JP4830128B2 - ペントスタチン並びにその前駆体、類縁体及び誘導体の合成及び製造 - Google Patents
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Description
本発明は、ペントスタチン((8R)−3−(2−デオキシ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)−3,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[4,5−d][1,3]−ジアゼピン−8−オール)、ペントスタチンの前駆体、ペントスタチンの類縁体及び誘導体、並びに、O−C−N官能基でのへテロ環の拡大を必要とする他のヘテロ環を調製及び製造するための、組成物及び方法に関する。
如何なる化学変換の利点も、これら三つの重要な困難に対するその解決度によって評価される。
9a(23%)が純粋な形態で単離された後に、保護基が除去され、引続きホウ水素化ナトリウムでペントスタチンに還元され(図1C、10a)、カルボニル官能基がキラル水酸基に変換された。しかし、この変換は立体制御なしで行われたので、化合物10a及び10bのジアステレオマー混合物が得られた。化合物10a及び10bの化学構造を下記に示す。
Rapoportが提案したアプローチは非常に有望である。それは、注意深く設計された合成経路を組込むことによって、重要な立体化学的困難を解決する。一つの重大な欠点は、それが未だ幾つかの合成段階を含むことである。にもかかわらず、それはShowalter及びBakerが提案した合成経路によりも良好に適合する。
本発明の一つの側面では、ヘテロ環の環拡大の経路を介した、ペントスタチンの全化学合成が提供される。一つの実施形態において、該方法は、
イミダゾール二級アミン及び環式O−C−N官能基(O=C−NH又はHO−C=N)の少なくとも一方が保護基によって保護されているヒポキサンチン誘導体を準備することと;
ヒポキサンチン誘導体の6員環を拡大して、次式を有する保護されたジアゼピノン前駆体を形成することと;
を含んでなり、
前記R1及びR1’はそれぞれ独立にH又は保護基であり、R3及びR3’はそれぞれ独立にH又は保護基である。
ヒポキサンチン酸素、ヒポキサンチンアミド窒素、3’−ヒドロキシル酸素、及び5’−ヒドロキシル酸素のうちの少なくとも一つが保護基によって保護された、2’−デオキシイノシン誘導体を準備することと;
2’−デオキシイノシン誘導体の6員環のO−C−N官能基を拡大して、次式20a又は20bを有する中間体を生成することと;
を含んでなり、ここでのR7、R7’、R7’’、及びR7’’’はそれぞれ独立にH又は保護基である。
保護基R7’’の例には、ベンジルエーテル(例えばp−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、及びp−シアノベンジル);並びにシリルエーテル(例えばトリアルキルシリル及びアルコキシジアルキルシリル)が含まれるが、これらに限定されない。
R7’’’は、カルバメート保護基(例えばメチルカルバメート、エチルカルバメート、t−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、9−フルオレニルメチルカルバメート、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート、1−メチル−1−(4−ビフェニル)エチルカルバメート、及び1−(3,5−ジ−t−ブチル)−1−メチルエチルカルバメート)であってよい。
前記ルイス酸触媒の例には、トリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2、及びHgX2が含まれるがこれらに限定されず、ここでのXはハロゲンである。好ましくは、前記ルイス酸触媒はZnCl2又はHgBr2である。
この方法は、
ヒポキサンチン酸素、ヒポキサンチンアミド窒素、2’−ヒドロキシル酸素、3’−ヒドロキシル酸素、及び5’−ヒドロキシル酸素のうちの少なくとも一つが保護基によって保護された、イノシン誘導体を準備することと;
前記シイノシン誘導体の6員環のO−C−N官能基を拡大して、次式21a又は21bを有する中間体を生成することと;
を含んでなり、ここでのR8、R8’、R8’’、R’’’及びR8’’’’はそれぞれ独立にH又は保護基である。
R8、R8’及びR8’’’保護基は、ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びエステルであってよい。
R8’’保護基は、ベンジルエーテル及びシリルエーテルであってよい。R8’’’’は、カルバメート保護基であってよい。
前記ルイス酸触媒の例には、トリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2、及びHgX2が含まれるが、これらに限定されず、ここでのXはハロゲンである。好ましくは、前記ルイス酸はZnCl2又はHgBr2である。
保護基を使用して1以上の位置でヒポキサンチンを保護することと;
該保護されたヒポキサンチンを適切な溶媒中において適切な条件下に反応させて、保護されたジアゼピノン前駆体を得ることと;
該保護されたジアゼピノン前駆体を沈殿させることと;
該保護されたジアゼピノン前駆体を脱保護して、ジアゼピノン前駆体8aを得ることと;を含んでなるものである。
保護基を使用して1以上の位置でイノシンを保護することと;
保護されたイノシンの6員環におけるO−C−N官能基を拡大して、次式22を有する中間体を得ることと;
なお、ここに提供される方法及び前駆体は、O−C−N官能基においてヘテロ環の拡大を必要とする他のヘテロ環を含む化合物の合成、例えば、イノシン及び2’−デオキシイノシンから出発するヘテロ環の合成にも適用できることに留意すべきである。
本発明は,ペントスタチンの重要な中間体、即ち、ジアゼピノン前駆体8aを合成するための有効な化学的方法を提供する。以下で概説するように、ジアゼピノン前駆体8aは、ヒポキサンチンの環拡大経路を通して得ることができる。
本発明によれば、O−C−N官能基を含むへテロ環を拡大するために、ジアゾメタン及びトリメチルシリルジアゾメタンが利用される。本発明の環拡大化学は、全ての適切に保護されたO−C−N及び環式O−C−Nに適用可能である。加えて、この環拡大は、必要な数の環拡大のみを生じるように特異的かつ速度論的に制御することができ、これは適切に保護された基を組み込むことによって、また適切な溶媒条件下で達成される。
出発材料であるヒポキサンチン、2’−デオキシイノシン又はイノシンについては、ヘテロ環式のヒポキサンチン環は如何なる立体中心も含んでいない。これは、Alfa Aesar, a Johnson Matthey Co., Ward Hill, MA、及びAldrich Chemical Co., Milwaukee, WIのような供給業者から商業的に入手可能である。何れの純度のヒポキサンチン、2’−デオキシイノシン、及びイノシンも使用できるが、少なくとも約92%の純度が好ましい。使用するヒポキサンチン、2’−デオキシイノシン、又はイノシンの量は、保護されたヒポキサンチン誘導体にするために充分な、保護基及び求核性ヒポキサンチンイオン環の形成を補助する上で有効な塩基が存在する限り、如何なる量であってもよい。
ジアゼピノン前駆体8aが合成されたら、背景技術の項で上述したShowalter及びBakerの方法を改良する合成スキーム、特に取扱い性、効率、規模適合性、及び収率の改善されたスキームが提供される。
Showalter及びBakerの方法では、パートリメチルシリル化されたジアゼピノン誘導体は、その高い毒性のために薬学的に許容可能でなく回避すべき有毒な溶媒である1,2−ジクロロエタン中において、−35℃の低温で、Vorbruggenの塩化錫触媒法から適合された塩化パーアシルグリコシルを介して、2−デオキシ糖に縮合された。
ジアゼピノンと2−デオキシ−D−リボースとの縮合をさらに改善するために、Vorbruggenによる遊離ヌクレオシドの1ポット合成(Bennua-Skalmowski, B.; Krolikiewicz, K.; Vorbruggen, H. , Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7845-7848)が、遊離の 6,7−ジヒドロイミダゾ[4,5−d][1,3]ジアゼピン−8−(3H)−オンを直接製造するために適合される(図9、化合物9c)。
8−ケト基の還元へと進む前に、保護基が存在するならば、それらは除去することができるであろう。Showalter及びBakerの方法では、メタノール性ナトリウムメトキシドが使用された。これは苛酷な環境であり、ジアゼピノン部分の分解を導く可能性がある。分解を最小限にし、遊離の6,7−ジヒドロイミダゾ[4,5−d][1,3]ジアゼピン−8−(3H)−オン(化合物9c)の収率を増大させるためには、還元の前に、より穏やかな脱保護法(Phiasivongsa, P.; Gallagher, J.; C. Chen; P. R. Jones; Samoshin, V. V.; Gross, P. H., Org. Lett., 2002, 4, 4587-4590)がより好ましい(図10)。中間体9c等の中間体の調製をさらに改善するために、図13に示すように、商業的に利用可能な 2’−デオキシイノシンを用いて合成を開始することができる。
図11は、環拡大によるペントスタチンの全合成に関する一つの変形例を示しており、ここでのR5及びR5’は何れの保護基であってもよく、相互に同一でも異なってもよく;またR6及びR6’は何れの保護基であってもよく、相互に同一でも異なってもよい。
図10及び図12においては、脱保護が還元の前に行われるが、還元の間は保護基がその場所に残され、次いで除去される逆の順序がさらに望ましいこともあり得る。糖の上での異なる保護基(図8の説明を参照のこと)は、脱保護及び還元のシーケンスを何れの方法で行うことも可能にする。図11においては、取扱い性、収率及び精製に関する理由で、場合によっては保護基の除去の前に還元を行うことが望ましかった。その場合、縮合の前に保護基を除去することが必要であった。縮合の後、最終生成物であるペントスタチンを得るために、糖の保護基は除去されなければならなかった。
図12は、環隔大によるペントスタチンの合成に関するもう一つの変形例を示しており、ここでのR6及びR6’は何れの保護基であってもよく、相互に同一でも異なってもよい。
図13は、環拡大によるペントスタチンの全合成に関するもう一つの変形例を示しており、ここでのR7、R7’及びR7’’は何れの保護基であってもよく、相互に同一でも異なってもよい。この合成は商業的に入手可能な2’−デオキシイノシンで始まるので、ペントスタチンの全合成は、幾つかの合成ステップをバイパスすることによってさらに短縮される。
以下の実施例は、上記で述べた本発明を使用する方法を完全に説明するために役立てるものである。これらの例は、如何なる意味においても本発明の範囲を制限するものではなく、例示の目的で提示されるものであることが理解される。ここに引用した参照文献は、その全体を、本明細書の一部として本願に援用する。
1. ジベンジルヒポキサンチンからのペントスタチンの合成
本発明に従えば、ペントスタチンは、図6Aに概説したように、保護されたヒポキサンチンを環拡大して、ジアゼピノン誘導体を生じさせる経路を通して合成することができ、ここでのR3及びR3’は如何なる保護基であってもよく、相互に同じか又は異なることができる。この実施例において、ペントスタチンは、ベンジルで保護されたヒポキサンチンの環拡大を介して合成される。
文献(Chan, E.; Putt, S. R.; Showalter, H. D. H.; Baker, D. C., J. Org. Cherra., 1982, 47, 3457-3464)において、d6−DMSO中における未保護のジアゼピノン8aの200MHz1HNMRスペクトルは、4.37ppmにおいてシングレットとして見えるメチレン(−CH2−)官能基を有しており、これはジベンジル 6,7−ジヒドロイミダゾ[4,5−d][1,3]ジアゼピン−8−(3H)−オンのものに近接している。しかし、未保護のジアゼピノン8aにおけるスプリットパターン及びケミカルシフトは、ジベンジル 6,7−ジヒドロイミダゾ[4,5−d][1,3]ジアゼピン−8−(3H)−オンを完全に表していない可能性がある。このメチレン(−CH2−)水素核はジアステレオマー的であり、それらはヘテロ環の一部であり、従って異なる電子的環境を経験する可能性が非常に高いので、ジェミナルカップリング(二つの結合カップリング又は2Jとも呼ばれる)による一組の二重ダブレットピークを示すはずである。ジェミナルカップリング定数は、+42〜−20Hzに亘る大きなものであることができ、典型的には約10〜20Hzであり、−CH2−結合角(図6G及び図6H)、隣接するπ結合の影響、環の大きさ、及び電気陰性β置換基の向きに依存する。
一例として、ジベンジル 6,7−ジヒドロイミダゾ[4,5−d][1,3]ジアゼピン−8−(3H)−オン(2mmol)を、メタノール(50mL)、テトラヒドロフラン(25mL)、及び蟻酸(1.0mL)の中に懸濁させた。パラジウム(5%)−活性炭を添加(200mg)した後、10〜30気圧のH2下に50℃において、TLC(石油エーテル:酢酸エチル:メタノール=1:1:0.2)により反応の完了が示されるまで(24〜48時間)、該混合物を激しく撹拌した。セライト上で触媒を濾過し、メタノールで完全に洗浄する。濾液を蒸発させると、ジアゼピノール8bの異性体混合物を含有する固体が残る。
この例では、図6Aに概説したように、N,N−ジ−Boc保護されたヒポキサンチンの環拡大によりジアゼピノン誘導体を生じさせる経路を通して、ペントスタチンを合成する。図7は、N,N−ジ−Bocジアゼピノンの、ジアゼピノン8a及びジアゼピノール8bへの脱保護を示している。ジアゾメタンは上記の実施例1で述べたようにして調製した。
N,N−ジ−Bocヒポキサンチン(531mg、1.58mmol)を、250mLの丸底フラスコ内の無水ジクロロメタン(50mL)中に溶解した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.2mL、1.3mmol)を添加した。該混合物をN2雰囲気下にゴム隔壁で密閉し、氷浴中で冷却した後、上記の新たに調製したジアゾメタンエーテラートを、過剰なバブリング及び多過ぎるジアゾメタンの添加を防止するためにシリンジを通して徐々に添加した。該混合物は、TLC(石油エーテル:酢酸エチル:メタノール=1:1:0.2)が反応の完了を示すまで、約30分間、N2雰囲気下に氷浴中で撹拌され、その時点では生成物が沈殿するのを見ることができるであろう。無水のジエチルエーテル又はヘキサン(200mL)を添加し、フラスコをN2ガスでフラッシュし、ゴム隔膜で密閉し、冷蔵庫(0℃)中で一晩(12時間)保存する。白色固体のN,N−ジ−terブトキシカルボニル 6,7−ジヒドロイミダゾ[4,5−d][1,3]ジアゼピン−8−(3H)−オンを濾過し、ジエチルエーテル(50mL)で濯ぎ、少なくとも6時間真空中で乾燥した。
この実施例では、図13に概説したように、2’−デオキシイノシンの直接環拡大の経路を介してペントスタチンが合成される。ジアゾメタンは実施例1で述べたようにして調製される。
乾燥条件下において、2’−デオキシイノシン(2.0mmol)、N,N−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミド(6.0mmol)、ピリミジン(6.0mmol)、及び無水アセトニトリル(5mL)の混合物を、12時間以上又は反応が完了するまで撹拌する。過剰な試薬及び溶媒を60℃で蒸発させる。さらにアセトニトリル(20mL)を加え、均一になるまで撹拌し、60℃で蒸発させて、ペル−O−シリル化された2’−デオキシイノシンを得る。該出発物質を、250mLの無水ジクロロメタン(50mL)中に溶解した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.2mL、1.3mmol)を添加する。該混合物をN2雰囲気下にゴム隔壁で密閉し、氷浴中で冷却した後、上記の新たに調製したジアゾメタンエーテラートを、過剰なバブリング及び多過ぎるジアゾメタンの添加を防止するためにシリンジを通して徐々に添加する。該混合物を、TLCによって反応が完了したことが示されるまで、約30分間、N2雰囲気下に氷浴中で撹拌する。テトラヒドロフラン(100mL)中に溶解されたフッ化テトラブチルアンモニウム(3.0mmol)の溶液を徐々に添加し、該混合物を2時間以上氷浴中で撹拌し、その時点で中間体生成物9cが沈殿するのを見ることができる。この粗製中間体を濾過し、真空中で乾燥し、次いで水(10mL)及びメタノール(10mL)中に溶解した後、ホウ水素化ナトリウム(1mmol)を加える。該溶液を周囲温度で1時間撹拌し、その最後に、ドライアイスの添加によって過剰なホウ水素化物を分解する。蒸発によりメタノールを蒸発させ、水溶液を活性炭(200mg)で脱色し、濾過した後に凍結乾燥して、綿毛状の固体を得る。このジアステレオマー異性体混合物を、水/メタノール中での分別結晶化、及び/又はC−18逆相カラム(水:メタノール=93:7)により分離して、純粋なペントスタチンを得る。
Claims (63)
- ペントスタチンを製造する方法であって:
イミダゾール二級アミン及びO−C−N官能基(O=C−NH又はHO−C=N)の少なくとも一方が、保護基によって保護されているヒポキサンチン誘導体を準備することと;
ヒポキサンチン誘導体の6員環を拡大して、次式を有する保護されたジアゼピノン前駆体を形成することと;
を含んでなり、
前記R1及びR1’はそれぞれ独立にH又は保護基であり、R3及びR3’はそれぞれ独立にH又は保護基である方法。 - 請求項1に記載の方法であって、R3及びR3’が、それぞれ独立に、カルバメート保護基、アミド保護基、アリールアミン保護基、又はシリルアミン保護基である方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記カルバメート保護基が、メチル、エチル、t−ブチル、ベンジル、9−フルオレニルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、l−メチル−l−(4−ビフェニル)エチル、及び1−(3,5−ジ−t−ブチル)−1−メチルエチルからなる群から選択される方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記アミド保護基が、アセタミド、トリフルオロアセタミド、及びベンズアミドからなる群から選択される方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記アリールアミン保護基が、ベンジルアミン、4−メトキシベンジルアミン、及び2−ヒドロキシベンジルアミンからなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R1及びR1’が、それぞれ独立に、エーテル、エステル、カルボネート、スルホネート、環状アセタール及びケタール、キラルケトン、環状オルトエステル、シリル誘導体、環状カルボネート、及び環状ボレートからなる群から選択される保護基である方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記R1及びR1’が、それぞれ独立に、p−トルオイルの保護基である方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記エーテル保護基が、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アリル、プロパルギル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、ハロゲン化ベンジル、シアノベンジル、トリメチルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリベンジルシリル、及びアルコキシシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記エステル保護基が、アセテート及びベンゾエートからなる群から選択される方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記カルボネート保護基が、メトキシメチル、9−フルオレニルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、ビニル、アリル、ニトロフェニル、及びベンジルからなる群から選択される方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記スルホネート 保護基が、アリルスルホネート、メシレート、ベンジルスルホネート、及びトシレートからなる群から選択される方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記環状アセタール若しくはケタール保護基が、メチレン、エチリデン、アクロレイン、イソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、メシチレン、1−ナフトアルデヒドアセタール、ベンゾフェノンケタール、及びオキシリルエーテルからなる群から選択される方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記キラルケトン保護基が、樟脳及びメントンからなる群から選択される方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記環状オルトエステル保護基が、メトキシメチレン、エトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、メチリデン、フタリド、エチリデン及び ベンジリデン誘導体、ブタン−2,3−ビスアセタール、シクロヘキサン−1,2−ジアセタール、及びジスピロケタールからなる群から選択される方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記シリル誘導体保護基が、ジ−t−ブチルシリレン 及びジアルキルシリレン基からなる群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ヒポキサンチンの6員環を拡大することには、前記ヒポキサンチン誘導体とジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンとを、ルイス酸触媒の存在下で反応させることが含まれる方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記ルイス酸触媒は、トリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5,SnX4、AsX5、ZnX2、及びHgX2からなる群から選択され、ここでのXはハロゲンである方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記ルイス酸触媒が、BF3−Et2O、ZnCl2又はHgBr2である方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記ヒポキサンチン誘導体とジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させることには、前記ヒポキサンチン誘導体を、ジアゾメタン若しくはトリメチルシリルジアゾメタンのエーテル中の無水溶液と反応させることが含まれる方法。
- 次式を有するペントスタチン又はヘテロ環化合物の前駆体である化合物:
- 請求項20に記載の化合物であって、前記カルバメート保護基が、メチル、エチル、t−ブチル、ベンジル、9−フルオレニルメチル、2,2,2トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニル)エチル、及び1−(3,5−ジ−t−ブチル)−1−メチルエチルからなる群から選択される化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、前記アミド 保護基が、アセタミド、トリフルオロアセタミド、及びベンズアミドからなる群から選択される化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、前記アリールアミン保護基が、ベンジルアミン、4−メトキシベンジルアミン、及び2−ヒドロキシベンジルアミンからなる群から選択される化合物。
- ペントスタチンを製造する方法であって:
保護基を使用して、1以上の位置でヒポキサンチンを保護することと;
該保護されたヒポキサンチンを適切な溶媒中で適切な条件下に反応させて、次式を有する保護されたジアゼピノン前駆体を得ることと;
を含んでなり、
前記R1及びR1’は、それぞれ独立にH又は保護基であり、また前記R3及びR3’は、それぞれ独立にH又は保護基である方法。 - 請求項26に記載の方法であって、R7及びR7’は、それぞれ独立に、ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びエステルからなる群から選択される保護基である方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記ベンジルエーテル保護基が、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、及びp−シアノベンジルからなる群から選択される方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記シリルエーテル保護基が、トリアルキルシリル及びアルコキシジアルキルシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記トリアルキルシリル保護基が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジ−t−ブチルメチルシリル、及びトリス(トリメチルシリル)シリルからなる群から選択される方法。
- 請求項29に記載の方法であって、前記アルコキシジアルキルシリル保護基が、t−ブチルメトキシフェニルシリル及びt−ブトキシジフェニルシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記エステル保護基が、アセテート、ハロゲン化アセテート、アルコキシアセテート、及びベンゾエートからなる群から選択される方法。
- 請求項26に記載の方法であって、R7’’が、ベンジルエーテル及びシリルエーテルから選択される保護基である方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記ベンジルエーテル保護基が、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、及びp−シアノベンジルからなる群から選択される方法。
- 請求項33に記載の方法であって、前記シリルエーテル保護基が、トリアルキルシリル及びアルコキシジアルキルシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記トリアルキルシリル保護基が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジ−t−ブチルメチルシリル、及びトリス(トリメチルシリル)シリルからなる群から選択される方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記アルコキシジアルキルシリル保護基が、t−ブチルメトキシフェニルシリル及びt−ブトキシジフェニルシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記R7’’’がカルバメート保護基である方法。
- 請求項38に記載の方法であって、前記カルバメート保護基が、メチルカルバメート、エチルカルバメート、t−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、9−フルオレニルメチルカルバメート、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート、1−メチル−1− (4−ビフェニル)エチルカルバメート、及び1−(3,5−ジ−t−ブチル)−1−メチルエチルカルバメートからなる群から選択される方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記2’−デオキシイノシン誘導体の6員環のO−C−N官能基(O=C−NH又はHO−C=N)を拡大することが、該2’−デオキシイノシン誘導体を、ルイス酸触媒の存在下でジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることを含む方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記ルイス酸触媒が、トリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2、及びHgX2からなる群から選択され、ここでのXはハロゲンである方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記ルイス酸触媒が、BF3−Et2O、ZnCl2又はHgBr2である方法。
- 請求項40に記載の方法であって、前記2’−デオキシイノシン誘導体をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることが、2’−デオキシイノシン誘導体を、エーテル中のジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンの無水溶液と反応させることを含む方法。
- 請求項26に記載の方法であって、R7、R7’、R7’’、及びR7’’’が、それぞれ独立にシリルエーテル保護基である方法。
- コホルマイシン(coformycin)を製造する方法であって:
ヒポキサンチン酸素、ヒポキサンチンアミド窒素、2’−ヒドロキシル酸素、3’−ヒドロキシル酸素、及び5’−ヒドロキシル酸素のうちの少なくとも一つが、保護基によって保護されたイノシン誘導体を準備することと;
前記シイノシン誘導体の6員環のO−C−N官能基(O=C−NH又はHO−C=N)を拡大して、次式21a又は21bを有する中間体を得ることと;
を含んでなり、ここでのR8、R8’、R8’’、R’’’及びR8’’’’はそれぞれ独立にH又は保護基である方法。 - 請求項46に記載の方法であって、R8、R8’及びR8’’’は、それぞれ独立に、ベンジルエーテル、シリルエーテル、及びエステルからなる群から選択される保護基である方法。
- 請求項47に記載の方法であって、前記ベンジルエーテル保護基が、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、及びp−シアノベンジルからなる群から選択される方法。
- 請求項48に記載の方法であって、前記シリルエーテル保護基が、トリアルキルシリル及びアルコキシジアルキルシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項49に記載の方法であって、前記トリアルキルシリル保護基が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジ−t−ブチルメチルシリル、及びトリス(トリメチルシリル)シリルからなる群から選択される方法。
- 請求項49に記載の方法であって、前記アルコキシジアルキルシリル保護基が、t−ブチルメトキシフェニルシリル及びt−ブトキシジフェニルシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項47に記載の方法であって、前記エステル保護基が、アセテート、ハロゲン化アセテート、アルコキシアセテート、及びベンゾエートからなる群から選択される方法。
- 請求項46に記載の方法であって、R8’’は、ベンジルエーテル及びシリルエーテルから選択される保護基である方法。
- 請求項53に記載の方法であって、前記ベンジルエーテル保護基が、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、及びp−シアノベンジルからなる群から選択される方法。
- 請求項53に記載の方法であって、前記シリルエーテル保護基が、トリアルキルシリル及びアルコキシジアルキルシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項55に記載の方法であって、前記トリアルキルシリル保護基が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジ−t−ブチルメチルシリル、及びトリス(トリメチルシリル)シリルからなる群から選択される方法。
- 請求項55に記載の方法であって、前記アルコキシジアルキルシリル保護基が、t−ブチルメトキシフェニルシリル及びt−ブトキシジフェニルシリルからなる群から選択される方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記R8’’’’がカルバメート保護基である方法。
- 請求項58に記載の方法であって、前記カルバメート保護基が、メチルカルバメート、エチルカルバメート、t−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、9−フルオレニルメチルカルバメート、2,2,2−トリクロロエチルカルバメート、1−メチル−1−(4−ビフェニル)エチルカルバメート、及び1−(3,5−ジ−t−ブチル)−1−メチルエチルカルバメートからなる群から選択される方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記イノシン誘導体の6員環を拡大することが、前記イノシン誘導体を、ルイス酸触媒の存在下でジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることを含む方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記ルイス酸触媒が、トリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)、BX3、AlX3、FeX3、GaX3、SbX5、SnX4、AsX5、ZnX2、及びHgX2からなる群から選択され、ここでのXはハロゲンである方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記ルイス酸触媒が、BF3−Et2O、ZnCl2又はHgBr2である方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記シイノシン誘導体をジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることが、前記ヒポキサンチン誘導体を、ジアゾメタン又はトリメチルシリルジアゾメタンのエーテル中の無水溶液と反応させることを含む方法。
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