
R1是Cl并且R2或R3均不代表OH的式I环己烷化合物可通过以游离碱或盐酸盐的形式存在的R1是OH的式I化合物在无溶剂条件下与亚硫酰氯在0-20℃之间的温度反应来获得。在该方法中，进行氯交换，同时构型得以保持。R1是Cl和R2或R3是OH的式I环己烷化合物可按本领域公知的方法由相应的R1是Cl和R2或R3是OCH2C6H5的化合物来制备。
本发明还涉及式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，在所述式I化合物中，R1是F，和R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、OCH2C6H5、Cl或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个是H，和R4代表CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团；所述制备方法的特征在于：使R1为OH的式I化合物与三氟化二甲氨基硫(dimethylaminosulphurtrifluoride)反应。该反应最好在有机溶剂例如二氯甲烷、1，1，2-三氯乙烷和/或甲苯中在-50-+30℃之间的温度进行(Org.Reac.35，513(1988))。
式中R1是F、R2和R3相同或不同并代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、OCH2C6H5、Cl或F(但条件是：基团R2或R3中至少一个是H)和R4代表H的式I化合物可通过使R1代表OH和R4代表三烷基甲硅烷基的式I化合物与三氟化二甲铵硫(dimethylammonium sulphurtrifluoride)反应，随后用无机酸水溶液将甲硅烷基醚裂解来获得。二甲基叔丁基甲硅烷基基团是优选的三烷基甲硅烷基基团。
获得R1代表OH或H、R4代表H和基团R2和R3均不代表Cl、F或CH3的式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的另一个可能的方法包括用氢化二异丁基铝将6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷化合物选择性醚裂解，这最好在芳烃例如甲苯中在60-130℃之间的温度进行(Synthsis，1975，617)。
此外，式中R1代表OH、H或F、R4代表H和R2和R3相同或不同并代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、F、Cl、OH或O-C1-4烷基的式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物还可以由相应的6-二甲氨基甲基-1-(3-苄氧基苯基)环己烷化合物出发通过还原脱苄基反应来获得。脱苄基反应最好在载体上的铂或钯和氢存在下在溶剂例如乙酸和/或C1-C4烷醇中在1-100巴之间的压力和20-100℃之间的温度下进行。
式中OR4代表磷酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、羧酸酯、芳氧基和杂芳氧基基团的式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物可以通过使相应的以碱金属盐形式存在的6-二甲氨基甲基-1-(3-羟基苯基)环己烷化合物与氯磷酸二烷基酯的碱金属盐、氯甲酸烷基酯、芳基异氰酸酯或杂芳基异氰酸酯、羧酸酰氯或者芳基卤或杂芳基卤反应来获得。该反应通常在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、乙醚和/或四氢呋喃中在-15-+110℃之间的温度进行(Drug of the Future 16，443(1991)；J.Med.Chem.30，2008(1989)和32，2503(1989)；J.Org.Chem.43，4797(1978)；Tetrahedron Lett.1977，1571；J.Pharm.Sci.57，774(1968))。与芳基卤或杂芳基卤的反应在铜粉和/或卤化铜(I)作催化剂存在下进行。
式中OR4是α-氨基酸基团的式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物可以通过使相应的6-二甲氨基甲基-1-(3-羟基苯基)环己烷化合物与相应的2-叔丁氧基羰基氨基羧酸在溶剂例如二氯甲烷中反应来获得，该反应使用三乙胺和偶联试剂例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基(pyrrolidino)鏻。
按照本发明的化合物可按本领域公知的方法用例如下列生理上可相容的酸转化成它们的盐：氢氯酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸和/或天冬氨酸。成盐反应最好在溶剂例如乙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中进行。三甲基氯硅烷在水存在下在上述的一种溶剂中也适宜于盐酸盐的制备。
按照本发明的化合物具有显著的镇痛作用，并且无毒害。因此，它们适宜作为药用活性成分。因此，本发明还涉及式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物作为活性成分在药物、特别是止痛药中的用途。
除至少一种6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物外，按照本发明的药物还含有载体、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。助剂及其用量的选择取决于该药物的使用途径：口服，静脉内给药，腹膜内给药，真皮内给药，肌内给药，鼻内给药或局部给药例如用于皮肤、粘膜和眼部感染。片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁液和糖浆剂形式的制剂适宜于口服使用。溶液剂、悬浮剂、可即时使用的可重组干制剂和喷雾剂适宜于胃肠外使用。按照本发明的化合物作为以溶解形式或膏药形式的沉积物、可选地加有促进皮肤渗透的药剂，是适宜于经皮使用形式的实例。按照本发明的化合物可以缓释的方式由可口服或经皮使用的制剂中释出。
给病人使用的活性成分的量取决于病人的体重、给药形式、适应征和疾病的严重程度。通常每公斤体重使用10-500mg的至少一种式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物。
                      实施例
除另作说明外，使用沸点范围为50-70℃的石油醚。
使用E.Merck，Darmstadt提供的硅胶60(0.040-0.063mm)作柱层析用固定相。
簿层层析用E.Merck，Darmstadt提供的现成的硅胶60 F254HPTLC板来进行。
外消旋物的分离在ChiracelOD柱上进行。
所有层析用流动相的混合物比率均为体积/体积。
RT表示室温；m.p.表示熔点。
                          实施例1
(-)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟环己基)苯酚盐酸盐(-1)第一步：(-)-(1S，2S)-1-(3-苯甲酰氧基苯基)-2-二甲氨基甲基环己醇盐酸盐(-2)
用碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷从(-)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚盐酸盐中释出碱，并将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将135g(545mmol)碱溶于675ml干燥的二甲基甲酰胺中，并分几次与29.1g50％氢化钠混合。加入69ml(594mmol)苯甲酰氯后，将混合物于70℃加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，并倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取3次，每次150ml。将有机相用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。将残余物(204g)溶于1000ml 2-丁酮中，并与76ml(600mmol)三甲基氯硅烷和10.9ml水混合。在室温结晶析出190g熔点为207-210℃的盐酸盐(-2)(收率93％)。[α]RT D＝-27.0°(c＝1.02；甲醇)第二步：(-)-(1S，2S)-[2-(3-苯甲酰氧基苯基)-2-氟环己基甲基]二甲胺(-3)
将溶于1500ml干燥的二氯甲烷中的147.7g(435mmol)(-2)于-40℃滴加至80.6g(500mmol)三氟化二乙氨基硫(diethylamino-sulphur trifluoride)在450ml干燥的二氯甲烷中的溶液中。加毕后，将混合物于该温度搅拌120分钟，随后加热至室温。于室温再搅拌1小时后，将混合物冷却至0-5℃，并用500ml水水解。将水相用200ml二氯甲烷萃取两次。将有机相干燥后，蒸除溶剂。将得到的粗混合物(185g)分成4份。将每一份加至装有硅胶的8×50cm的柱子中，并用1∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱。总共得到103g(收率69％)碱(-3)，为淡黄色粘稠的油状物。第三步：(-)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟环己基)苯酚盐酸盐(-1)
将7.75g(22.7mmol)的(-3)溶于40ml干燥的甲醇中，并加至带有2.0g钯/活性炭(10％Pd)的氢化设备中。于室温搅拌35分钟后消耗430ml氢。滤除催化剂，蒸除甲醇，得到6.3g碱，将此碱用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮/丙酮(1/1)中处理，得到4.9g(收率75％)盐酸盐(-1)。m.p.：188-190℃[α]RT D＝-29.6°(c＝1.02；甲醇)
                        实施例2
(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟环己基)苯酚盐酸盐(+1)
在实施例1所给的的条件下，由(+)-(1R，2R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚盐酸盐获得对映体(+1)，收率48％。m.p.：188-190℃[α]RT D＝+28.3°(c＝1.00；甲醇)
                            实施例3(+)-(1R，2R)-[2-氯-2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]二甲胺盐酸盐(+4)
将10g(33.4mmol)(+)-(1R，2R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐在室温与10ml亚硫酰氯混合。随后向反应混合物中通2小时氮气以除去过量的亚硫酰氯。再加入10ml亚硫酰氯后，将反应混合物静置12小时，然后用氮气流再一次去除过量的亚硫酰氯，通氮气2.5小时。干燥后，将残余物溶于50ml冰冷的2-丁酮中，并在搅拌下与50ml异丙醚混合，于是该盐酸盐结晶析出。为使结晶完全，将该悬浮液在冰浴冷却下再搅拌2小时。得到5.9g(收率55％)的(+4)。m.p.：120-121℃(分解)[α]RT D＝+4.7°(c＝0.91；甲醇)
                            实施例4(-)-(1S，2S)-[2-氯-2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]二甲胺盐酸盐(-4)
在实施例3所给的的条件下，由(-)-(1S，2S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐获得对映体(-4)，收率55％。m.p.：120-122℃[α]RTD＝-5.2°(c＝0.93；甲醇)
                           实施例5
(+)-(1R，2R)-3-(1-氯-2-二甲氨基甲基环己基)苯酚盐酸盐(+5)
将3.6g(12.6mmol)(+)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚盐酸盐在室温与3ml亚硫酰氯混合。然后将混合物于室温搅拌1小时。随后向反应混合物中通2小时氮气，以除去过量的亚硫酰氯。再加入4ml亚硫酰氯后，将反应混合物于室温搅拌2小时，然后用氮气流去除过量的亚硫酰氯，通氮气2小时。将残余物溶于70ml2-丁酮中，并在搅拌下与50ml异丙醚混合，将结晶析出的盐酸盐用25ml2-丁酮滗析洗涤3次。干燥后，得到1.8g(收率46％)的(+5)。m.p.：145-146℃(分解)[α]RT D＝+5.2°(c＝0.93；甲醇)
                           实施例6
(-)-(1S，2S)-3-(1-氯-2-二甲氨基甲基环己基)苯酚盐酸盐(-5)
在实施例5所给的的条件下，由(-)-(1S，2S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚盐酸盐获得对映体(-5)，收率48％。m.p.：146-147℃(分解)[α]RT D＝-7.8°(c＝1.01；甲醇)
                         实施例7(+)-(1S，2R)-[2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]二甲胺盐酸盐(+6)
将46g干燥的氯化锌溶于580ml干燥的乙醚中，随后将其滴加至31g硼氢化钠的乙醚(1800ml)浆状液中。搅拌12小时后，由所得到的硼氢化锌/氯化钠悬浮液中滗出500ml，并滴加至在200ml干燥的乙醚中的10.2g(32mmol)(+4)中。将反应混合物于室温搅拌48小时，然后在冰浴冷却下滴加至40ml饱和氯化铵溶液中。相分离后，将乙醚相用饱和的食盐溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥后，真空蒸除溶剂，得到9.6g胺-甲硼烷配合物。将其溶于100ml干燥的甲醇中以分离游离碱。加入7.5g三苯膦后，将混合物加热回流18小时。蒸出溶剂后，将残余物与100ml5％盐酸混合，然后将盐酸相用50ml乙醚洗涤两次。随后在用冰浴冷却的条件下用浓氢氧化钠溶液使该盐酸相成为碱性，并用50ml二氯甲烷振摇两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥后，真空蒸除溶剂，并将留下的残余物(7.8g)溶于2-丁酮中。加入三甲基氯硅烷/水后，6.9g(收率76％)盐酸盐(+6)结晶析出。m.p.：203-204℃(分解)[α]RT D＝+68.0°(c＝1.00；甲醇)
                           实施例8
(-)-(1R，2S)-[2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]二甲胺盐酸盐(-6)
在实施例7所给的的条件下，由10.2g(32mmol)(-4)获得对映体(-6)，收率75％。m.p.：201-203℃(分解)[α]RT D＝-67.1°(c＝1.0；甲醇)
                       实施例9
(+)-(1S，2R)-3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯酚盐酸盐(+7)
将4.3g(15mmol)得自实施例7的(+6)与100ml浓盐酸混合。然后将混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物在水泵的真空度下浓缩。将残余物用浓碳酸氢钠水溶液处理直至获得碱性反应混合物。用二氯甲烷萃取两次，每次50ml，将合并的有机相用硫酸钠干燥。然后真空蒸除二氯甲烷，并将残余物(4g)溶于2-丁酮中。加入三甲基氯硅烷/水后，结晶析出3.96g(收率98％)盐酸盐(+7)。m.p.：177-178℃(分解)[α]RT D＝+67.5°(c＝1.0；水)
                        实施例10
(-)-(1R，2S)-3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯酚盐酸盐(-7)
在实施例9所给的的条件下，由按照实施例8制得的(-6)获得对映体(-7)，收率95％。m.p.：174-176℃(分解)[α]RT D＝-66.1°(c＝0.96；甲醇)
                            实施例11
(-)-(1R，2S)-2，2-二甲基丙酸3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯酯盐酸盐(-8)
用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液从按照实施例10制得的对映体(-7)中释出碱，并将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的1.7g(7.3mmol)碱溶于10ml干燥的二甲基甲酰胺中，并滴加至400mg氢化钠(50％)在5ml干燥的二甲基甲酰胺中的悬浮液中。然后将混合物于50℃再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，滴加1.03ml(8.4mmol)2，2-二甲基丙酰氯，并将反应混合物于室温再搅拌2小时，然后倒入冰/水中。将水相用50ml乙醚萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到2.3g粗混合物。将其加至4×30cm的硅胶柱中，用7/1异丙醚/甲醇洗脱，得到1.75g碱。由该碱，在2-丁酮/异丙醚中用三甲基氯硅烷/水，得到1.75g(收率70％)熔点为218-219℃的盐酸盐(-8)。[α]RT D＝-3.7°(c＝1.07；甲醇)
                           实施例12(-)-(1R，2S)-{2-[3-(对异丙基苯基氨基甲酰基)氧基苯基]环己基甲基}二甲胺盐酸盐(-9)
用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液从按照实施例10制得的对映体(-7)中释出碱，并将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的2.1g(9.0mmol)碱溶于20ml干燥的甲苯中，并与1.62g(10mmol)4-异丙基苯基异氰酸酯混合。于室温搅拌20小时后，蒸除甲苯。将残余物(2.5g)加至5.5×15cm的硅胶柱中，用1/1甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到1.94g碱。由该碱，在乙酸正丙酯中用三甲基氯硅烷/水，得到1.8g(收率46％)盐酸盐(-9)。m.p.：156℃[α]RT D＝-16.3°(c＝1.09；甲醇)
                     实施例13
(-)-(1R，2S)-2-乙酰氧基苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯酯盐酸盐(-10)
用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液从按照实施例10制得的对映体(-7)中释出碱，并将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的0.7g(3.0mmol)碱溶于7ml干燥的二氯甲烷中，并将其于室温与溶解在3ml干燥的二氯甲烷中的0.6g(3.24mmol)2-乙酰基苯甲酰氯混合。于室温搅拌20小时后，将反应混合物与20ml碳酸氢钠溶液混合，并将水相用10ml二氯甲烷萃取2次。将有机相合并，并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到1.1g粗混合物。将其加至3×8cm的硅胶柱中，用乙醚洗脱，得到0.77g碱。由该碱，在乙醚中用三甲基氯硅烷/水，得到0.77g(收率54％)盐酸盐(-10)。m.p.：171-174℃[α]RT D＝-27.6°(c＝1.15；甲醇)
                         实施例14
(-)-(1R，2S)-碳酸[3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯]酯-异丁酯盐酸盐(-11)
用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液从按照实施例10制得的对映体(-7)中释出碱，并将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的2.34g(10mmol)碱溶于11ml干燥的二甲基甲酰胺中，并滴加至0.54g氢化钠(50％)在5ml干燥的二甲基甲酰胺中的悬浮液中。然后将混合物于室温搅拌30分钟。随后滴加1.44ml(11mmol)氯甲酸异丁酯，并将反应混合物于室温再搅拌2小时，然后与40ml水混合。将水相用50ml乙醚萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到3.8g粗混合物。将其加至3×15cm的硅胶柱中，用乙醚洗脱，得到2.17g碱。由该碱，得到1.5g(收率41％)盐酸盐(-11)，为无色糖浆状物。[α]RT D＝-33.7°(c＝1.16；甲醇)
                         实施例15
(-)-(1R，2S)-4-吗啉-4-基甲基苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯酯二盐酸盐(-12)
用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液从按照实施例10制得的对映体(-7)中释出碱，将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的1.9g(8.1mmol)碱溶于20ml干燥的二氯甲烷中，并于室温与2.2g(9.2mmol)4-吗啉-4-基甲基苯甲酰氯盐酸盐(按照US4623486制得)混合。于室温搅拌20小时后，将反应混合物与50ml碳酸氢钠溶液混合，并将水相用10ml二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到2.9g粗混合物。将其加至4×20cm的硅胶柱中，用2/1异丙醚/甲醇洗脱，得到0.77g碱。由该碱，在乙醚中用三甲基氯硅烷/水，得到0.41g(收率10％)二盐酸盐(-12)。m.p.：234-236℃[α]RT D＝-26.8°(c＝1.00；甲醇)
                            实施例16
(+)-(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸(1R，2S)-3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯酯二盐酸盐(+13)第一步：(-)-(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基戊酸(1R，2S)-3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯酯(-14)
用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液从按照实施例10制得的对映体(-7)中释出碱，并将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的2.1g(9.8mmol)碱溶于140ml干燥的二氯甲烷中，并于室温依次与2.19g(9.5mmol)(-)-(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基戊酸一水合物、2.63ml(19mmol)三乙胺和4.94g(9.5mmol)六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻混合。于室温搅拌2小时后，蒸除溶剂，并将残余物(10.1g)加至7×40cm的硅胶柱中，用1/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到2.66g碱(-14)。第二步：(+)-(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸(1R，2S)-3-(2-二甲氨基甲基环己基)苯酯盐酸盐(+13)
将2.66g(5.7mmol)(-14)溶于60ml干燥的二氯甲烷中，并与0.23ml水(13mmol)和2.52ml(19.5mmol)三甲基氯硅烷混合。然后将混合物于室温搅拌20小时。加入100ml乙醚后，结晶析出2.1g(收率56％)盐酸盐(+13)。m.p.：154℃(分解)[α]RT D＝+16.6°(c＝1.05；甲醇)
                             实施例17
(-)-(1R，2S)-二甲基-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)苯基]环己基甲基}胺二盐酸盐(-15)
用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液从按照实施例10制得的对映体(-7)中释出碱，并将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的2.1g(9.0mmol)碱溶于10ml干燥的二甲基甲酰胺中，并滴加至475mg氢化钠(50％)在5ml干燥的二甲基甲酰胺中的悬浮液中。然后将混合物于60℃搅拌10分钟。在此温度滴加1.5ml(13.7mmol)2-氯-6-甲基吡啶。加入30mg铜粉和30mg氯化铜(I)后，将反应混合物于140℃搅拌7小时，然后冷却至室温。将反应混合物与50ml水混合，并将水相用50ml乙醚萃取3次。将有机相合并，依次用10ml氢氧化钠溶液和10ml水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到3.2g粗混合物。将其加至5×20cm的硅胶柱中，用99.5/0.5乙醚/浓氨水洗脱，得到1.0g碱。由该碱，在2-丁酮/乙酸乙酯中用三甲基氯硅烷/水，得到1.89g(收率53％)二盐酸盐(-15)。m.p.：60℃(熔结)[α]RT D＝-44.6°(c＝1.0；甲醇)
                          实施例18
(1RS，3SR，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(16)
和
(1RS，3RS，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(17)第一步：9-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5，5]十一烷-8-酮盐酸盐(18)
将125g(630mmol)3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5，5]十一烷-8-酮(通过将环己烷-1，3-二酮与2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇一起在甲苯溶剂中用对甲苯磺酸作催化剂共沸酰化制得)和59g(630mmol)氯化亚甲基二甲基铵于室温在400ml干燥的乙腈中搅拌。加入1ml乙酰氯后，将混合物于室温再搅拌3小时，于是得到澄清无色的溶液。然后将800ml干燥的乙醚滴加至反应混合物中，结果盐酸盐结晶析出，得到158g(收率98％)(18)。第二步：(8RS，9RS)-9-二甲氨基甲基-8-(3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5，5]十一烷-8-醇(19)
将溶解在100ml干燥的四氢呋喃中的20ml(158mmol)1-溴-3-甲氧基苯滴加至在10ml干燥的四氢呋喃中的3.88g(160mmol)镁屑中使反应混合物温和地沸腾。加完1-溴-3-甲氧基苯后，将混合物加热回流1小时，然后冷却至5-10℃。用二氯甲烷/氢氧化钠溶液从得自第一步的盐酸盐(18)中释出碱，将该溶液干燥后，蒸除二氯甲烷。将所得到的32.7g(150mmol)碱溶于50ml干燥的四氢呋喃中，并加至格氏溶液中。将反应混合物静置过夜，然后再次冷却至5-10℃。通过加入140ml 20％氯化铵溶液将格氏溶液分解。将反应混合物用200ml1/1乙醚/四氢呋喃稀释，分出有机相，并用100ml乙醚萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物(43.6g)加至8×50cm的硅胶柱中，并用1/1乙酸乙酯/甲醇洗脱。将得到的碱再加至5×13cm硅胶柱中，并用1/1异丙醚/甲醇洗脱，得到22.1g(收率42％)碱，为淡黄色粘稠的油状物。第三步：(3RS，4RS)-4-二甲氨基甲基-3-羟基-3-(3-甲氧基苯基)环己酮(20)
将61.8g(176mmol)得自第二步的碱(19)溶解在800ml四氢呋喃中并冷却至0-5℃。在此温度用30分钟时间加入800ml盐酸水溶液(浓盐酸/水＝1/5)。将混合物于室温再搅拌1小时，然后冷却至0-5℃。在此温度加入200ml浓氢氧化钠溶液。然后将反应混合物用250ml乙醚萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物(55g)加至8×50cm的硅胶柱中，并依次用7/1异丙醚/甲醇和4/1乙酸乙酯/甲醇洗脱。将得到的碱(24.7g)溶于1000ml 2-丁酮中并与三甲基氯硅烷/水混合，16.5g(收率24％)盐酸盐(20)结晶析出，熔点为161-163℃。第四步：(1RS，3SR，6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(16)和(1RS，3RS，6RS)-6-5二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(17)
用二氯甲烷/氢氧化钠溶液从得自第三步的盐酸盐(20)中释出碱，将该溶液干燥后，蒸除二氯甲烷。将所得到的27g(97mmol)碱溶于300ml异丙醇中，并于室温将其分几次与1.8g(47.5mmol)硼氢化钠混合。将混合物于室温搅拌1小时，然后将其冷却至0-5℃。在此温度加入68ml稀盐酸(浓盐酸/水＝1/3)。加完后立即将反应混合物用浓氢氧化钠溶液碱化。蒸除溶剂后，将残余物(40g)溶于200ml水中，并用50ml二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸除溶剂。将残余物(29.6g)加至7×45cm的硅胶柱中，并依次用甲醇和99.5/0.5甲醇/浓氨水溶液洗脱。用此方法可获得11.3g化合物(16)的碱和13.5g化合物(17)的碱，将所得到的碱溶于2-丁酮中并与三甲基氯硅烷/水混合，于是，盐酸盐结晶析出。(16)：产量：9.9g(收率32％)
  m.p.：263-264℃(17)：产量：13.7g(收率45％)
  m.p.：197-198℃
                       实施例19(17)的对映体：
(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(+17)
和
(-)-(1S，3S，6S)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(-17)
用二氯甲烷/氢氧化钠溶液从(17)中释出碱，将该溶液干燥后，真空蒸除二氯甲烷。然后将该外消旋物在手性HPLC柱中分离。由通过在2-丁酮中与三甲基氯硅烷/水反应所获得的对映体制得盐酸盐，熔点为232-233℃。(+17)：收率：42％
[α]RT D＝+14.0°(c＝1.12；甲醇)(-17)：收率：44％
[α]RT D＝-13.5°(c＝0.99；甲醇)
                       实施例20
(1RS，3RS，6RS)6-二甲氨基甲基-1-(3-羟基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(21)
用二氯甲烷/氢氧化钠溶液从按照实施例18制得的化合物(17)中释出碱，将该溶液干燥后，蒸除二氯甲烷。将8.06g(28.8mmol)碱溶于70ml干燥的甲苯中，并将其缓慢地滴加至120ml(144mmol)1.2M氢化二异丁基铝的甲苯溶液中。加毕后，将混合物加热回流8小时，然后冷却至室温。将反应混合物用50ml甲苯稀释。在冰浴冷却下依次滴加13ml乙醇和13ml水。在冰浴冷却下搅拌1小时后，从反应混合物中滤除铝盐，并将残余物用乙酸乙酯洗涤3次，每次50ml。然后将合并的有机相干燥，并蒸除溶剂。用盐酸水溶液在丙酮中处理，得到7.3g(收率84％)碱，熔点为226-228℃。
                       实施例21(21)的对映体：
(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲氨基甲基-1-(3-羟基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(+21)
和
(-)-(1S，3S，6S)-6-二甲氨基甲基-1-(3-羟基苯基)环己烷-1，3-二醇盐酸盐(-21)
用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液从(21)中释出碱，将该溶液干燥后，真空蒸除二氯甲烷。然后将该外消旋物在手性HPLC柱中分离。由在丙酮中用盐酸水溶液处理所获得的对映体制得盐酸盐，熔点为217-219℃。(+21)：收率：40％
   [α]RT D＝+11.3°(c＝1.04；甲醇)(-21)：收率：40％
   [α]RT D＝11.1°(c＝1.02；甲醇)
                           实施例22
(1RS，2RS，5RS)-5-苄氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐(22)
用二氯甲烷/氢氧化钠溶液从按照实施例18制得的盐酸盐(17)中释出碱，将该溶液干燥后蒸除二氯甲烷。将得到的4.0g(14.3mmol)碱溶于30ml干燥的二甲基甲酰胺中，并滴加至690mg氢化钠(50％)在5ml干燥的二甲基甲酰胺中的悬浮液中。然后将混合物于室温搅拌2小时。加热至50℃后，滴加1.81ml(14.3mmol)苄基氯，并将反应混合物分别于65℃和室温依次再搅拌2小时和15小时。然后将反应混合物倒入冰水中。将水相用50ml乙醚萃取3次。将有机相合并，并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，得到4.6g粗混合物。将其加至4×30cm的硅胶柱中，用4/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到1.5g碱。由该碱，在2-丁酮/异丙醚中用三甲基氯硅烷/水处理，得到1.38g(收率24％)盐酸盐(22)，熔点为138-139℃。
                    实施例23
(1RS，2RS，5SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基环己醇盐酸盐(23)
将95ml(750mmol)1-溴-3-甲氧基苯溶于425ml干燥的四氢呋喃中，并冷却至-75℃。加入469ml(750mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液后，将混合物于-75℃搅拌1小时。然后滴加溶解在120ml干燥的四氢呋喃中的82g(484mmol)(2RS，5SR)-二甲氨基甲基-5-甲基环己酮(由3-甲基环己酮、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在冰乙酸中制得)。将反应混合物用2.5小时加热至室温。
就后处理而言，在冰浴冷却下加入200ml水，使得内温不超过15℃。相分离后，将水相用50ml乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，将残余物(148.3g)溶于700ml丙酮中，并与三甲基氯硅烷/水混合，在4-5℃析出67g(收率48％)盐酸盐(23)结晶，熔点为173-175℃。
                      实施例24(23)的对映体：
(+)-(1R，2R，5S)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基环己醇盐酸盐(+23)
和
(-)-(1S，2S，5R)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-5-甲基环己醇盐酸盐(-23)
在实施例19所给的条件下制得对映体(+23)和(-23)。(+23)：收率：43％m.p.：151-152℃
[α]RT D＝+36.4°(c＝1.01；甲醇)(-23)：收率：44％
m.p.：151-153℃
[α]RT D＝-37.7°(c＝1.01；甲醇)
                           实施例25
(+)-(1R，2R，5S)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-甲基环己基)苯酚盐酸盐(+24)
在实施例20所给的条件下，由按照实施例24制得的甲氧基化合物(+23)制得对映体(+24)。收率：87％m.p.：221-223℃[α]RT D＝+31.0°(c＝1.09；甲醇)
                              实施例26
(-)-(1S，2S，5R)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-甲基环己基)苯酚盐酸盐(-24)
在实施例20所给的条件下，由按照实施例24制得的甲氧基化合物(-23)制得对映体(-24)。收率：87％m.p.：220-222℃[α]RT D＝+30.1°(c＝1.00；甲醇)
                         实施例27
(1RS，2RS，5SR)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-三氟甲基环己基)苯酚盐酸盐(-25)第一步：(1RS，2RS，5SR)-1-(3-苄氧基苯基)-2-二甲氨基甲基-5-三氟甲基环己醇(26)
将溶解在200ml干燥的四氢呋喃中的43.9mg(167mmol)3-苄氧基-1-溴苯滴加至在40ml干燥的四氢呋喃中的4.06g(167mmol)镁屑中使反应混合物温和地沸腾。加完3-苄氧基-1-溴苯后，将混合物加热回流1小时，然后冷却至5-10℃。在此温度下加入溶解在80ml干燥的四氢呋喃中的30.8g(139mmol)(2RS，5SR)-2-二甲氨基甲基-5-三氟甲基环己酮(由3-三氟甲基环己酮和氯化亚甲基二甲基铵在乙腈中制得)。将反应混合物静置过夜，然后再次冷却至5-10℃。通过加入150ml20％氯化铵溶液将格氏溶液分解。将反应混合物用200ml乙醚稀释，分出有机相，并将水相用100ml乙醚萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物(60.6g)加至8×50cm的硅胶柱中，并用乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到27.8g(收率50％)碱(26)。第二步：(1RS，2RS，5SR)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-三氟甲基环己基)苯酚盐酸盐(25)
在实施例1(第三步)所给的条件下由第一步制得的(26)获得(25)，熔点为228-230℃，收率64％。
                         实施例28
(1RS，2RS，5RS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-5-三氟甲基环己基)苯酚盐酸盐(27)
在实施例27所给的条件下，由(2RS，5RS)-2-二甲氨基甲基-5-三氟甲基环己酮(由3-三氟甲基环己酮和氯化亚甲基二甲基铵在乙腈中制得)制得化合物(25)的5-差向异构体(27)，熔点为221-223℃，收率27％。
                         实施例29
(1RS，2RS，5SR)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟-5-三氟甲基环己基)苯酚盐酸盐(28)
在实施例1第二步和第三步所给的条件下，由按照实施例27(第一步)所获得的碱(26)制得盐酸盐(28)，熔点为204-205℃，收率24％。
                           实施例30
(1RS，2RS，5RS)-3-(2-二甲氨基甲基-1-氟-5-三氟甲基环己基)苯酚盐酸盐(29)
在实施例29所给的条件下，由按照实施例27(第一步)获得的碱(1RS，2RS，5RS)-1-(3-苄氧基苯基)-2-二甲氨基甲基-5-三氟甲基环己醇制得盐酸盐(29)，熔点为204℃，收率22％。
                      药理学研究
            采用照尾试验用小鼠进行镇痛试验
按照本发明的化合物的镇痛效应采用D Amour和Smith的方法(J.Pharm..Exp.Ther.72，74-79(1941))用小鼠以热辐射(照尾(tail flick))试验来研究。为此，使用体重在20-24g的NMRI小鼠。将动物置于特定的试验箱中，并将动物的尾基部暴露在发自一盏电灯(RhemaAnalgesiemeter 3010型)的聚焦热辐射下。调节灯光强度，使得由开灯直至尾巴突然抽离开的时间(疼痛的潜伏期)对于未处理的动物是3-5秒钟。在给按照本发明的化合物之前，在5分钟之内对动物进行两次预试验，并计算这些测定结果的平均值作为预试验平均值。在静脉给药后20、40和60分钟进行疼痛测定。当疼痛的潜伏期增加时，将暴露的最长时间限制在12秒，并将潜伏期的增加达到大于预试验平均值的150％评定为具有镇痛作用。为测定剂量依赖性，将按照本发明的各化合物按对数增加3-5倍的剂量来使用，每次包括阈剂量和最大有效剂量。用Litchfield和Wilcoxon的方法(J.Pharm.Exp.Ther.96，99-113(1949))由止痛的动物数测定ED50值。在静脉给与所述物质后20分钟以最大有效值计算ED50。
所使用的所有按照本发明的化合物均显示出显著的镇痛作用。结果见下表。表：采用照尾试验对小鼠进行的镇痛试验
    实施例     本发明化合物     ED50(mg/kg静脉注射)
    1257910111314181921     (-1)(+1)(+5)(+6)(+7)(-7)(-8)(-10)(-11)(17)(+17)(+21)     2.280.642.7810.701.135.904.618.715.05.543.937.34
    反胺苯环醇      -     13.60

Claims (10)

1.以碱的形式存在的式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物及其与生理上相容的酸形成的盐：
Figure A9611080200021
式中R1是H、OH、Cl或F，R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、OH、OCH2-C6H5、O-C1-4烷基、Cl或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个代表H，R4代表H，CH3，PO(OC1-4烷基)2，CO(OC1-5烷基)，CO-NH-C6H4-C1-3烷基，CO-C6H4-R5，CO-C1-5烷基，CO-CHR6-NHR7或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团，R5代表在邻位的OC(O)C1-3烷基或在间位或对位的CH2-N(R8)2，其中R8代表C1-4烷基或者两个R8基团与N一起构成4-吗啉代基团，和R6和R7相同或不同，代表H或C1-6烷基，但条件是：当R2和R3两个基团均代表H时，若R1代表H、OH或Cl，则R4不是CH3，或者若R1代表OH，则R4不是H。
2.按照权利要求1的6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物，其特征在于：R1是H，OH或F。
3.按照权利要求1或2或者权利要求1和2的6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物，其特征在于：所述化合物具有式Ia的构型：
Figure A9611080200031
4.式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，
Figure A9611080200032
式中R1是OH，R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、Cl或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个代表H，和R4代表H，CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团，但条件是：若基团R2和R3均代表H，则R4既不是CH3，也不是H；所述制备方法的特征在于：使式IIβ-二甲氨基酮与下式III有机金属化合物反应生成R1代表OH的式I化合物：
Figure A9611080200034
式中Z代表MgCl，MgBr，MgI或Li。
5.式I 6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，
Figure A9611080200041
式中R1是OH，基团R2或R3之-代表H，另一个代表OH、O-C1-4烷基或OCH2C6H5，和R4代表H，CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基团；所述制备方法的特征在于：使具有式V螺环缩酮结构的β-二甲氨基酮
Figure A9611080200042
与式III有机金属化合物
Figure A9611080200043
(式中Z代表MgCl，MgBr，MgI或Li)反应生成式VI化合物：
Figure A9611080200051
将得到的化合物通过质子催化的脱乙酰反应转化成式VIII酮衍生物，随后将获得的酮衍生物用配位碱金属氢化物还原，生成式I化合物，其中基团R2或R3之一代表OH，和，若期望，将由还原反应获得的式I化合物在用C1-C4烷基卤或苄基卤转化成碱金属盐后，转化成基团R2或R3之一代表O-C1-4烷基或OCH2C6H5的式I化合物，所述式VIII酮衍生物如下：
6.式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，式中R1是H，R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、OCH2C6H5
或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个是H，和R4代表H，CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯
基基团；所述制备方法的特征在于：使R1为Cl的式I化合物与硼氢化锌、氰基硼氢锌或氰基硼氢锡在醚中反应，或者使R1是OH的式I化合物与阮内镍在C2-C4烷醇中反应。
7.式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，
Figure A9611080200061
式中R1是H，R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3或F，但条件
是：基团R2或R3中至少一个是H，和R4代表CH3；所述制备方法的特征在于：将R1为Cl的式I化合物在钯催化剂存在下在C1-C4烷醇中氢化。
8.式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物的制备方法，
Figure A9611080200062
式中R1是F，R2和R3相同或不同，代表H、C1-4烷基、苄基、CF3、OCH2C6H5、
Cl或F，但条件是：基团R2或R3中至少一个是H，和R4代表CH3或者未取代的或取代的吡啶基、噻酚基、噻唑基或苯基基
团；所述制备方法的特征在于：使R1为OH的式I化合物与三氟化二甲氨基硫反应。
9.按照权利要求1的式I6-二甲氨基甲基-1-苯基环己烷化合物作为活性成分在药物中的用途。
10.按照权利要求9的用途，其特征在于所述药物是止痛药。
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