CN1852913A - 喷司他丁及其前体、类似物和衍生物的合成和制造 - Google Patents

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Abstract

提供用于有效制备和制造喷司他丁的方法和组合物。还提供新型的喷司他丁的前体、喷司他丁类似物和衍生物。在本发明的一个方面，提供一种通过杂环扩大的路线来全化学合成喷司他丁的方法。例如，可以有效地通过次黄嘌呤衍生物或2′－脱氧次黄苷衍生物中的O－C－N官能团的环扩大来获得用于药物如喷司他丁的杂环药物中间体，例如二氮杂酮前体。该方法和组合物还可以用于合成和制造不同于喷司他丁的杂环化合物，特别是药物上重要的杂环化合物。

Description

喷司他丁及其前体、类似物和衍生物的合成和制造 发明人：Pasit Phiasivongsa和Sanjeev Redkar
相关申请的交叉引用
本申请要求于2003年9月15日提交的美国临时申请60/503,237的利益，其全部内容通过引用而结合在此。
发明背景
发明领域
本发明涉及用于制备和制造要求在O-C-N官能团处扩大杂环的喷司他丁((8R)-3-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))-3，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-醇)、喷司他丁的前体、喷司他丁类似物和衍生物及其它杂环的组合物和方法。
相关技术描述
喷司他丁：((8R)-3-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-3，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-醇)，是腺苷脱氨酶的强力抑制剂。喷司他丁的化学结构如下所示：
Figure A20048002659800131
喷司他丁
喷司他丁的全合成具有挑战性，因为该分子含有：(1)唯一而不稳定的杂环碱，(2)2-脱氧糖，其反对立体控制糖基化以有利于β-端基异构体的努力和(3)中心手性羟基。任何化学变换的优点是通过其对这三个关键难点的解决来确定的。
由Warner-Lambert/Parke-Davis Pharmaceutical的Showalter和Baker证明了喷司他丁的首次合成。Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org.Chem.1982，47，3457-3464。该方法主要集中于杂环碱的合成(图1A-C)。该方法的关键在于二胺前体如7的合成，该前体在咪唑的α位可以含有酮官能团(如所示)或手性醇基。后面的方案至今还没有实现。该途径的某些方面使得它灵活并且易于改进。然而，该方法需要不少于8个步骤来仅仅合成碱前体8a。碱前体8a的化学结构如下所示。这种方法难以在商业上实施并且对按比例放大至制造大小是昂贵的。这些步骤许多需要柱色谱法来纯化。
为了对于制造合成喷司他丁进一步提高效率和使成本最小化，Chen等由不同的原料合成了前体4(图2)。Chen，B.-C.；Chao，S.T.；Sundeen，J.E.；Tellew，J.；Ahmad，S.Tetrahedron Lett.2002，43，1595-1596。该改变消除了N-2苄基化副反应(不生成3b)，将前体7的总收率从19％提高至30％，并且使用的是更便宜的原料1b。
在可用于糖基化的许多方法中，只要已经合成和纯化了前体8a，Showalter和Baker就通过源自Vorbruggen的氯化锡催化方法的全酰基糖基氯(peracylglycosyl chloride)将其缩合为2-脱氧糖，从而产生喷司他丁前体9a和9b两种端基异构体。喷司他丁前体9a和9b的化学结构如下所示：
Figure A20048002659800151
Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org.Chem.1982，47，3457-3464。没有糖基化的立体控制，但是由常规的柱色谱或分级结晶可以分离1∶1的端基异构体混合物。除了在图1A中所示的多步路线外，还必须通过多步程序来制备全酰基糖基氯原料，该程序作为一个整体添加至需要离析和纯化步骤的已经冗长的程序。
在已经以纯的形式离析出9a(23％)后，将保护基除去，随后用硼氢化钠还原为喷司他丁(图1C，10a)，其将羰基官能团转变成为手性羟基。但是，由于该转变在没有立体控制的条件下发生，所以得到化合物10a和10b的非对映体混合物。化合物10a和10b的化学结构如下所示：
Figure A20048002659800152
考虑了各种空间上受阻的氢硼化物(三叔丁基硼氢化钾和9-硼双环[3.3.1]壬烷；氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝锂-(-)-薄荷醇复合物、氢化铝锂-(-)-N-甲基麻黄碱-3，5-二甲苯酚复合物)，但发现它们在对映选择性或收率方面改进较小。Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org.Chem.1982，47，3457-3464。对于小规模，最好由C-18反相制备HPLC确定非对映异构体10a(33％)和10b(29％)的1∶1混合物的分离。对于更大规模，分级结晶更好。
解决这三个关键难点的另一途径是由Rapoport(Ho，J.Z.；Mohareb，R.M.；Ahn，J.H.；Sim，T.B.；Rapoport，H.J Org.Chem.2003，68，109-114)提出的。该途径包括：在适宜的位置带有天然R构型的羟基的碱的对映控制合成。为了举例说明该途径，合成了喷司他丁的类似物(图3；环戊基类似物)。通过由L-蛋氨酸开始的多步程序得到了第一前体11，其需要至少8个合成步骤。Truong，T.V.；Rapoport，H.J.Org.Chem.1993，58，6090-6096。但是，还没有实现喷司他丁本身的合成，其不仅需要更冗长的工艺，而且还具有糖部分未解决的立体化学困难。
由Rapoport提出的途径是非常有前途的。它通过结合仔细设计的合成路径来解决关键的立体化学难题。其一个严重的缺点在于它仍然包括几个合成步骤。但是，它更多地匹配由Showalter和Baker提出的合成路线。
相反，自然界对于合成喷司他丁具有非常有效的路径。Hanvey等发现了8-酮助间型霉素和8-酮脱氧助间型霉素9a作为在由抗生素链霉菌生物合成助间型霉素和喷司他丁中的中间体(图4)。Hanvey，J.C.；Hawkins，E.S；Tunac，J.B.；Dechter，J.J.；Baker，D.C.；Suhadolnik，R.J.Biochemistry1987，26，5636-5641；和Hanvey，J.C.；Hawkins，E.S.；Baker，D.C.；Suhadolnik，R.J.Biochemistry 1988，27，5790-5795。1，3-二氮杂环的形成是由用D-核糖的C-1对腺苷的腺嘌呤部分进行环扩大而带来的。然后，8-酮基官能团的还原立体特异性地生成助间型霉素或喷司他丁。
考虑到上面所述与喷司他丁不同合成方案相关的不利之处，对于喷司他丁、喷司他丁衍生物和类似物高收率、有效的化学合成存在需要，该合成不需要由微生物的喷司他丁生物合成。
发明概述
提供用于有效制备和制造喷司他丁、其前体、类似物和衍生物以及其它杂环化合物的方法和组合物。
在本发明的一个方面，提供一种通过杂环扩大路线全化学合成喷司他丁的方法。在一个实施方案中，该方法包括：
提供次黄嘌呤衍生物，其中咪唑仲胺和环状O-C-N官能团(即，O＝C-NH或HO-C＝N)的至少一种由保护基所保护；
扩大所述次黄嘌呤衍生物的6-元环，以生成具有下式的保护的二氮杂酮前体：
Figure A20048002659800171
或
对保护的二氮杂酮前体进行脱保护，得到具有下式的二氮杂酮前体8a：
将二氮杂酮前体8a的N-2与2-脱氧-D-核糖或其衍生物的C-1缩合，得到具有下式9a的中间体：
Figure A20048002659800175
和
将化合物9a的8-酮基官能团还原，得到喷司他丁，其中R1和R1′各自独立地为H或保护基，且R3和R3′各自独立地为H或保护基。
用于咪唑仲胺和环状O-C-N官能团的保护基R3和R3′的实例包括但不限于：氨基甲酸酯(例如，甲基、乙基、叔丁基、苄基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基和1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基)；酰胺(例如，乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺)；芳基胺(例如，苄胺、4-甲氧基苄胺和2-羟基苄胺)；和甲硅烷基胺。
在另一个实施方案中，该方法包括：
提供2′-脱氧次黄苷衍生物，其中所述的次黄嘌呤氧、次黄嘌呤酰胺氮、3′-羟基氧和5′-羟基氧中的至少一个由保护基保护；
扩大所述2′-脱氧次黄苷衍生物6-元环的O-C-N官能团，以生成具有下式20a或20b的中间体：
Figure A20048002659800181
和
对化合物20a或20b的8-酮基官能团进行脱保护和还原，得到喷司他丁，其中R7、R7′、R7″和R7各自独立地为H或保护基。
保护基R7和R7′的实例包括但不限于：苄基醚(例如，对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苄基和对-氰基苄基)；甲硅烷基醚(例如，三烷基甲硅烷基和烷氧基二烷基甲硅烷基)；和酯(例如，乙酸酯、卤化乙酸酯、烷氧基乙酸酯和苯甲酸酯)。
保护基R7″的实例包括但不限于：苄基醚(例如，对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苄基和对-氰基苄基)；和甲硅烷基醚(例如，三烷基甲硅烷基和烷氧基二烷基甲硅烷基)。
R7可以是氨基甲酸酯保护基(例如，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯和1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯)。
根据该方法，可以在路易斯酸催化剂的存在下，使所述的2′-脱氧次黄苷衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，优选与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在醚中的无水溶液反应，来扩大所述2′-脱氧次黄苷衍生物6-元环的O-C-N官能团。
路易斯酸催化剂的实例包括但不限于：三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2和HgX2，其中X是卤素，优选路易斯酸催化剂是ZnCl2或HgBr2。
在本发明的另一方面，提供一种用于制备助间型霉素的方法。该方法包括：
提供次黄苷衍生物，其中所述的次黄嘌呤氧、次黄嘌呤酰胺氮、2′-羟基氧、3′-羟基氧和5′-羟基氧中的至少一个由保护基保护；
扩大所述2’-次黄苷衍生物6-元环的O-C-N官能团，以生成具有下式21a或21b的中间体：
Figure A20048002659800191
和
对化合物21a或21b的8-酮基官能团进行脱保护和还原，得到助间型霉素，其中R8、R8′、R8″、R8和R8′各自独立地为H或保护基。
R8、R8′和R8保护基可以是苄基醚、甲硅烷基醚或酯。R8″保护基可以是苄基醚和甲硅烷基醚。R8′可以氨基甲酸酯保护基。
根据该方法，可以在路易斯酸催化剂存在下，使所述的次黄苷衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，优选与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在醚中的无水溶液反应，来扩大所述次黄苷衍生物6-元环的O-C-N官能团。
路易斯酸催化剂的实例包括但不限于：三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2和HgX2，其中X是卤素，优选路易斯酸催化剂是ZnCl2或HgBr2。
在本发明的另一方面，提供一种喷司他丁或其它杂环化合物的前体，其具有下式：
或
其中R3和R3′各自独立地为H或保护基，且R3和R3′中的至少一个为保护基。
在本发明的再一方面，提供一种制备喷司他丁的前体：二氮杂酮前体8a的方法。在一个实施方案中，该方法包括：
使用保护基在一个或多个位置保护次黄嘌呤；在适宜的溶剂中，在适宜的条件下，使保护的次黄嘌呤反应，得到保护的二氮杂酮前体；使保护的二氮杂酮前体沉积；和对保护的二氮杂酮前体脱保护，得到二氮杂酮前体8a。
在本发明的再一方面，提供一种制备喷司他丁的方法。在一个实施方案中，该方法包括：使用保护基在一个或多个位置保护次黄嘌呤；在适宜的溶剂中，在适宜的条件下，使保护的次黄嘌呤反应，得到保护的二氮杂酮前体；对保护的二氮杂酮前体脱保护，得到二氮杂酮前体8a；将二氮杂酮前体8a的N-2与2-脱氧-D-核糖或其衍生物的C-1位缩合，得到中间体9a；和将中间体9a的8-酮基官能团还原，得到喷司他丁。
在另一个实施方案中，所述制备喷司他丁的方法包括：使用保护基在一个或多个位置保护2′-脱氧次黄苷；扩大保护的2′-脱氧次黄苷的6-元环，得到中间体9a；和将中间体9a的8-酮基官能团进行脱保护和还原，得到喷司他丁，其中R1和R1′各自独立地为保护基。
在本发明的一个方面，提供一种制备助间型霉素的方法。该方法包括：
使用保护基在一个或多个位置保护次黄苷；
扩大所述保护的次黄苷6-元环的O-C-N官能团，以生成具有下式22的中间体：
和
对中间体22的8-酮基官能团进行脱保护和还原，得到助间型霉素，其中R1、R1′和R1″各自独立地为H或保护基。
上面所述的方法和组合物还可以用于合成和制造不同于喷司他丁的杂环化合物，特别是药物上重要的杂环化合物如助间型霉素。喷司他丁、其前体和衍生物可以用作在各种疾病或症状如血液学疾病、癌症、自身免疫疾病和移植物抗宿主疾病的治疗中的治疗或诊断剂。
附图简述
图1A是Showalter和Baker的合成二氮杂酮前体的方案(Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J Org.Chem.1982，47，3457-3464)。
图1B是用全酰基糖基氯糖基化的方案(Chan等，见上)。
图1C是非立体受控还原的方案(Chan等，见上)。
图2是由Chen改进的合成喷司他丁的方案(Chen，B.-C.；Chao，S.T.；Sundeen，J.E.；Tellew，J.；Ahmad，S.Tetrahedron Lett.2002，43，1595-1596.)。
图3是立体受控合成喷司他丁的环戊基类似物的方案(Ho，J.Z.；Mohareb，R.M.；Ahn，J.H.；Sim，T.B.；Rapoport，H.J.Org.Chem.2003，68，109-114)。
图4图示了由抗生素链霉菌生物合成喷司他丁的机理和中间体，所示没有磷酸化。
图5是向次黄嘌呤上引入R2保护基的方案，其中R2可以是任何保护基。
图6A是由保护的次黄嘌呤向二氮杂酮衍生物的环扩大的方案，其中R3可以是任何保护基。
图6B所示为异构体混合物二苄基6，7-二氢咪唑并(dihyroimidazo)[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮(m/z＝331[M+H]+)和两次重复环扩大的杂质(m/z＝345[M+H]+)的质谱。
图6C所示为二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮的异构体混合物的1H NMR，DMSO在2.50ppm。
图6D所示为在4.12至3.92ppm的二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮所有三种异构体的亚甲基(-CH2-)官能团的存在。
图6E所示为在d6-DMSO中的二苄基次黄嘌呤异构体混合物的400MHz 1H NMR光谱。
图6F所示为在d6-DMSO中6.0至2.0ppm之间的三种异构体二苄基次黄嘌呤的400MHz 1H NMR光谱的放大视图。
图6G所示为偕偶常数的大小对HCH角的相关性。
图6H列出了样品或样品的2J偶合常数
图6I所示为二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮在非极性和非芳族溶剂中的400MHz ACD/HNMR光谱。
图6J是4.30至3.90ppm之间的二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮(其中出现环状-CH2-基团)在非极性和非芳族溶剂中的400MHz ACD/HNMR光谱放大视图。
图7所示为保护的二氮杂酮脱保护为二氮杂酮8a的方案。
图8所示为用于改善处理和可量测性的缩合条件的修改方案。
图9所示为用于改善二氮杂酮与2-脱氧-D-核糖缩合的效率和收率的合成方案。
图10是对喷司他丁的8-酮基官能团的改进的脱保护和其它非对称还原的方案。
图11是由环扩大合成喷司他丁上的变化的一个实例。
图12是由环扩大合成喷司他丁上的变化的另一个实例。
图13是由环扩大合成喷司他丁上的变化的另一个实例。
图14是由环扩大合成助间型霉素上的变化的一个实例。
发明详述
本发明提供用于有效地制备和制造喷司他丁的新型组合物和方法。还提供喷司他丁、喷司他丁类似物和衍生物的新颖前体。
在本发明的一个方面，提供一种通过杂环扩大路线来全化学合成喷司他丁的方法。具体地，可以通过在次黄嘌呤衍生物或保护的2′-脱氧次黄苷中的O-C-N官能团的环扩大来有效地获得药用杂环药物中间体，如喷司他丁，例如，二氮杂酮前体8a和中间体9a。本发明人认为环扩大是从容易获得的、经济的原料化学转变为复杂的、活性药物分子非常有效的路线。通过使用这种环扩大方法，二氮杂酮前体8a和9a，它们是喷司他丁重要的前体和中间体，可以通过不超过3个合成步骤来获得，这极大地减少了合成喷司他丁所需要的总步骤数。二氮杂酮前体8a可以以各种方式与2-脱氧-D-核糖(或其它衍生物)缩合，并且中间体9a还原，得到喷司他丁(或喷司他丁的其它衍生物或类似物)。
应当注意的是，可以将本文提供的方法学和前体应用于含有需要在O-C-N官能团处扩大杂环的其它杂环的化合物的合成，例如由次黄苷和2′-脱氧次黄苷开始的杂环的合成。
在本发明的一些实施方案中，喷司他丁的合成包括三个部分：模块A-二氮杂酮碱的制备；模块B-杂环碱与2-脱氧-D-核糖的缩合；和模块C-8-(R)-羟基的形成。根据这些实施方案，在合成喷司他丁的方法中有三种模块变化：ABC；ACB；和BAC。应当注意，基于这些模块的任何变化都在本发明的范围之内。每种变化的基础都是次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷或次黄苷的O-C-N官能团环扩大为环状α-氨基酮二氮杂酮。每一种变化提供独特的益处，但是其总稳定性、效率、收率和经济的程度可以不同。
1.模块A-二氮杂酮前体8a(6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮)的合成
本发明提供一种用于合成喷司他丁的关键中间体：二氮杂酮前体8a的有效化学方法。如下所概括的，可以通过次黄嘌呤的环扩大路线来得到二氮杂酮前体8a。
Figure A20048002659800251
次黄嘌呤                                            二氮杂酮前体8a
一般而言，次黄嘌呤的环扩大可以通过用试剂如重氮甲烷直接插入亚甲基官能团来实现，其可以是光催化的(Doering，W.von E.；Knox，L.H.J.Am.Chem.Soc.1951，75，297-303)或路易斯酸催化的(Wittig，von G.；Schwarzenbach，K.Liebigs Ann.Chem.1961，650，1-21)。优选地，使用三甲基甲硅烷基重氮甲烷，因为它是更稳定的试剂并且可以对挥发性的重氮甲烷提供一种更安全的备选方案(Seyferth，D.；Menzel，H.；Dow，A.W.；Flood，T.C.J.Organometallic Chem.1972，44，279-290)。
根据本发明，将重氮甲烷和三甲基甲硅烷基重氮甲烷用来扩大含O-C-N官能团的杂环。可以将本发明的环扩大还学应用于所有适宜保护的O-C-N和环状O-C-N。此外，可以明确而动力学地控制环扩大，以仅得到所需要数目的环扩大，这是通过结合适宜的保护基和在适宜的溶剂条件下完成的。
在一个实施方案中，合成二氮杂酮前体8a的方法包括：在有机溶剂与路易斯酸催化剂的溶液中并且在无水气氛下，用新制备的重氮甲烷在醚中的无水溶液来处理适宜保护的次黄嘌呤衍生物。图6A图示了这种合成方案的实例。该反应在-78℃至25℃发生，时间从几分钟至几小时。
至于原料：次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷或次黄苷，杂环次黄嘌呤环不含有任何立构中心。其商构来源如Alfa Aesar，a Johnson Matthey Co.，WardHill，MA和Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI。虽然可以使用任何纯度的次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷和次黄苷，但是优选至少约92％的纯度。次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷或次黄苷的量可以是任何量，只要有足够量的保护基和碱，其在帮助形成亲核次黄嘌呤离子环以产生保护的次黄嘌呤衍生物是有效的。
碱可以是能够生成亲核次黄嘌呤离子或诱导保护试剂从而导致咪唑仲胺和O-C-N官能团保护的任何碱。至少在咪唑仲胺上发生保护。碱的实例包括但不限于：吡啶；NaOH水溶液；NEt3；DMAP；K2CO3；Na2CO3；NaH；Na/NH3；MeLi；和t-BuOK。图5所示为向次黄嘌呤上引入R2和R2′保护基的方案，其中R2和R2′可以是任何保护基并且可以彼此相同或不同。
保护基是能够与在次黄嘌呤环上的所有的咪唑仲胺、环状胺和O-C-N(O＝C-NHHO-C＝N)官能团形成共价键的所有基团，从而由其任何组合和变化来保护次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷和次黄苷的次黄嘌呤环。所有可以采用的保护基的附加特征在于：它们1)使次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷和次黄苷衍生物在有机溶剂中更容易溶解，2)使环扩大得以进行而没有副反应和分解(即，它们在重氮甲烷和路易斯酸的条件下是稳定的)，和3)有助于二氮杂酮的离析和纯化，而不干涉环扩大。用于咪唑仲胺和O-C-N官能团的保护基实例包括但不限于：氨基甲酸酯(例如，甲基、乙基、叔丁基、苄基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基和1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基)；酰胺(例如，乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺)；芳基胺(例如，苄胺、4-甲氧基苄胺和2-羟基苄胺)；和甲硅烷基胺。
至于用于环扩大的路易斯酸，该酸对于以下是有效的：催化具体地在O-C-N官能团的C-N键处的反应，其在O-C-N键之间插入亚甲基，以生成单独的酮官能团和胺官能团，从而形成所谓的α-氨基酮。酸的实例包括但不限于：三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)；BX3；AlX3；FeX3；GaX3；SbX5；SnX4；AsX5；ZnX2；和HgX2，其中X是卤素。反应中所使用的路易斯酸的量应当在1％至200％化学计量当量的范围内。
至于有机溶剂，该溶剂对于溶解反应用的原料是有效的，以使反应没有阻碍地和不费时地进行，并且它应当不阻碍离析和纯化。优选地，应当将这些有机溶剂限定为对于药物处理可以接受的溶剂，其包括但不限于：乙腈；氯苯；二氯甲烷；甲基环己烷；N-甲基吡咯烷酮；硝基甲烷；丙酮；DMSO；乙酸乙酯、乙醚和甲酸乙酯。
在一个实施方案中，在加入所选择的有机溶剂和路易斯酸之前，在保持无水气氛的同时，向反应容器中加入保护的次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷或次黄苷，同时用搅拌棒混合。搅拌的混合物在-78℃至25℃是清澈和均匀的。在保持无水气氛的同时，将足够的新制备的在醚中的重氮甲烷慢慢地加入，以防止过度起泡和加入太多的重氮甲烷；继续搅拌混合物几分钟至几小时，直到由TLC或HPLC证实保护的次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷或次黄苷被完全消耗掉。一旦保护的次黄嘌呤、2′-脱氧次黄苷或次黄苷被完全消耗掉，保护的二氮杂酮已经开始从反应混合物中沉积出；加入逆溶剂，优选类似于上面所述那些用于药物处理的溶剂，以进一步沉积环扩大的产物：所需要的二氮杂酮衍生物。二氮杂酮衍生物可以由适宜的重结晶溶剂或SiO2快速柱色谱来纯化。然后，对每一种二氮杂酮衍生物进行其化学所特有的脱保护程序，得到二氮杂酮前体8a和中间体9a(例如，图7)。
确定使用哪种脱保护程序可以考虑两个因素：二氮杂酮的收率和可量测性。苛刻的脱保护程序将伴随着二氮杂酮的明显分解，特别是如果它需要延长的时间。在某些条件下，在微克规模下收率是优异的，但是在克或千克规模下是差的。
2.模块B-化合物9a(3-[2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基]-6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮))的合成
一旦合成了二氮杂酮前体8a，提供一种改善在上面的“相关技术描述”部分中所述的Showalter和Baker的方法的合成方案，特别是具有改善的处理、效率、可量测性和收率。
在Showalter和Baker的程序中，在-35℃的低温下，在毒性溶剂1，2-二氯乙烷中，通过由全酰基糖基氯将全三甲基甲硅烷基化的二氮杂酮衍生物缩合成2-脱氧糖，所述的全酰基糖基氯源自Vorbruggen的氯化锡催化方法，所述的溶剂基于其高毒性而不是药用溶剂，并且是应当避免的。
为了改善该缩合，根据本发明，可以采用更弱的路易斯酸(其包括但不限于：ZnCl2和HgBr2)
使缩合在低温下仅慢慢地发生的药用溶剂(其包括但不限于：甲苯和四氢呋喃)应当在升高的温度(0℃至50℃)下工作良好，其应当改善可量测性和处理。图8所示为改善的缩合程序的一个实施方案。可以由分级结晶来分离α/β混合物。
为了进一步改善二氮杂酮与2-脱氧-D-核糖的缩合，Vorbruggen的游离核苷的单罐合成(Bennua-Skalmowski，B.；Krolikiewicz，K.；Vorbruggen，H.Tetrahedron Lett.1995，36，7845-7848)适合于直接制备游离的6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮(图9，化合物9c)。
可以在药用溶剂(分别地，其包括但不限于：乙腈和四氢呋喃)中，用各种甲硅烷基化试剂(其包括但不限于：六甲基二硅氮烷(HMDS)；三甲基氯硅烷；溴三甲基硅烷；N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；双-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺；三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯；三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯；和其任何组合)可以进行过量2-脱氧-D-核糖与二氮杂酮8a、2′-脱氧次黄苷和次黄苷的全甲硅烷基化，回流下3小时。
过量2-脱氧-D-核糖与二氮杂酮8a的全甲硅烷基化和蒸发之后，在药用溶剂(分别地，其包括但不限于：乙腈和四氢呋喃)中的路易斯酸的存在下，与1.1当量的路易斯酸(其包括但不限于：TMSOTf、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2和HgX2，其中X是卤素)缩合，应当得到游离9c，其应当可以用分级结晶从α-端基异构体中分离。
图8中，在2-脱氧-D-核糖上所示的保护基是对-甲苯酰基，这仅仅是一个实例。保护基R4包括但不限于：醚(如甲氧基甲基、苄基氧甲基、烯丙基、炔丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、对-硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、二甲氧基苄基、硝基苄基、卤化苄基、氰基苄基、三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和烷氧基甲硅烷基)、酯(如各种乙酸酯和苯甲酸酯)；碳酸酯(如甲氧基甲基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、乙烯基、烯丙基、硝基苯基和苄基)；磺酸酯(如烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯)；环状缩醛和缩酮(如亚甲基、亚乙基、丙烯醛、异亚丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、各种亚苄基、1，3，5-三甲基苯、1-萘甲醛缩醛、二苯甲酮缩酮和邻-二甲苯基醚)；手性酮(如樟脑和薄荷酮)；环状原酸酯(如甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、methylidene、2-苯并[c]呋喃酮、亚乙基和亚苄基衍生物、丁烷-2，3-二缩醛、环己烷-1，2-二缩醛和二螺缩酮)；甲硅烷基衍生物(如二叔丁基亚甲硅基和二烷基亚甲硅基)；环状碳酸酯；环状硼酸酯；及其组合和变体。
3.模块C-喷司他丁((8R)-3-(2-脱氧-β-d-赤-戊呋喃糖基)-3，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-醇)的合成
在进行8-酮基的还原之前，如果有保护基，应当将它们除去。在Showalter和Baker的程序中，使用的是甲醇钠的甲醇溶液，其环境苛刻并且可能导致二氮杂酮部分的分解。更优选较温和的脱保护程序(Phiasivongsa，P.；Gallagher，J.；C.Chen；P.R.Jones；Samoshin，V.V.，Gross，P.H.Org.Lett.2002，4，4587-4590)，以使分解最小化和提高还原前游离的6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮(化合物9c)的收率(图10)。为了进一步改善中间体如中间体9c的制备，如图13所示，可以用商购2′-脱氧次黄苷开始该合成。
Showalter和Baker试验了各种空间上受阻的氢硼化物，但是确认最好收率的方法是用硼氢化钠和镍催化氢化的非选择性还原。Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org Chem.1982，47，3457-3464。图10所示为对喷司他丁的8-酮基官能团的脱保护和其它非对称还原的改进方法的一个方案。
在本发明中，优选实施用手性助剂掺杂的氢化物。氢化物的实例包括但不限于：NaBH4；LiAlH4；BF3-THF；和LiBH4。手性助剂的实例包括但不限于：N，N′-二苯甲酰基胱氨酸；K glucoride；B-chlorodiisopinocampheyborane；[(1S)-桥]-(-)-冰片；和(S)-(+)-和(R.)-(-)-2-氨基丁-1-醇)。
游离的6，7-二氢咪唑[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮(9c)及保护的衍生物如9a中的二氮杂酮部分的存在使它们成为良好的α-氨基酮候选物。已经表明该途径适用于α-氨基酮。实现了用LiAH4将α-氨基酮非对称还原为氨基醇，其中对映体过量40-97％，所述的LiAH4是用(S)-(+)或(R.)-(-)-2-(2-异二氢氮杂茚基)丁-1-醇(它们容易地分别由商购的(S)-(+)-和(R.)-(-)-2-氨基丁-1-醇高收率地制备)处理过的。Brown，E.；Leze，A；Touet，J.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7，2029-2040。本发明人相信，这种类型的非对称还原，对于α-氨基酮已经证明是成功的那些，应当提高喷司他丁的收率。
此外，可以由经济的氢化物(其包括但不限于：KBH4；NaBH3CN；MgH2；在蒙脱石-KSF载体上的氢硼化物；和Amberlite载体上的氢硼化物)、金属(其包括但不限于：Li、Na或K/NH3；Li、Na或K/醇；H2和镍催化剂如硼化镍和阮内镍；H2和铂催化剂；H2和铁催化剂如FeCl2；和Fe/乙酸)来达到8-酮基官能团的还原：和用水和金属粉尘(其包括但不限于：锌和锰)的二茂钛催化还原。
基于上面的描述，可以通过以任何顺序组合模块A、B和C来实现喷司他丁的全合成。特别的合成路径是模块ABC。还优选的两种其它变化包括模块ACB和BAC，其描述如下：
4.模块ACB-喷司他丁的全合成
图11所示为在由环扩大来全合成喷司他丁上的变化的一个实例，其中R5和R5′可以是任何保护基并且彼此可以相同或不同；且R6和R6′可以是任何保护基并且彼此可以相同或不同。
在图10和12中，尽管脱保护是在还原之前进行的，但是，可能更适宜的是颠倒的次序，其中在还原过程中将保护基留在原地然后去除。在糖上的不同保护(参见，图8的讨论)使得可以以任一种方式进行脱保护和还原的次序。在图11中，往往更适宜的是在除去保护基之前进行还原，为了涉及处理、收率和纯化方面的原因。然后，需要在缩合之前除去保护基。缩合之后，必须除去糖保护基，得到最终的产品：喷司他丁。
5.模块BAC-喷司他丁的全合成
图12所示为在由环扩大来合成喷司他丁上的变化的另一个实例，其中R6和R6′可以是任何保护基并且彼此可以相同或不同。
6.模块AC-喷司他丁的全合成
图13所示为在由环扩大来合成喷司他丁上的变化的另一个实例，其中R7、R7′和R7″可以是任何保护基并且彼此可以相同或不同。由于合成由商购的2′-脱氧次黄苷开始，所以通过绕过一对合成步骤而进一步缩短喷司他丁的全合成。
用于在2-脱氧核糖环中的羟基的保护基R7和R7′的实例包括但不限于：苄基醚(例如，对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苄基和对-氰基苄基)；甲硅烷基醚(例如，三烷基甲硅烷基和烷氧基二烷基甲硅烷基)；和酯(例如，乙酸酯、卤化乙酸酯、烷氧基乙酸酯和苯甲酸酯)；用于杂环次黄嘌呤环上的氧的保护基R7″的实例包括但不限于：苄基醚(例如，对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苄基和对-氰基苄基)；和甲硅烷基醚(例如，三烷基甲硅烷基和烷氧基二烷基甲硅烷基)。备选地，可以通过转变(如下所示的NH→N-R7)成为如下的氨基甲酸酯(例如，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯或1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯)来保护杂环的NH酰胺：
可以用温和试剂达到苄基醚的脱保护，所述的温和试剂如下：PhSTMS、ZnI2、碘化四丁基铵、1，2-二氯乙烷，于60℃进行2小时；铑/Al2O3/H2；和在二氯甲烷中的Ph3C+BF4 -。可以用碱性甲醇和醇类(例如，氨/甲醇和甲醇钠)来裂开酯保护基。可以容易地用下面的试剂来去除甲硅烷基醚：四氢呋喃中的氟化四丁基铵；20℃在甲醇中的柠檬酸；环境温度下在乙腈中的FeCl3；和BF3-醚合物。可以容易地如实施例2中所述除去氨基甲酸酯如Boc。
图14是由环扩大来实现怎样合成其它的喷司他丁衍生物如助间型霉素的一个实例，其中R8、R8′、R8″和R8可以是任何保护基，并且可以相互相同或不同。由于合成由商购的次黄苷开始，所以通过绕过一对合成步骤而进一步缩短了助间型霉素的全合成。
考虑到总的稳定性、效率、收率和经济性，喷司他丁、其类似物和衍生物的这些缩短的合成方法是高度需要的。
下面的实施例用来更全面的描述使用上面所述的发明的方式。应当理解的是，实施例不以任何方式来限制本发明的范围，而是为了举例说明的目的而列出的。其中所引用的所有参考文献都通过引用而结合它们的全部内容。
实施例1：由二苄基次黄嘌呤合成喷司他丁
根据本发明，可以通过如图6A所示的、保护的次黄嘌呤的环扩大路线生成二氮杂酮衍生物来合成喷司他丁，其中R3和R3′可以是任何保护基，并且可以相互相同或不同。在本实施例中，喷司他丁是通过二苄基-保护的次黄嘌呤的环扩大来合成的。
向在三颈500mL圆底烧瓶中含有16mL水和10g KOH的溶液中加入二甘醇一甲基醚(28mL)。用具有水冷凝器的简单蒸馏单元装备该烧瓶，并且将250mL接收圆底烧瓶浸渍于冰浴中。还装备100mL的滴液漏斗-含有溶解于乙醚(90mL)中的10g二甲基亚硝基苯磺酰胺(Diazald)。接受器的一个未用颈用橡胶隔片和充满氮气的气球封闭。打开水，并且将蒸馏烧瓶在油浴(75-80℃)中慢慢地加热的同时，慢慢地加入二甲基亚硝基苯磺酰胺溶液。加入的速度应当等于蒸馏的速度，这应当花掉约20分钟的时间。当使用完所有的二甲基亚硝基苯磺酰胺时，加入另外的10mL乙醚，并且继续直到馏出液清澈。该乙醚应当含有约30mmol的重氮甲烷。
在250mL圆底烧瓶中，将二苄基次黄嘌呤(0.5g，1.58mmol)的异构混合物溶解于无水二氯甲烷(50mL)中，然后加入三氟化硼二乙基醚合物(0.4mL，2.6mmol)。在N2-气氛下，用橡胶隔片封闭混合物，并且在冰浴中冷却，然后通过注射器慢慢地加入新制备的重氮甲烷醚合物(50mL)，以防止过度起泡和加入太多的重氮甲烷。在N2-气氛下，在冰浴中搅拌混合物约30分钟，以使反应完成，如由TLC(1∶1∶0.2石油醚-乙酸乙酯-甲醇)所指示的，此时可以看见产物沉淀。加入无水乙醚(200mL)，以使产物完全沉淀，然后用N2-气冲洗烧瓶，用橡胶隔片封闭，并且贮存于冷冻器(0℃)中过夜(12小时)。将白色固体：二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮的三种异构体混合物过滤，用乙醚(50mL)漂洗，并且真空干燥至少6小时。
二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮的三种异构体的准确质量为330.148道尔顿，与此相比较的是，它们相应的二苄基次黄嘌呤为316.132道尔顿，得到的差值是亚甲基(-CH2-)官能团。图6B和6C所示为二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮的粗异构体混合物的API-ES质谱和400MHz 1H NMR光谱(d6-DMSO)，所述的混合物被来自两次重复环扩大的8元环β-氨基酮所污染，其增加了两个亚甲基(-CH2-)官能团。图6B所示为异构体混合物二苄基6，7-二氢咪唑并(dihyroimidazo)[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮(m/z＝331[M+H]+)和两次重复环扩大的杂质(m/z＝345[M+H]+)的质谱。图6C所示为二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮的异构体混合物的1H NMR，DMSO在2.50ppm。但是，通过各种纯化程序(其包括但不限于：分级重结晶；柱色谱法；和制备HPLC)可以除去β-氨基酮杂质，或者通过控制反应条件以只沉积所需要的二氮杂酮，首先可以防止β-氨基酮杂质的形成。图6D所示为在4.12至3.92ppm的二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮所有三种异构体的亚甲基(-CH2-)官能团的存在。图6E所示为在d6-DMSO中的二苄基次黄嘌呤异构体混合物的400MHz 1H NMR光谱。图6F所示为在d6-DMSO中6.0至2.0ppm之间的三种异构体二苄基次黄嘌呤的400MHz 1H NMR光谱的放大视图。
图6C和在图6D中4.2至3.8ppm的选择区域清楚地表明：三种异构体的三种独特的新生成的亚甲基(-CH2-)单峰在4.12、4.01和3.92ppm处，这在二苄基次黄嘌呤的原料异构混合物中显然是没有的，如在图6E和在图6F中4.5至3.5ppm的选择区域所示。在6.5和2.0ppm之间的放大视图区域(图6F)表明：DMSO在2.50ppm处，溶剂杂质在3.33pm附近，和苄基氢核(Ph-CH2-)在5.57至5.21ppm处。
在文献(Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org.Chm.1982，47，3457-3464)中，在d6-DMSO中的未保护的二氮杂酮8a的200MHz 1H NMR光谱具有在4.37ppm处作为单峰出现的亚甲基(-CH2-)官能团，该单峰接近于二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮的单峰。但是，未保护的二氮杂酮8a的分裂图案和化学位移不可能完全代表二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮。预期亚甲基(-CH2-)氢核是非对映体，并且应当显示一套由于偕偶(也称作双键偶或2J)的双双峰，因为它们是杂环的一部分，因而非常可能经受不同的电子环境。偕偶常数可以很大，其范围从+42至-20Hz，其中典型值为约10至20H，并且依赖于-CH2-键角(图6G和6H)，相邻π键的影响、环大小以及负电性β取代基的取向。
由于这些保护的二氮杂酮是新的，使用ACD/I-Lab 1H NMRPredictor(由Advanced Chemistry Development，Inc.(ACD/Labs atilab.acdlabs.com)提供的一种服务)来估计二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮的分裂图案和化学位移(图6I和6J)，以进一步证实亚甲基(-CH2-)官能团的出现。图6I所示为二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮在非极性和非芳族溶剂中的400MHzACD/HNMR光谱。图6J是4.30至3.90ppm之间的二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮(其中出现环状-CH2-基团)在非极性和非芳族溶剂中的400MHz ACD/HNMR光谱的放大视图。
该程序预测亚甲基(-CH2-)氢核是非对映异构体的，与观察的数据相反(图6D和文献(Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org Chem.1982，47，3457-3464))；但是，将其在非极性和非芳族溶剂中模拟，可能并不完全准确。但是，对于非对映异构氢核(4.25和3.98ppm)的化学位移仅仅偏离三种二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮异构体所观察到的亚甲基单峰(4.12，4.01和3.92)约0.1ppm。因此，这三种异构体的环状-CH2-核仿佛类似，并且具有接近120°的HCH角。
文献中有许多去除苄基保护基的程序，其包括但不限于：用甲酸/甲醇的钯-炭催化氢化；20％Pd(OH)2/乙醇；Na，NH3；hv，405nm(CuSO4:NH3)；CCl3CH2OCOCl/乙腈；和RuO4/NH3/水。最常用的是用H2气的钯-炭催化氢化。为了提高的可量测性，可以使用甲酰胺来代替H2气。
例如，将二苄基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮(2mmol)悬浮于甲醇(50mL)、四氢呋喃(25mL)和甲酸(1.0mL)中。加入钯(5％)-炭(200mg)，然后在10-30atm的H2下于50℃强力搅拌，直到反应完成(24至48小时)，如由TLC(1∶1∶0.2石油醚-乙酸乙酯-甲醇)所指示的。用硅藻土过滤掉催化剂，并且用甲醇彻底地洗涤。蒸发滤液，余下含二氮杂醇8b异构混合物的固体。
在干燥条件下，将二氮杂醇8b与N，N-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(6.0mmol)、吡啶(6.0mmol)和无水乙腈(5mL)的混合物搅拌不少于12小时，或直到反应完成。于60℃蒸发过量的试剂和溶剂。加入更多的乙腈(20mL)，搅拌至均匀，并且于60℃蒸发，得到甲硅烷基化的中间体。将其重新悬浮于无水乙腈(15mL)中，并且冷却至-35至-50℃，然后加入无水氯化锡(IV)(4mmol)。约10分钟后，还加入在无水1，2-二氯乙烷中的2-脱氧-3，5-二-O-对-氯苯甲酰基-D-戊呋喃糖基氯。将混合物搅拌约1小时，直到反应完成，如由TLC(9∶1乙酸乙酯-甲醇)所证实的。将该溶液倾倒在饱和碳酸氢盐溶液(50mL)上，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且通过硅藻土过滤，之后进行层分离，并且用乙酸乙酯萃取水层两次(2×50mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，并且浓缩至干燥。通过快速色谱(95∶5乙酸乙酯-甲醇)将所需要的(8R)-和(8S)-3-(2-脱氧-3，5-二-O-对-苯甲酰基-β-D-赤-戊呋喃糖基)-3，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-醇与α-端基异构体分离，之后将它们悬浮于氨(大于5倍过量)的甲醇(200mL)溶液，并且将混合物于环境温度搅拌24小时。去除过量的氨，并且如果需要，用活性炭(200mg)将该甲醇溶液脱色，之后蒸发至干燥。通过在水-甲醇中的分级结晶和/或通过C-18反相柱(93∶7水-甲醇)分离该非对映异构混合物，得到纯的喷司他丁。
2.由N，N-二-Boc次黄嘌呤合成喷司他丁
在此实施例中，通过如图6A所示的N，N-二-Boc-保护的次黄嘌呤的环扩大路线生成二氮杂酮衍生物来合成喷司他丁。图7所示为N，N-二-Boc-二氮杂酮脱保护为二氮杂酮8a和二氮杂醇8b。重氮甲烷的制备方法如上面的实施例1中所述。
在250mL的圆底烧瓶中，将N，N-二-Boc次黄嘌呤(531mg，1.58mmol)溶解于无水二氯甲烷(50mL)中，之后加入三氟化硼二乙基醚合物(0.2mL，1.3mmol)。在N2-气氛下，用橡胶隔片封闭混合物，并且在冰浴中冷却，然后通过注射器慢慢地加入上述新制备的重氮甲烷醚合物，以防止过度起泡和加入太多的重氮甲烷。在N2-气氛下，在冰浴中搅拌混合物约30分钟，以使反应完成，如由TLC(1∶1∶0.2石油醚-乙酸乙酯-甲醇)所指示的，此时可以看见产物沉淀。加入无水二乙醚或己烷(200mL)，用N2-气冲洗烧瓶，用橡胶隔片封闭，并且贮存于冷冻器(0℃)中过夜(12小时)。将白色固体：N，N-二叔丁氧羰基6，7-二氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮过滤，用乙醚(50mL)漂洗，并且真空干燥至少6小时。
文献中有大量去除Boc保护基的程序，包括但不限于：乙酰氯/甲醇；CF3CO2H/PhSH；TsOH/THF/CH2Cl2；10％H2SO4/二噁烷；Me3SiI/乙腈；Me3SiCl/苯酚/CH2Cl2；SiCl4/苯酚/CH2Cl2；TMSOTf/PhSCH3；Me3SO3H/二噁烷/CH2Cl2；CF3CO2H/CH2Cl2；BF3-Et2O/4 ms/CH2Cl2/23℃/20h；SnCl4/AcOH/THF/CH2Cl2/甲苯或乙腈；和ZnBr2/CH2Cl2。乙酰氯的甲醇溶液生成无水HCl的甲醇溶液。这是用于去除Boc保护得到8a的适宜方法。
在干燥条件下，将二氮杂酮8a与N，N-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(6.0mmol)、吡啶(6.0mmol)和无水乙腈(5mL)的混合物搅拌不少于12小时，或直到反应完成。于60℃蒸发过量的试剂和溶剂。加入更多的乙腈(20mL)，搅拌至均匀，并且于60℃蒸发，得到甲硅烷基化的中间体。将其重新悬浮于无水乙腈(15mL)中，并且冷却至-35至-50℃，然后加入无水氯化锡(IV)(4mmol)。约10分钟后，还加入在无水1，2-二氯乙烷中的2-脱氧-3，5-二-O-对-氯苯甲酰基-D-戊呋喃糖基氯。将混合物搅拌约1小时，直到反应完成，如由TLC(9∶1乙酸乙酯-甲醇)所证实的。将该溶液倾倒在饱和碳酸氢盐溶液(50mL)上，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且通过硅藻土过滤，之后进行层分离，并且用乙酸乙酯萃取水层两次(2×50mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，并且浓缩至干燥。通过快速色谱(95∶5乙酸乙酯-甲醇)将所需要的3-(2-脱氧-3，5-二-O-对-苯甲酰基-β-D-赤-戊呋喃糖基)-3，6，7，8-四氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂-8-(3H)-酮与α-端基异构体分离，之后将它们悬浮于氨(大于5倍过量)的甲醇(200mL)溶液中，并且将混合物于环境温度搅拌24小时。去除过量的氨，并且于60℃蒸发溶剂，得到9c。将该粗中间体溶解于水(10mL)和甲醇(10mL)中，之后加入硼氢化钠(1mmol)。将该溶液于环境温度搅拌1小时，结束时通过加入干冰而使过量的氢硼化物分解。通过蒸发除去甲醇，并且用活性炭(200mg)将该水溶液脱色，过滤，之后冻干至松散的固体。通过在水-甲醇中的分级结晶和/或通过C-18反相柱(93∶7水-甲醇)分离该非对映异构混合物，得到纯的喷司他丁。
3.由2′-脱氧次黄苷合成喷司他丁
在此实施例中，通过如图13所示的2′-脱氧次黄苷的直接环扩大路线来合成喷司他丁。重氮甲烷的制备方法如实施例1中所述。
在干燥条件下，将2′-脱氧次黄苷(2.0mmol)与N，N-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(6.0mmol)、吡啶(6.0mmol)和无水乙腈(5mL)的混合物搅拌不少于12小时，或直到反应完成。于60℃蒸发过量的试剂和溶剂。加入更多的乙腈(20mL)，搅拌至均匀，并且于60℃蒸发，得到全-O-甲硅烷基化的2′-脱氧次黄苷。在250mL的圆底烧瓶中，将该原料溶解于无水二氯甲烷(50mL)中，之后加入三氟化硼二乙基醚合物(0.2mL，1.3mmol)。在N2-气氛下，用橡胶隔片封闭混合物，并且在冰浴中冷却，然后通过注射器慢慢地加入上述新制备的重氮甲烷醚合物，以防止过度起泡和加入太多的重氮甲烷。在N2-气氛下，在冰浴中搅拌混合物约30分钟，以使反应完成，如由TLC所指示的。慢慢地加入溶解于四氢呋喃(100mL)中的氟化四丁基铵(3.0mmol)的溶液，并且将混合物在冰浴中搅拌不短于2小时，此时可以看见中间体产物9c沉淀。将该粗中间体过滤，真空干燥，然后溶解于水(10mL)和甲醇(10mL)中，之后加入硼氢化钠(1mmol)。将该溶液于环境温度搅拌1小时，结束时通过加入干冰而使过量的氢硼化物分解。通过蒸发除去甲醇，并且用活性炭(200mg)将该水溶液脱色，过滤，之后冻干至松散的固体。通过在水-甲醇中的分级结晶和/或通过C-18反相柱(93∶7水-甲醇)分离该非对映异构混合物，得到纯的喷司他丁。

Claims (64)

1.一种制备喷司他丁的方法，该方法包括：
提供次黄嘌呤衍生物，其中咪唑仲胺和O-C-N官能团(O＝C-NH或HO-C＝N)的至少一种由保护基所保护；
扩大所述次黄嘌呤衍生物的6-元环，以生成具有下式的保护的二氮杂酮前体：
Figure A2004800265980002C2
或
对保护的二氮杂酮前体进行脱保护，得到具有下式的二氮杂酮前体8a：
将二氮杂酮前体8a的N-2与2-脱氧-D-核糖或其衍生物的C-1缩合，得到具有下式9a的中间体：
；和
将化合物9a的8-酮基官能团还原，得到喷司他丁，
其中R1和R1′各自独立地为H或保护基，且R3和R3′各自独立地为H或保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R3和R3′各自独立地为氨基甲酸酯、酰胺、芳基胺或甲硅烷基胺保护基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的氨基甲酸酯保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基和1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述的酰胺保护基选自：乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述的芳基胺保护基选自：苄胺、4-甲氧基苄胺和2-羟基苄胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R1′各自独立地为选自下组中的保护基：醚、酯、碳酸酯、磺酸酯、环状缩醛和缩酮、手性酮、环状原酸酯、甲硅烷基衍生物、环状碳酸酯和环状硼酸酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R1′各自独立地为对甲苯酰基保护基。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述的醚保护基选自：甲氧基甲基、苄基氧甲基、烯丙基、炔丙基、对-氯苯基、对-甲氧基苯基、对-硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、二甲氧基苄基、硝基苄基、卤化苄基、氰基苄基、三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和烷氧基甲硅烷基。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述的酯保护基选自：乙酸酯和苯甲酸酯。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述的碳酸酯保护基选自：甲氧基甲基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、乙烯基、烯丙基、硝基苯基和苄基。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述的磺酸酯保护基选自：烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述的环状缩醛或缩酮保护基选自：亚甲基、亚乙基、丙烯醛、异亚丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、1，3，5-三甲基苯、1-萘甲醛缩醛、二苯甲酮缩酮和邻-二甲苯基醚。
13.根据权利要求6所述的方法，其中所述的手性酮保护基选自：樟脑和薄荷酮。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述的环状原酸酯保护基选自：甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、methylidene、2-苯并[c]呋喃酮、亚乙基和亚苄基衍生物、丁烷-2，3-二缩醛、环己烷-1，2-二缩醛和二螺缩酮。
15.根据权利要求6所述的方法，其中所述的甲硅烷基衍生物保护基选自：二叔丁基亚甲硅基和二烷基亚甲硅基。
16.根据权利要求1所述的方法，其中扩大所述次黄嘌呤衍生物的6-元环包括：在路易斯酸催化剂的存在下，使所述的次黄嘌呤衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的路易斯酸催化剂选自：三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2和HgX2，其中X是卤素。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述的路易斯酸催化剂是BF3-Et2O、ZnCl2或HgBr2。
19.根据权利要求16所述的方法，其中使所述的次黄嘌呤衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应包括：使所述的次黄嘌呤衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在醚中的无水溶液反应。
20.一种化合物，该化合物是喷司他丁或其它杂环化合物的前体，其具有下式：
Figure A2004800265980005C2
或
其中R3和R3′各自独立地为H或保护基，且R3和R3′中的至少一个为保护基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R3和R3′各自独立地为氨基甲酸酯、酰胺、芳基胺或甲硅烷基胺保护基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述的氨基甲酸酯保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基和1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中所述的酰胺保护基选自：乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中所述的芳基胺保护基选自：苄胺、4-甲氧基苄胺和2-羟基苄胺。
25.一种制备喷司他丁的二氮杂酮前体的方法，该方法包括：
使用保护基在一个或多个位置保护次黄嘌呤，
在适宜的溶剂中，在适宜的条件下，使保护的次黄嘌呤反应，得到具有下式的保护的二氮杂酮前体：
Figure A2004800265980006C1
或
其中R3和R3′各自独立地为H或保护基；
使保护的二氮杂酮前体沉积，和
对保护的二氮杂酮前体进行脱保护，得到具有下式的二氮杂酮前体8a：
Figure A2004800265980006C4
26.一种制备喷司他丁的方法，该方法包括：
使用保护基在一个或多个位置保护次黄嘌呤，
在适宜的溶剂中，在适宜的条件下，使保护的次黄嘌呤反应，得到具有下式的保护的二氮杂酮前体：
Figure A2004800265980007C1
Figure A2004800265980007C2
或
Figure A2004800265980007C3
对保护的二氮杂酮前体进行脱保护，得到具有下式的二氮杂酮前体8a：
Figure A2004800265980007C4
将二氮杂酮前体8a的N-2与2-脱氧-D-核糖或其衍生物的C-1位缩合，得到具有下式的中间体9a：
Figure A2004800265980007C5
；和
将化合物9a的8-酮基官能团还原，得到喷司他丁，
其中R1和R1′各自独立地为H或保护基，且R3和R3′各自独立地为H或保护基。
27.一种制备喷司他丁的方法，该方法包括：
提供2′-脱氧次黄苷衍生物，其中所述的次黄嘌呤氧、次黄嘌呤酰胺氮、3′-羟基氧和5′-羟基氧中的至少一个由保护基保护；
扩大所述2′-脱氧次黄苷衍生物6-元环的O-C-N官能团(O＝C-NH或HO-C＝N)，以生成具有下式20a或20b的中间体：
           20a                                          20b
和
对化合物20a或20b的8-酮基官能团进行脱保护和还原，得到喷司他丁，其中R7、R7′、R7″和R7各自独立地为H或保护基。
28.根据权利要求27所述的方法，其中R7和R7′各自独立地为选自苄基醚、甲硅烷基醚和酯中的保护基。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述的苄基醚保护基选自：对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苄基和对-氰基苄基。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述的甲硅烷基醚保护基选自：三烷基甲硅烷基和烷氧基二烷基甲硅烷基。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述的三烷基甲硅烷基保护基选自：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基和三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述的烷氧基二烷基甲硅烷基保护基选自：叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基和叔丁氧基二苯基甲硅烷基。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述的酯保护基选自：乙酸酯、卤化乙酸酯、烷氧基乙酸酯和苯甲酸酯。
34.根据权利要求27所述的方法，其中R7″是选自苄基醚和甲硅烷基醚中的保护基。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述的苄基醚保护基选自：对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苄基和对-氰基苄基。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述的甲硅烷基醚保护基选自：三烷基甲硅烷基和烷氧基二烷基甲硅烷基。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述的三烷基甲硅烷基保护基选自：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基和三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述的烷氧基二烷基甲硅烷基保护基选自：叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基和叔丁氧基二苯基甲硅烷基。
39.根据权利要求27所述的方法，其中R7是氨基甲酸酯保护基。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述的氨基甲酸酯保护基选自：氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯和1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯。
41.根据权利要求27所述的方法，其中扩大所述2′-脱氧次黄苷衍生物6-元环的O-C-N官能团(O＝C-NH或HO-C＝N)包括：在路易斯酸催化剂存在下，使所述的2′-脱氧次黄苷衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述的路易斯酸催化剂选自：三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2和HgX2，其中X是卤素。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述的路易斯酸催化剂是BF3-Et2O、ZnCl2或HgBr2。
44.根据权利要求41所述的方法，其中使所述的2′-脱氧次黄苷衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应包括：使所述的2′-脱氧次黄苷衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在醚中的无水溶液反应。
45.根据权利要求27所述的方法，其中R7、R7′、R7″和R7各自独立地为甲硅烷基醚保护基。
46.根据权利要求27所述的方法，其中对化合物20a或20b的8-酮基官能团进行脱保护和还原包括：
对化合物20a或20b进行脱保护，以制备具有下式的喷司他丁前体：
；和
对所述喷司他丁前体的8-酮基官能团进行还原，得到喷司他丁。
47.一种制备助间型霉素的方法，该方法包括：
提供次黄苷衍生物，其中所述的次黄嘌呤氧、次黄嘌呤酰胺氮、2′-羟基氧、3′-羟基氧和5′-羟基氧中的至少一个由保护基保护；
扩大所述次黄苷衍生物6-元环的O-C-N官能团(O＝C-NH或HO-C＝N)，以生成具有下式21a或21b的中间体：
Figure A2004800265980010C2
      21a                                              21b
和
对化合物21a或21b的8-酮基官能团进行脱保护和还原，得到助间型霉素，其中R8、R8′、R8″、R8和R8″″各自独立地为H或保护基。
48.根据权利要求47所述的方法，其中R8、R8′和R8各自独立地为选自苄基醚、甲硅烷基醚和酯中的保护基。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述的苄基醚保护基选自：对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苄基和对-氰基苄基。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述的甲硅烷基醚保护基选自：三烷基甲硅烷基和烷氧基二烷基甲硅烷基。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述的三烷基甲硅烷基保护基选自：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基和三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述的烷氧基二烷基甲硅烷基保护基选自：叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基和叔丁氧基二苯基甲硅烷基。
53.根据权利要求48所述的方法，其中所述的酯保护基选自：乙酸酯、卤化乙酸酯、烷氧基乙酸酯和苯甲酸酯。
54.根据权利要求47所述的方法，其中R8″是选自苄基醚和甲硅烷基醚中的保护基。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述的苄基醚保护基选自：对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、硝基苄基和对-氰基苄基。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述的甲硅烷基醚保护基选自：三烷基甲硅烷基和烷氧基二烷基甲硅烷基。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述的三烷基甲硅烷基保护基选自：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基和三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述的烷氧基二烷基甲硅烷基保护基选自：叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基和叔丁氧基二苯基甲硅烷基。
59.根据权利要求47所述的方法，其中R8″″是氨基甲酸酯保护基。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述的氨基甲酸酯保护基选自：氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯和1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯。
61.根据权利要求47所述的方法，其中扩大所述次黄苷衍生物6-元环包括：在路易斯酸催化剂存在下，使所述的次黄苷衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述的路易斯酸催化剂选自：三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2和HgX2，其中X是卤素。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述的路易斯酸催化剂是BF3-Et2O、ZnCl2或HgBr2。
64.根据权利要求61所述的方法，其中使所述的次黄苷衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应包括：使所述的次黄嘌呤衍生物与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在醚中的无水溶液反应。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107849593A (zh) * 2015-07-07 2018-03-27 赛比亚斯药业股份公司 用于合成喷司他丁的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101798330A (zh) * 2009-02-06 2010-08-11 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种喷司他丁的提取纯化方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4014769A (en) * 1973-11-14 1977-03-29 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Production of coformycin and intermediates therefor
JPS52958B2 (zh) * 1973-11-14 1977-01-11
US4195176A (en) * 1977-10-11 1980-03-25 Warner-Lambert Company Imidazole compounds, methods for their production and conversion of said compounds into (R)-3-(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazol[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol
US4117229A (en) * 1977-10-11 1978-09-26 Warner-Lambert Company 2-amino-1-(5-amino-1h-imidazol-4-yl)ethanone and method of preparation
US4935505A (en) * 1983-05-03 1990-06-19 Townsend Leroy B Novel azolo [1,3] diazepine-5-ol compounds and their uses
US5773607A (en) * 1991-11-14 1998-06-30 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Processes for preparing 2'-deoxy-2'-fluorocoformycin and stereoisomers thereof
US6677310B1 (en) * 1999-04-21 2004-01-13 Nabi Ring-expanded nucleosides and nucleotides
US5843912A (en) * 1994-07-06 1998-12-01 Universy Of Maryland Ring-expanded nucleosides and nucleotides
JPH09241294A (ja) * 1996-03-07 1997-09-16 Microbial Chem Res Found ２′−デオキシ−２′−ハロコホルマイシン又はその立体異性体の製造法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107849593A (zh) * 2015-07-07 2018-03-27 赛比亚斯药业股份公司 用于合成喷司他丁的方法
TWI648287B (zh) * 2015-07-07 2019-01-21 新拜爾斯製藥公司 合成噴司他丁（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）之方法

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