JP2001199993A - ヒドロキシヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 核酸系抗ウイルス薬等の医薬化合物を効率的
に製造することができる製造用中間体の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２
〜３０のアルケニル基、炭素数２〜３０の非芳香族ヘテ
ロ環炭化水素基、炭素数５〜３０のアリール基、炭素数
３〜２１の置換されたシリル基、炭素数１〜７のスルホ
ニル基または炭素数１〜３０のオキシカルボニル基を示
し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、Ｒ² 及びＲ⁵ が同時
に水素原子であるときＲ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ独立して
炭素数１〜２０のアシルオキシ基あるいは水酸基を示
し、Ｒ³ 及びＲ⁴ が同時に水素原子であるときＲ² 及び
Ｒ⁵ はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のアシルオキシ
基あるいは水酸基を示す］で表されるヒドロキシヌクレ
オシド誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体等の製
造用原料として有用な新規なヒドロキシヌクレオシド誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ウイルス性疾患の治療に用いられる多く
の新規な核酸系抗ウイルス薬が現在開発中であるが、こ
れらの製造に際しては天然型の核酸あるいは天然型の糖
質を原料として多工程、低収率で合成する方法が一般的
である。例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐａｒｍａｃｏ
ｌ． ３６（１７），２７１９（１９８７）及び特公平
６−１３５４７号公報には、下記の式で表される化合物
が開示されている。

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中、Ｌは水素原子またはＮＨ₂ 基を表
し、Ｌが水素原子を表す場合、ＲはＮＨ₂ 基を表し、Ｘ
は水素原子またはフッ素原子を表し、Ｙは水素原子また
はフッ素原子を表すが、ただしＸおよびＹの両方が水素
原子となることはなく、そしてＬがＮＨ₂ 基を表す場
合、ＲはＯＨ基またはＮＨ₂ 基を表し、Ｘはフッ素原子
を表し、Ｙは水素原子を表す）

【０００５】この化合物は、核酸系抗ウイルス薬として
有用であることが知られている。上記刊行物には、６−
アミノ−９−（３′−デオキシアラビノフラノシル）−
９−Ｈ−プリンの５′位水酸基がジメトキシトリチルク
ロリドで保護され、２′位水酸基がトリフラート誘導体
化され、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドに
よるＳ_N2反応で２′位にフッ素基が導入され、ジクロロ
酢酸により５′位ジメトキシトリチル保護基が除去され
る方法により、２′，３′−デオキシアデノシンの２′
−α−フルオロ異性体すなわち、上記式中、Ｘがフッ素
原子でありＹが水素原子である化合物を合成したことが
記載されているが、この方法では、生成物の収率が低
く、実用的な方法とは言えない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、核酸
系抗ウイルス薬等の医薬化合物を効率的に製造すること
ができる製造用中間体を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定構造を有する
新規なヒドロキシヌクレオシド誘導体より、ロデノシン
及びその類縁化合物等の核酸系抗ウイルス剤が効率的に
製造できることを見出した。本発明は上記の知見を基に
して完成されたものである。すなわち、本発明は、下記
一般式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜３０のアルキル
基、炭素数２〜３０のアルケニル基、炭素数２〜３０の
非芳香族ヘテロ環炭化水素基、炭素数５〜３０のアリー
ル基、炭素数３〜２１の置換されたシリル基、炭素数１
〜７のスルホニル基または炭素数１〜３０のオキシカル
ボニル基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、Ｒ² 及
びＲ⁵ が同時に水素原子であるときＲ³ 及びＲ⁴ はそれ
ぞれ独立して炭素数１〜２０のアシルオキシ基あるいは
水酸基を示し、Ｒ³ 及びＲ⁴ が同時に水素原子であると
きＲ² 及びＲ⁵ はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のア
シルオキシ基あるいは水酸基を示す］で表されるヒドロ
キシヌクレオシド誘導体を提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。式
（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）において、Ｒ¹ は炭素数１〜３０
のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、炭素数
２〜３０の非芳香族ヘテロ環炭化水素基、炭素数５〜３
０のアリール基、炭素数３〜２１の置換されたシリル
基、炭素数１〜７のスルホニル基または炭素数１〜３０
のオキシカルボニル基を示し、Ｒ² 、Ｒ ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ は、Ｒ² 及びＲ⁵ が同時に水素原子であるときＲ³ 及
びＲ⁴ はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のアシルオキ
シ基あるいは水酸基を示し、Ｒ³及びＲ⁴ が同時に水素
原子であるときＲ² 及びＲ⁵ はそれぞれ独立して炭素数
１〜２０のアシルオキシ基あるいは水酸基を示す。

【００１１】上記式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）の化合物にお
いて、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ で定義される基について以下に具体的
に説明する。「炭素数１〜３０のアルキル基」又は「炭
素数２〜３０のアルケニル基」としては、直鎖、分枝鎖
又は環状のいずれでもよい。「炭素数２〜３０の非芳香
族ヘテロ環炭化水素基」とは、炭素原子の少なくとも１
つが酸素原子、窒素原子、イオウ原子等のヘテロ原子で
置換されている飽和又は不飽和の環状炭化水素基を示
す。「炭素数５〜３０のアリール基」とは、窒素原子、
酸素原子、イオウ原子などのヘテロ原子を１個又は２個
以上含んでいてもよい単環式又は縮合多環式の芳香族炭
化水素基を示す。

【００１２】「炭素数３〜２１の置換されたシリル基」
とは、シリル（−ＳｉＨ₃）の水素原子の１以上が炭素
数１〜７の、アルキル基、アリール基又はアルコキシ基
等で置換されたものを示す。「炭素数１〜７のスルホニ
ル基」とは、炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数５〜
７のアリール基等を有するものを示す。「炭素数１〜３
０のオキシカルボニル基」とは、炭素数１〜２９のアル
キル基、炭素数２〜２９のアルケニル基又は炭素数５〜
２９のアリール基等を有するものを示す。上記官能基
は、置換された状態が上記定義の範囲内であれば１又は
２個以上の任意の置換基を有していてもよい。２個以上
の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なって
いてもよい。置換基の存在位置は特に限定されず、置換
可能な任意の部位に存在することができる。置換基の種
類は特に限定されないが、例えば、アルキル基、アルコ
キシ基、アリール基、シリル基、シリルオキシ基、ニト
ロ基、アルキレン基、アリーレン基、ヒドロキシ基、ア
ミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、スルホニル基、スル
フィニル基、アルコキシカルボニル基、オキシカルボニ
ル基、アルケニル基などを挙げることができる。ここ
で、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。

【００１３】さらに、上記に例示した置換基は、さらに
１又は２個以上の他の置換基で置換されていてもよい。
このような置換基例としては、例えば、アルコキシアル
キル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アリールア
ルキル基、ヘテロアリールアルキル基アルコキシシクロ
アルキル基、アリールアルコキシ基、ハロゲン化アルコ
キシ基、ハロゲン化アリール基、アルコキシアリール
基、アルキルアリール基、アルキルシリル基、アリール
シリル基、アリールアルキレン基、アルキルアリーレン
基、アルコキシアリーレン基などを挙げることができ
る。上記に説明した官能基の置換基は例示のためのもの
であり、これらに限定されることはない。

【００１４】上記一般式（Ｉ）中のＲ¹ の具体的な官能
基としては、以下のものが挙げられる。炭素数１〜３０
のアルキル基としては、例えば、メチル基、メトキシメ
チル基、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル
基、エトキシメチル基、ベンゾイルメチル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシメチル基、（４−メトキシフェノキ
シ）メチル基、グアイアコールメチル基、ｔ−ブトキシ
メチル基、４−ペンチルオキシメチル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、２−トリメチルシリルエトキシメチ
ル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−
ジメトキシベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−ニ
トロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−シアノベ
ンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメ
チル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ジ
（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基、トリ（ｐ
−メトキシフェニル）メチル基、ジ（４−メトキシフェ
ニル）メチル基、４，４′，４″−トリス（ベンゾイル
オキシフェニル）メチル基、１，１−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１′−ピレニルメチル基、９−アントリ
ル基、１−エトキシエチル基、１−（２−クロロエトキ
シ）エチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１
−メチル−１−ベンジルオキシエチル基、２−トリメチ
ルシリルエチル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリルオ
キシメチル基、ジメチル（ｔ−ブチル）シリルオキシメ
チル基、ジメチル（１，１，２−トリメチルプロピル）
シリルオキシメチル基、ジフェニル（ｔ−ブチル）シリ
ルオキシメチル基等が挙げられる。

【００１５】炭素数２〜３０の非芳香族ヘテロ環炭化水
素基としては、例えば、１−メトキシシクロヘキシル基
等のシクロアルキル基；１，４−ジオキサン−２−イル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基
等が挙げられる。炭素数３〜２１の置換されたシリル基
としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロ
ピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチ
ル（ｔ−ブチル）シリル基、ジメチル（１，１，２−ト
リメチルプロピル）シリル基、ジフェニル（ｔ−ブチ
ル）シリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシ
リルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチ
ルシリル基、（ｔ−ブチル）メトキシフェニルシリル基
等が挙げられる。

【００１６】炭素数１〜３０のオキシカルボニル基とし
ては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、トリフルオロメトキシカルボニル基、イソブチ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニ
ル基、フェニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、１−ナフ
トキシカルボニル基等が挙げられる。炭素数１〜７のス
ルホニル基としては、例えば、ベンジルスルホニル基、
メタンスルホニル基、トシル基等が挙げられる。炭素数
２〜３０のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、
アリル基、２−シクロヘキセニル基等が挙げられる。炭
素数５〜３０のアリール基としては、例えば、フェニル
基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、２−ピリジル
基、３−ピリジル基、８−（１）−キノリル基等が挙げ
られる。

【００１７】上記した官能基の中で、Ｒ¹としては、置
換もしくは無置換のベンジル基、置換もしくは無置換の
トリフェニルメチル基が好ましく、更に具体的にはトリ
フェニルメチル基、４−メトキシフェニルジフェニルメ
チル基、ジ（４−メトキシフェニル）フェニルメチル
基、トリ（４−メトキシフェニル）メチル基、ジ（４−
メトキシフェニル）メチル基等が好ましく、トリフェニ
ルメチル基がより好ましい。上記一般式（Ｉ）中の
Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ の炭素数１〜２０のアシルオ
キシ基は、下記一般式（III)：

【００１８】

【化５】Ｒ⁶ ＣＯＯ− （III)

【００１９】［式中、Ｒ⁶ は、炭素数１〜１９のアルキ
ル基、炭素数２〜１９のアルケニル基、炭素数２〜１９
の非芳香族ヘテロ環炭化水素基、炭素数５〜１９のアリ
ール基を示す］で表される。ここで、「炭素数１〜１９
のアルキル基」又は「炭素数２〜１９のアルケニル基」
としては、直鎖、分枝鎖又は環状のいずれでもよい。
「炭素数２〜１９の非芳香族ヘテロ環炭化水素基」と
は、炭素原子の少なくとも１つが酸素原子、窒素原子、
イオウ原子等のヘテロ原子で置換されている飽和又は不
飽和の環状炭化水素基を示す。「炭素数５〜１９のアリ
ール基」とは、窒素原子、酸素原子、イオウ原子などの
ヘテロ原子を１個又は２個以上含んでいてもよい単環式
又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を示す。

【００２０】上記官能基は、置換された状態が上記定義
の範囲内であれば、１又は２個以上の任意の置換基を有
していてもよい。２個以上の置換基を有する場合には、
それらは同一でも異なっていてもよい。置換基の存在位
置は限定されず、置換可能な任意の部位に存在すること
ができる。置換基の種類は特に限定されないが、例え
ば、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、シリル
基、シリルオキシ基、ニトロ基、アルキレン基、アリー
レン基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン
原子、スルホニル基、スルフィニル基、アルコキシカル
ボニル基、オキシカルボニル基、アルケニル基などを挙
げることができる。ここで、ハロゲン原子としては、前
記したものが挙げられる。

【００２１】さらに、上記に例示した置換基は、さらに
１又は２個以上の他の置換基で置換されていてもよい。
このような置換基として、例えば、アルコキシアルキル
基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アリールアルキ
ル基、ヘテロアリールアルキル基、アルコキシシクロア
ルキル基、アリールアルコキシ基、ハロゲン化アルコキ
シ基、ハロゲン化アリール基、アルコキシアリール基、
アルキルアリール基、アルキルシリル基、アリールシリ
ル基、アリールアルキレン基、アルキルアリーレン基、
アルコキシアリーレン基などを挙げることができる。上
記に説明した置換基は例示のためのものであり、これら
に限定されることはない。

【００２２】上記一般式（III)中のＲ⁶ の具体的な官能
基としては、以下のものが挙げられる。炭素数１〜１９
のアルキル基としては、例えば、メチル基、メトキシメ
チル基、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル
基、エトキシメチル基、ベンゾイルメチル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシメチル基、（４−メトキシフェノキ
シ）メチル基、グアイアコールメチル基、ｔ−ブトキシ
メチル基、４−ペンチルオキシメチル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、２−トリメチルシリルエトキシメチ
ル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−
ジメトキシベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−ニ
トロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−シアノベ
ンジル基、ｐ−フェニルベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメ
チル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ジ
（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基、トリ（ｐ
−メトキシフェニル）メチル基、ジ（４−メトキシフェ
ニル）メチル基、４，４′，４″−トリス（ベンゾイル
オキシフェニル）メチル基、１，１−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１′−ピレニルメチル基、９−アントリ
ル基、１−エトキシエチル基、１−（２−クロロエトキ
シ）エチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１
−メチル−１−ベンジルオキシエチル基、２−トリメチ
ルシリルエチル基、ｔ−ブチル基、１−メトキシシクロ
ヘキシル基、トリメチルシリルオキシメチル基、ジメチ
ル（ｔ−ブチル）シリルオキシメチル基、ジメチル
（１，１，２−トリメチルプロピル）シリルオキシメチ
ル基、ジフェニル（ｔ−ブチル）シリルオキシメチル基
等が挙げられる。

【００２３】炭素数２〜１９のアルケニル基としては、
例えば、ビニル基、アリル基、２−シクロヘキセニル基
等が挙げられる。炭素数２〜１９の非芳香族ヘテロ環炭
化水素基としては、例えば、１，４−ジオキサン−２−
イル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニ
ル基等が挙げられる。

【００２４】炭素数５〜１９のアリール基としては、例
えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、
ｐ−メトキシフェニル基、２，４−ジニトロフェニル
基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、８−（１）−キ
ノリル基等が挙げられる。これらのなかでも、Ｒ⁶とし
ては、ｔ−ブチル基、エチル基、メチル基等が好まし
く、メチル基がより好ましい。即ちＲ²〜Ｒ⁵のアシルオ
キシ基としては、炭素数５以下のものが好ましく、それ
らの中でアセチルオキシ基が最も好ましい。

【００２５】上記したＲ¹〜Ｒ⁶の置換基の定義におい
て、具体的に示されていない基は、上記した原子および
基から任意に組合せて、或いは一般的に知られた常識に
従って選択される。本発明の上記一般式（Ｉ）で表され
るヒドロキシヌクレオシド誘導体の合成法を、式（１）
のアデノシン誘導体を例にとり下記反応式Ａに従って説
明する。式（Ｉ）のヒドロキシヌクレオシド誘導体とし
ては、複数の立体異性体を含み、そのいずれであっても
よいが、中でも、式（Ｉ−ａ）のヒドロキシヌクレオシ
ド誘導体が好ましい。

【００２６】

【化６】

【００２７】［式中、Ｒ¹ は前記と同義であり、Ｒ⁸ 、
Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、Ｒ⁸ 及びＲ¹¹が同時に水素原子
であるときＲ⁹ 及びＲ¹⁰はそれぞれ独立して炭素数１〜
２０のアシルオキシ基あるいは−ＯＳＯ₃ Ｘ基を示し、
Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰が同時に水素原子であるときＲ⁸ 及びＲ¹¹
はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のアシルオキシ基あ
るいは−ＯＳＯ₃ Ｘ基を示すが、炭素数１〜２０のアシ
ルオキシ基は、式（Ｉ）中の炭素数１〜２０のアシルオ
キシ基と同義であり、Ｘは水素原子、アルカリ金属原
子、アルカリ土類金属原子又はＲ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ⁺ を
示し、ここでＲ¹²〜Ｒ¹⁵は、それぞれ独立に、水素原
子、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素数１〜
８のアルキル基；フェニル、ナフチル等の炭素数６〜１
２のアリール基またはベンジル等の炭素数７〜２５のア
ラルキル基を示す。］

【００２８】上記式中、Ｘで表わされる原子又はアンモ
ニウムイオン物としては、例えば以下のようなものが挙
げられる。水素原子；リチウム、カリウム、ナトリウム
等のアルカリ金属原子；マグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属原子；又はテトラメチルアンモニウ
ム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモ
ニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラペンチルア
ンモニウム、テトラヘキシルアンモニウム、テトラヘプ
チルアンモニウム、テトラオクチルアンモニウム、トリ
メチルオクチルアンモニウム、シクロヘキシルトリメチ
ルアンモニウム、フェニルトリメチルアンモニウム等の
式Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ⁺ で表される化合物が挙げられ
る。これらの中でもテトラエチルアンモニウム、テトラ
ブチルアンモニウム等の式Ｒ¹²Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ¹⁵Ｎ⁺ で表さ
れる化合物が好ましく、特にテトラブチルアンモニウム
が好ましい。

【００２９】アデノシン誘導体（１）としては、具体的
には例えば５′−Ｏ−トリチルアデノシン、５′−Ｏ−
ジメトキシトリチルアデノシン、５′−Ｏ−モノメトキ
シトリチルアデノシン、５′−Ｏ−トルオイルアデノシ
ン、５′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアデノシン、
５′−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−アデノシン等が
挙げられる。これらは、公知の方法でアデノシンより１
工程ないしは数工程で容易に合成可能である。アデノシ
ンは、市販されているものを用いればよく、また、公知
の方法により得ることもできる。アデノシンの代わりに
α−，Ｌ−，Ｌ−α−アデノシンを用いることもでき
る。

【００３０】〔工程Ａ−１〕式（２）の１，３，２−ジ
オキサチオランオキシド誘導体は、式（１）のアデノシ
ン誘導体の１，２−ジオールに、例えばＫ．Ｂ．Ｓｈａ
ｒｐｌｅｓｓ等〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１
０，７５３８（１９８８）〕の方法を適用することによ
り容易に製造できる。 〔工程Ａ−２〕式（２）の１，３，２−ジオキサチオラ
ンオキシド誘導体を、例えば、ＲｕＣｌ₃ 触媒存在下、
過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム等の酸化
剤を用いる公知の酸化反応により、式（３）の１，３，
２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド誘導体を得
ることができる。

【００３１】〔工程Ａ−３〕式（３）の１，３，２−ジ
オキサチオラン−２，２−ジオキシド誘導体から式（I
V）の硫酸化ヌクレオシド誘導体の製造は、通常用いら
れるアシルオキシ化剤を使用して実施できる。アシルオ
キシ化剤としては、下記一般式（Ｖ）：

【００３２】

【化７】Ｒ⁶ ＣＯＯＸ （Ｖ）

【００３３】［式中、Ｒ⁶ およびＸは前記と同義であ
る。］で表わされる化合物を用いることができる。 〔工程Ａ−４〕式（IV）の硫酸化ヌクレオシド誘導体に
酸性物質を作用させることにより式（Ｉ−ａ）のヒドロ
キシヌクレオシド誘導体を製造することができる。

【００３４】この反応に用いる酸性物質としては、プロ
トン酸あるいはルイス酸等が挙げられ、中でもプロトン
酸が好ましい。プロトン酸としては、例えば、塩酸、硫
酸、酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ
酢酸、ギ酸、イオン交換樹脂等が挙げられるが、中でも
硫酸が好ましい。酸性物質の使用量は特に制限されるも
のではなく、通常は基質となる式（IV）の化合物１モル
に対して、０．０００１〜１００００モル倍、好ましく
は、０．０１〜１００モル倍、更に好ましくは０．１〜
１０モル倍の範囲で選ばれる。反応液中での酸性物質の
濃度は特に制限されるものではなく、通常０．０１〜１
８Ｍ、好ましくは０．０１〜１０Ｍ、更に好ましくは
０．１〜５Ｍの範囲で選ばれる。また、式（IV）の硫酸
化ヌクレオシド誘導体と酸性物質を反応させる際の原料
等の添加順序としては特に制限はない。

【００３５】また、反応系中に水を共存させてもよく、
その使用量は特に制限されるものではないが、通常、式
（IV）の硫酸化ヌクレオシド誘導体１モルに対して、
０．０００１〜１００００モル倍、好ましくは０．０１
〜１００モル倍、更に好ましくは０．１〜１０モル倍の
範囲で選ばれる。反応液中での水の濃度も特に制限され
るものではなく、通常、０．０１〜５０Ｍ、好ましくは
０．０１〜１０Ｍ、更に好ましくは０．１〜５Ｍの範囲
で選ばれる。また、反応系中に水を共存させる手段とし
て特に制限はない。

【００３６】反応溶媒の使用は必須ではないが、必要な
らば使用することができる。溶媒としては、例えばヘキ
サン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素；トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトン、ジエチル
ケトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸
エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルス
ルホキシド、スルホラン又はＮ−メチルピロリドン；メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパ
ノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｉ−ブ
タノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオー
ル、１，２−ブタンジオール、１，４−ブタンジオー
ル、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、
トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール等
のアルコール類；もしくは原料となる式（IV）の硫酸化
ヌクレオシド誘導体の製造時に副生する化合物が挙げら
れる。また上記した酸性化合物又は水を溶媒として用い
ることも出来る。これらの中で更に好ましい溶媒として
は、エーテル類又はアルコール類であり、それらの具体
的な化合物としては上記したものの中でも経済的に有利
なものであれば特に制限はない。

【００３７】反応温度は、０℃以下でも十分に反応する
が、より反応速度を向上させるために、通常０℃以上で
実施する。好ましくは０〜２００℃、更に好ましくは０
〜１００℃、特に好ましくは室温〜７０℃の範囲であ
る。反応時間は反応温度にも依存するが、通常０．１〜
２００時間、好ましくは０．５〜１００時間の範囲であ
る。反応液から式（Ｉ−ａ）のヒドロキシヌクレオシド
誘導体の分離精製は、晶析、抽出、吸着、カラム分離等
のそれ自体既知の通常行われる方法で行うことができ
る。上記した方法により、一般式（Ｉ）で表されるヒド
ロキシヌクレオシド誘導体が得られる。この新規な化合
物は、分子内に水酸基及びアシルオキシ基を有するた
め、例えば、脱離基への誘導等互いの官能基に対して独
立して官能基変換することが容易であるため、医薬製造
用中間体として有用である。特に、抗ＨＩＶ活性を示す
ロデノシンの中間体として有効に用いられ得る。以下
に、本願発明の一般式（Ｉ−ａ）で表されるヒドロキシ
ヌクレオシド誘導体からロデノシンを製造する方法を合
成経路Ｂに従って説明するが、下記合成経路Ｂに示され
た特定の製造方法に限定されることはない。また、反応
条件や反応試薬は当業者に適宜選択可能であり、また、
下記に述べる方法には適宜の改変や修飾が可能であるこ
とを理解すべきである。

【００３８】

【化８】

【００３９】［式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ は前記と同義であ
る。］

【００４０】〔工程Ｂ−１〕式（Ｉ−ａ）のヒドロキシ
ヌクレオシド誘導体の水酸基がトリフルオロメタンスル
ホニル基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基、イミダゾ
リルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等、通常
用いられる脱離基へと誘導された後に塩基により閉環さ
れ式（４）のβ−エポキシド化合物が製造される。閉環
に使用する塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、金属アルコキシド等が挙げられるが、
中でも金属アルコキシドが好ましい。

【００４１】〔工程Ｂ−２〕式（４）のβ−エポキシド
化合物から式（５）のジフルオリド化合物へのフッ素化
反応は、例えばＲ．Ｌ．Ｔｏｌｍａｎら〔Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１５，１０９２（１９７２）〕あるいは
Ａ．Ｍ．Ｋａｗａｓａｋｉら〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３６，８３１（１９９３）〕等の方法に準じて行
うことができる。すなわち、まず３′位をフッ素化しフ
ルオロヒドリン化合物とした後、生じた水酸基を脱離基
導入後フッ素化する方法である。

【００４２】３′位のフッ素化反応は、例えば、反応条
件下で不活性な溶剤中、式（４）のβ−エポキシド化合
物を少なくとも等モル量のフッ素供与剤と反応させるこ
とにより実施される。フッ素供与剤としては例えば、カ
リウムフロリド、ナトリウムフロリド、セシウムフロリ
ド、テトラアルキルアンモニウムフロリド（この場合、
アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ブチル等
が挙げられるが、中でもブチルが好ましい）、もしくは
ピリジニウムポリヒドロジエンフロリド、ＫＨＦ2 又は
テトラアルキルアンモニウムバイフロリド等のポリヒド
ロジエンフロリド等が挙げられる。溶剤としては、塩化
メチレン等の塩素化炭化水素；テトラヒドロフラン等の
エーテル類；アセトニトリル等のニトリル化合物；ブタ
ノール等のアルコール；エチレングリコール等のポリオ
ール系溶剤又はこれらの混合物を好適に用いることがで
きる。

【００４３】上記した反応により、式（４）のβ−エポ
キシド化合物からフルオロヒドリン化合物を得ることが
できる。このフルオロヒドリン化合物の水酸基にトリフ
ルオロメタンスルホニル基、ｐ−ブロモベンゼンスルホ
ニル基、イミダゾリルスルホニル基、ｐ−トルエンスル
ホニル基等の通常用いられる脱離基を導入し、上記のフ
ッ素化剤を再度作用させ、式（５）のジフルオリド化合
物を製造することができる。フッ素化剤としては、上記
したものの中でも炭素数１〜８のトリ−或いはテトラ−
アルキルアンモニウムが好ましく、特にテトラブチルア
ンモニウムフロリドが好ましい。反応温度は０℃から８
０℃、反応時間は１〜８時間が好ましい。

【００４４】〔工程Ｂ−３〕式（５）のジフルオリド化
合物から式（６）のビニルフロリド化合物への脱フッ化
水素反応は、例えば、Ｐ．Ｌ．ＣｏｅらによるＪ．Ｆｌ
ｕｏｒｉｎｅ．Ｃｈｅｍ．，６９，１９（１９９４）等
に準じて実施できる。脱フッ化水素に用いる塩基として
は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、金
属アルコキシド等が挙げられるが、中でも金属アルコキ
シドが好ましい。かかる金属アルコキシドとしては例え
ばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシ
ド、リチウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。中でもカ
リウムｔ−ブトキシドが好ましい。金属アルコキシドの
使用量は式（５）のジフルオリド化合物に対し等モル量
以上あれば、特に限定されないが、好ましくは１〜５モ
ル倍、更に好ましくは、２〜３モル倍の範囲である。

【００４５】溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等の脂
肪族アルコール類；フェノール等の芳香族アルコール
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の不飽和環状炭化
水素類；ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等の鎖状エーテル類；テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン等の環状エーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の含窒素極性溶媒類；及びジメチル
スルホキシド等の含硫黄極性溶媒類等が挙げられる。反
応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは２０〜４０
℃の範囲である。

【００４６】〔工程Ｂ−４〕式（６）のビニルフロリド
化合物からロデノシンへの水素化反応および脱保護反応
は、公知の方法、例えば、Ａ．Ｍａｑｂｏｏｌらによる
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３９，１６５７
（１９９８）等記載の方法により実施できる。この反応
に用いる水素化触媒としては、それ自体既知の通常用い
られる触媒を用いることができるが、例えば、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、亜鉛、アルミニウム、イリジ
ウム、クロム、スズ、鉄、チタン、銅等の金属やその塩
類；ロジウム錯体、ルテニウム錯体、白金錯体等の均一
系接触水素添加用触媒；パラジウム系、白金系、ロジウ
ム系、ルテニウム系、ニッケル系、クロム系等の金属を
用いた不均一系接触水素添加触媒等が挙げられる。ま
た、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金
属水素化物等で還元しても良い。これらの中でも、高い
選択性が得られ、また多くの場合再生可能である点等に
より工業的な見地から、不均一系接触水素添加用触媒を
用いることが好ましい。

【００４７】かかる触媒としては、例えばパラジウム
系、白金系、ロジウム系、ルテニウム系、ニッケル系、
クロム系等の不均一系接触水素添加触媒が挙げられる
が、中でもパラジウム系触媒が好ましい。パラジウム系
触媒としては例えばパラジウム−炭素、パラジウム−硫
酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム等が挙げられ
るが、中でもパラジウム−炭素が好ましい。触媒の使用
量は、基質１重量部に対して、通常、０．１〜１０重量
部、好ましくは１〜３重量部の範囲である。溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等の脂肪族アルコール類及び酢酸等が挙げら
れるが、中でもメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等の脂肪族アルコール類が好ましい。こ
の反応に用いる圧力条件は通常、常圧〜３ｋｇ／ｃｍ²
の範囲であるが、常圧付近が好ましい。反応温度として
は、通常、常温〜５０℃の範囲であるが、好ましくは常
温付近である。脱保護反応は導入した保護基に応じ公知
の方法から適宜選択して用いれば良い。

【００４８】

【実施例】本発明の実施例の態様を実施例により更に詳
細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下
の実施例によって限定されるものではない。一般式
（１）で表されるヒドロキシヌクレオシド誘導体を下記
工程により合成した。式中、「Ｐｈ」はフェニル基を示
し、「Ｐｈ₃ Ｃ」はトリチル基を示し（以下これを「Ｔ
ｒ」と称することがある）、「Ａｃ」はアセチル基を示
し、「Ｂｕ」はノルマルブチル基を示す。

【００４９】

【化９】

【００５０】参考例１ 化合物Ｂから化合物（Ａ−１）
および（Ａ−２）の合成 冷却管、窒素導入管および温度計を備えた５０ｍｌの４
口フラスコに撹拌子、２′，３′−Ｏ−スルフリル−
５′−Ｏ−トリチルアデノシン（化合物Ｂ）２５７ｍｇ
（２．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０ｍｌ
を仕込み均一にした。これに酢酸テトラブチルアンモニ
ウム６６３．３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（１０ｍｌ）を１０分間かけて添加した後、
内温を６６℃に昇温した。還流下、１時間、反応を継続
した。反応器を冷却した後、溶媒を留去し、アルミナク
ロマトグラフィーにより分離精製し、５′−Ｏ−トリチ
ル−３′−Ｏ−アセチル−１′−β−アデニンキシロシ
ド−２′−硫酸テトラブチルアンモニウム塩〔化合物
（Ａ−１）〕を１４４０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ、収率
７５％）および５′−Ｏ−トリチル−２′−Ｏ−アセチ
ル−１′−β−アデニンアラビノシド−３′−硫酸テト
ラブチルアンモニウム塩〔化合物（Ａ−２）〕を２９８
ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、収率１６％）得た。

【００５１】化合物（Ａ−１）のＮＭＲスペクトルを以
下に示す。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ０．９６（１２Ｈ，ｔ，４×ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．４
１（８Ｈ，ｓｉｘ，４×ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．６
２（８Ｈ，ｍ，４×ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．
７９（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），３．２１（８Ｈ，ｍ，４×Ｎ
ＣＨ₂ ＣＨ₂ ），３．２９（２Ｈ，ｄｑ，５′−Ｈ），
４．７２（１Ｈ，ｑ，４′−Ｈ），５．２７（１Ｈ，
ｔ，２′−Ｈ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，３′−Ｈ），
６．４６（１Ｈ，ｄ，１′−Ｈ），７．２−７．３（９
Ｈ，ｍ，ｐ，ｍ−Ｔｒ），７．３８−７．４１（６Ｈ，
ｍ，ｏ−Ｔｒ），８．００（１Ｈ，ｓ，アデニン８−
Ｈ），８．２３（１Ｈ，ｓ，アデニン２−Ｈ）

【００５２】¹³Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ１３．６（ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１９．６（ＣＨ₂
ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），２３．９（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ ），２０．５（ＣＯＣＨ₃ ），５８．６（ＮＣＨ₂
ＣＨ₂ ），６０．９（Ｃ５′），７５．２（Ｃ３′），
８０．４（Ｃ４′），８２．７（Ｃ２′），８５．５
〔Ｐｈ₃ Ｃ−）〕，８８．０（Ｃ１′），１１８．７
（アデニンＣ５），１２６．９（ｐ−Ｔｒ），１２７．
７（ｍ−Ｔｒ），１２８．５（ｏ−Ｔｒ），１３９．５
（アデニンＣ８），１４３．３（Ｔｒ−メチン），１４
９．４（アデニンＣ４），１５１．５（アデニンＣ
２），１５４．６（アデニンＣ６），１６８．３（ＣＯ
ＣＨ₃ ） ＦＡＢＭＳ ６３０〔Ｍ−ＮＢｕ₄ 〕 （ポジティブモード，グリセリン） ２４２〔ＮＢｕ₄ 〕 （ネガティブモード，グリセリン）

【００５３】化合物（Ａ−２）のＮＭＲスペクトルを以
下に示す。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ０．９６（１２Ｈ，ｔ，４×ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．３
７（８Ｈ，ｓｉｘ，４×ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．６
０（８Ｈ，ｍ，４×ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．
６２（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），３．１９（８Ｈ，ｍ，４×Ｎ
ＣＨ₂ ＣＨ₂ ），３．４９（２Ｈ，ｄｑ，５′−Ｈ），
４．６１（１Ｈ，ｑ，４′−Ｈ），４．９３（１Ｈ，
ｔ，３′−Ｈ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ，２′−Ｈ），
６．６０（１Ｈ，ｄ，１′−Ｈ），７．２−７．３（９
Ｈ，ｍ，ｐ，ｍ−Ｔｒ），７．５１−７．５３（６Ｈ，
ｍ，ｏ−Ｔｒ），７．７８（１Ｈ，ｓ，アデニン８−
Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｓ，アデニン２−Ｈ）

【００５４】¹³Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ１４．０（ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），２０．３（ＣＨ₂
ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），２５．１（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ ），２０．２（ＣＯＣＨ₃ ），５８．６（ＮＣＨ₂
ＣＨ₂ ），６３．６（Ｃ５′），７５．２（Ｃ２′），
７９．５（Ｃ３′），８３．０（Ｃ４′），８３．９
（Ｃ１′），８６．６（Ｐｈ₃ Ｃ−），１１８．１（ア
デニンＣ５），１２７．２（ｐ−Ｔｒ），１２７．７
（ｍ−Ｔｒ），１２８．６（ｏ−Ｔｒ），１４０．２
（アデニンＣ８），１４３．０（Ｔｒ−メチン），１４
９．４（アデニンＣ４），１５０．９（アデニンＣ
２），１５４．６（アデニンＣ６），１６７．８（ＣＯ
ＣＨ ₃ ） ＦＡＢＭＳ ６３０〔Ｍ−ＮＢｕ₄ 〕 （ポジティブモード，グリセリン） ２４２〔ＮＢｕ₄ 〕 （ネガティブモード，グリセリン）

【００５５】実施例１ 化合物（Ａ−１）からヒドロキ
シヌクレオシド誘導体（Ｉ−１）の合成 内容積５０ｍＬの２口フラスコに、化合物（Ａ−１）
０．６５３５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を入れ、内部を窒
素置換した。硫酸０．４４Ｍ、水０．４８Ｍに調製した
ＴＨＦ溶液を１．７ｍＬ滴下した。室温にて５１時間撹
拌した。反応は、ＨＰＬＣで追跡した。クロロホルム／
水で抽出後、炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、
溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、ヒ
ドロキシヌクレオシド誘導体（１）を粉体として得た。
収量０．１２８４ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、収率３１．
３％であった。同定は ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲによ
り行った。生成物は、液体クロマトグラフィー分析によ
り、純度９９％以上であることを確認した。

【００５６】ヒドロキシヌクレオシド誘導体（Ｉ−１）
のＮＭＲスペクトルを以下に示す。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｈｉｆｔ（Ｉｎｔｅｎ
ｓｉｔｙ，Ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ，ＪＨＨ，ａｓｓ
ｉｇｎｍｅｎｔ） ８．２８（１Ｈ，ｓ，２−Ｈ），７．９１（１Ｈ，ｓ，
８−Ｈ），７．４２（６Ｈ，ｄｄ，８．２＆１．７，Ｔ
ｒ），７．２６（３Ｈ，ｍ，Ｔｒ），６．２７（２Ｈ，
ｓ，ＮＨ₂ ），６．０９（１Ｈ，ｄ，２．２，１′−
Ｈ），５．６０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．３６（１Ｈ，
ｄｄ，４．４＆３．０，３′−Ｈ），４．８３（１Ｈ，
ｄｄ，９．９＆５．２，４′−Ｈ），４．６５（１Ｈ，
ｔ，２．５，２′−Ｈ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，９．
８＆５．４，５′−Ｈ），３．３６（１Ｈ，９．９＆
５．５，５′−Ｈ），１．７５（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ）．
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｈ
ｉｆｔ（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ） １６９．６（ＣＯＣＨ₃ ），１５５．６（６−Ｃ），１
５２．６（２−Ｃ），１４８．５（４−Ｃ），１４３．
３（Ｔｒ−１），１３８．４（８−Ｃ），１２８．６
（Ｔｒ−３），１２７．８（Ｔｒ−２），１２７．２
（Ｔｒ−４），１１９．７（５−Ｃ），９１．１（４′
−Ｃ），８７．１（ＣＰｈ₃ ），８０．５（１′−
Ｃ），７８．７（３′−Ｃ），７７．２（２′−Ｃ），
６１．１（５′−Ｃ），２０．５（ＣＯＣＨ₃ ）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高井 正樹 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 中藤 毅 茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号 三菱化学株式会社筑波研究所内 (72)発明者 成田 真知子 茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号 三菱化学株式会社筑波研究所内 (72)発明者 大篭 祐二 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 CC03 DD01 LL29

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２
   〜３０のアルケニル基、炭素数２〜３０の非芳香族ヘテ
   ロ環炭化水素基、炭素数５〜３０のアリール基、炭素数
   ３〜２１の置換されたシリル基、炭素数１〜７のスルホ
   ニル基または炭素数１〜３０のオキシカルボニル基を示
   し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、Ｒ² 及びＲ⁵ が同時
   に水素原子であるときＲ³ 及びＲ⁴ はそれぞれ独立して
   炭素数１〜２０のアシルオキシ基あるいは水酸基を示
   し、Ｒ³ 及びＲ⁴ が同時に水素原子であるときＲ² 及び
   Ｒ⁵ はそれぞれ独立して炭素数１〜２０のアシルオキシ
   基あるいは水酸基を示す］で表されるヒドロキシヌクレ
   オシド誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ−ａ）： 【化２】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は上記式
   （Ｉ）と同義である］で表されるヒドロキシヌクレオシ
   ド誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が置換されていてもよいベンジル基
   である請求項１又は２に記載のヒドロキシヌクレオシド
   誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が置換されていてもよいトリフェニ
   ルメチル基である請求項１又は２に記載のヒドロキシヌ
   クレオシド誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ² 〜Ｒ⁵ のアシルオキシ基が炭素数５
   以下である請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロキシ
   ヌクレオシド誘導体。
6. 【請求項６】 Ｒ² 〜Ｒ⁵ のアシルオキシ基がアセチル
   オキシ基である請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロ
   キシヌクレオシド誘導体。
7. 【請求項７】 一般式（Ｉ−ａ）において、Ｒ¹ がトリ
   フェニルメチル基であり、Ｒ² がアセチルオキシ基であ
   り、Ｒ⁵ がヒドロキシ基であり、Ｒ³ およびＲ⁴ が水素
   原子である請求項２に記載のヒドロキシヌクレオシド誘
   導体。