ES2290728T3 - Proceso para la preparacion de derivados de (4-(2,6-diamino-9h-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il)metanol protegidos en oh. - Google Patents
Proceso para la preparacion de derivados de (4-(2,6-diamino-9h-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il)metanol protegidos en oh. Download PDFInfo
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Abstract
Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general (1): Fórmula (1) donde R1 representa un grupo protector de hidroxi y R8, R9, R10, R11, independientemente unos de otros, se seleccionan del grupo que comprende hidrógeno o un grupo protector de amino por reacción de un compuesto de la fórmula general (2) Fórmula (2) donde X representa un grupo de partida con un derivado de 2, 6-diaminopurina de la fórmula general (5) Fórmula (5) donde R12 representa un resto sililo en presencia de un ácido de Lewis, caracterizado porque está presente además un compuesto de 1, 3-dicarbonilo o un derivado sililado de un compuesto de 1, 3-dicarbonilo, donde como compuesto de 1, 3-dicarbonilo se emplea un éster de ácido a-carbonilcarboxílico, una 1, 3-dicetona o un derivado de ácido malónico con 5 a 20 átomos C de la fórmula general (3), Fórmula (3) donde Y y Z, independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, un resto alquilo con 1 a 20 átomos C, un resto arilo con 6 a 20 átomos C o un grupo alquiloxi con 1 a 20 átomos C y R2 y R3, independientemente uno de otro, pueden significar hidrógeno, un resto acilo de un ácido carboxílico aromático o alifático con 2 a 20 átomos C, un resto alquilo con 1 a 20 átomos C o un resto arilo con 6 a 20 átomos C.
Description
Proceso para la preparación de derivados de
[4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il]metanol
protegidos en OH.
La invención se refiere a un proceso para la
preparación de derivados de
[4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il]metanol
que contienen un grupo protector R^{1} en el grupo hidroxilo (en
lo sucesivo, abreviadamente, grupo protector de hidroxi o
"protegido(s) en OH") de la fórmula general (1), donde
los restos R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11},
independientemente unos de otros, representan hidrógeno o un grupo
protector de amino.
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Los nucleósidos y análogos de nucleósidos
representan una clase importante de sustancias activas antivirales.
Ejemplos de análogos de nucleósidos, que exhiben actividad frente a
HIV, son
3'-azido-3'-desoxitimidina
(AZT) y 2',3'-didesoxicitidina (ddC). Debido a
diferentes efectos, pero sobre todo debido a la propagación de
resistencias, se han desarrollado sustancias más modernas con
perfil de actividad modificado.
Han resultado particularmente ventajosos
análogos de nucleósidos de este tipo que contienen un anillo de
1,3-oxatiolano como p.ej. lamivudina (3TC) y
coviracil (FTC) o un anillo de 1,3-dioxolano como
[(2R,4R)-[4-(2,6-diamino-9H-piridin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il]metanol
(abreviado en lo sucesivo "(-)-DAPD").
Para la síntesis de tales análogos de
nucleósidos constituye actualmente la transformación de la
nucleobase o de su precursor sintético con la unidad básica de
azúcar en presencia de un ácido de Lewis una reacción estándar
conocida por la técnica anterior. Si se reemplaza en este contexto
una nucleobase sililada, la reacción se conoce como "reacción
Silil-Hilbert-Johnson" [H.
Vorbrüggen, G. Hoefle, Chem. Ber. 1981, 114,
1256-1268].
Como ácidos de Lewis se emplean a menudo, además
de halogenuros y alcoholatos de metales y metales de transición
como p.ej. SnCl_{4}, TiCl_{4} o
TiCl_{2}(OiPr)_{2}, sililderivados de ácidos
perfluorosulfónicos como p.ej. trimetilsililésteres de ácido
trifluorometanosulfónico o halogenuros de trialquilsililo como p.ej.
yodotrimetilsilano.
Mecanísticamente, se procede, en el caso de los
derivados de ribosa (es decir, unidades básicas de azúcar
sustituidas en posición 2'), de tal manera que, a partir de la
unidad básica de azúcar que contiene un grupo de partida en
posición 1', como p.ej. acetato bajo la influencia del ácido de
Lewis por efecto de los grupos próximos, se forma un catión, que
reacciona en el segundo paso con la nucleobase sililada. En el caso
de los halogenuros de sililo como yodotrimetilsilano, se postula en
WO 01/58894 primeramente el intercambio del grupo de partida por
halogenuro, como p.ej. yoduro. A continuación, el compuesto de yodo
formado se transforma luego con la nucleobase sililada.
Para la síntesis de análogos de nucleósidos, que
contienen 2,6-diaminopurina como base, se añade
primeramente por lo general 2,6-dicloropurina o
2-amino-6-cloropurina
como base precursora y en un paso subsiguiente se
transforma(n) el/los átomos(s) de cloro en grupos
amino. Esto puede realizarse directamente por reacción con amoniaco
o, en dos pasos, por reacción con azida para dar el diazidoderivado
e hidrogenación catalítica subsiguiente para dar el
diaminoderivado. La reacción directa con amoniaco se consigue sólo
difícilmente, obteniéndose rendimientos muy bajos. La variante de
azida tiene el inconveniente de que son necesarios dos pasos de
reacción. Sin embargo, el mayor inconveniente en ambos procesos es
que el empleo de 2,6-dicloropurina o
2-amino-6-cloropurina,
al ser muy caras ambas, hace que la reacción no sea económicamente
interesante. Además, debido al comparativamente alto peso molecular
de las materias primas en las variantes de reacción descritas, en
lugar de 1 kg de diaminopurina tiene que emplearse aproximadamente
1,25 kg de dicloropurina o 1,13 kg de aminocloropurina (supuestos
rendimientos iguales).
En el documento WO 97/21706 se describe un
proceso para la preparación de análogos de
\beta-nucleósidos con anillo
1,3-dioxolano, en el cual una base púrica o
pirimidínica, a temperaturas inferiores a -10ºC se hace reaccionar
con una unidad básica de 1,3-dioxolano, que contiene
como grupo de partida un átomo de halógeno. La unidad básica de
dioxolano se prepara en este contexto preferiblemente a partir del
acetoxi derivado respectivo por reacción con yodotrimetilsilano o
diyodosilano.
En este contexto se alude particularmente a la
elevada estereoselectividad en el caso de la realización a
temperaturas bajas. En este proceso es inconveniente el hecho de que
el mismo depende de reacciones a baja temperatura, describiéndose
estereoselectividades (relación de isómeros \beta:\alpha)
particularmente altas a una temperatura de reacción de -78ºC.
Si se emplea 2,6-diaminopurina
como base, se obtienen según este proceso sólo rendimientos
mediocres o numerosos productos secundarios (véase Ejemplo
Comparativo 5). Adicionalmente, debido a la pequeña reactividad de
la diaminopurina, las temperaturas de reacción bajas que, sin
embargo, de acuerdo con la doctrina del documento WO 97/21706 son
necesarias para la obtención de estereoselectividades altas,
constituyen un gran inconveniente desde el punto de vista de la
técnica de procesos, dado que condicionan tiempos de reacción muy
largos (> 24 h).
En el documento WO 01/58894 se describe la
preparación de DAPD o de sus enantiómeros, en la cual se aplica el
proceso conocido por el documento WO 97/21706 a la reacción de
4-acetoxi-2-benzoiloximetil-1,3-dioxolano
con
2-amino-6-cloropurina
(realización a -15ºC). El producto purificado por cromatografía en
columna con una relación de isómeros de \beta:\alpha = 2,3:1 se
transforma subsiguientemente por reacción con amoníaco metanólico y
cromatografía subsiguiente en columna de DAPD con una relación de
isómeros de \beta:\alpha = 2:1. En este contexto es
inconveniente de nuevo el empleo de la
2-amino-6-cloropurina
cara y la utilización múltiple de cromatografía en columna.
La invención se propuso como objetivo,
proporcionar un proceso favorable en costes y realizable
sencillamente en escala industrial para la preparación de derivados
de
[4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il]metanol
protegidos en OH en forma racémica u ópticamente pura, que está
basado en la reacción directa de 2,6-diaminopurina
o de una 2,6-diaminopurina mono- o
multi-sililada o sus derivados.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que
la reacción directa de 2,6-diaminopurina o de una
2,6-diaminopurina mono- o
multi-sililada o sus derivados se consigue con altos
rendimientos y estereoselectividad eventualmente alta sin pasos
complejos de purificación, cuando en la reacción de glicosilación
está presente en la mezcla de reacción al menos un adyuvante en
forma de un compuesto de 1,3-dicarbonilo o de un
derivado sililado de un compuesto de
1,3-dicarbonilo.
Objeto de la invención es un proceso para la
preparación de compuestos de la fórmula general (1):
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donde
R^{1} representa un grupo protector de hidroxi
y
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
independientemente unos de otros, se seleccionan del grupo que
comprende hidrógeno o un grupo protector de amino
por reacción de un compuesto de la fórmula
general (2)
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donde
X representa un grupo de partida
con un derivado de
2,6-diaminopurina de la fórmula general (5)
donde
R^{12} representa un resto sililo
en presencia de un ácido de Lewis, caracterizado
porque está presente además un compuesto de
1,3-dicarbonilo o un derivado sililado de un
compuesto de 1,3-dicarbonilo, donde como compuesto
de 1,3-dicarbonilo se emplea un éster de ácido
\beta-carbonilcarboxílico, una
1,3-dicetona o un derivado de ácido malónico con 5
a 20 átomos C de la fórmula general (3),
donde
Y y Z, independientemente uno de otro, pueden
significar hidrógeno, un resto alquilo con 1 a 20 átomos C, un
resto arilo con 6 a 20 átomos C o un grupo alquiloxi con 1 a 20
átomos C y
R^{2} y R^{3}, independientemente uno de
otro, pueden significar hidrógeno, un resto acilo de un ácido
carboxílico aromático o alifático con 2 a 20 átomos C, un resto
alquilo con 1 a 20 átomos C o un resto arilo con 6 a 20 átomos
C.
Por el proceso correspondiente a la invención es
posible emplear en una reacción realizable simplemente en escala
industrial de modo directo y favorable en costes derivados de
2,6-diaminopurina como materias primas sin que la
reacción deba conducirse en condiciones de temperatura baja
difícilmente realizables en escala industrial y sin que los
productos brutos obtenidos por procesos de transformación
complicados posteriores deban liberarse de productos secundarios no
deseados.
El proceso correspondiente a la invención es
aplicable en este contexto para la preparación de compuestos
racémicos de la fórmula general (1) y para la preparación de
productos ópticamente puros de la fórmula general (1) con las
configuraciones ópticas de las fórmulas generales (1a), (1b), (1c) y
(1d).
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Por selección de las materias primas respectivas
configuradas ópticamente, es posible realizar el proceso con
estereoselectividad alta.
El proceso correspondiente a la invención es
particularmente apropiado para la preparación de productos en la
configuración óptica de la fórmula general (1a).
El grupo protector de hidroxi R^{1} puede
seleccionarse en este contexto de entre todos los grupos protectores
de OH apropiados y conocidos por los expertos; una selección
apropiada de grupos protectores de OH se describe
particular-
mente en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición, Wiley 1991, p. 10-117.
mente en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición, Wiley 1991, p. 10-117.
Preferiblemente, los grupos protectores de
hidroxi R^{1} se seleccionan del grupo que comprende restos acilo,
restos alquilo, restos alcoxialquilo, restos arilalquilo, restos
arilalcoxialquilo o restos sililo.
Los restos acilo para R^{1} se derivan en este
contexto preferiblemente de un ácido carboxílico aromático o
alifático con 2 a 20 átomos C, de modo particularmente preferible
del grupo que comprende restos benzoílo,
n-butirilo, isobutirilo
(2-metilpropionilo), pivaloílo, propionilo y
acetilo.
Los restos alquilo para R^{1} están
constituidos preferiblemente por 1 a 20 átomos C, siendo de modo
particularmente preferible restos del grupo que comprende restos
metilo, etilo y propilo.
Los restos alcoxialquilo para R^{1} están
constituidos preferiblemente por 1 a 20 átomos C, siendo de modo
particularmente preferible restos del grupo que comprende restos
metoximetilo, 1-etoxietilo y
2-metoxietoximetilo.
Los restos arilalquilo para R^{1} están
constituidos preferiblemente por 1 a 20 átomos C, y son de modo
particularmente preferible restos del grupo que comprende los restos
bencilo, 4-metoxibencilo y trifenilmetilo.
Los restos arilalcoxialquilo para R^{1} están
constituidos en este contexto preferiblemente por 1 a 20 átomos C,
siendo de modo particularmente preferible restos del grupo que
comprende los restos benciloximetilo y
4-metoxibenciloximetilo.
Los restos sililo para R^{1} pueden contener
en el átomo Si por regla general sustituyentes alifáticos y/o
aromáticos con 1 a 20 átomos C en cada caso, particularmente con 1 a
10 átomos C en cada caso. Se prefieren restos del grupo que
comprende los restos trimetilsililo, trietilsililo,
triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo y
terc-butildifenilsililo.
El grupo de partida X se define según J. March,
"Advanced Organic Chemistry", 3ª Edición, Wiley, 1985, p. 179
y 310 y siguientes como parte de una molécula sustrato, que se
disocia por reacción. Se habla en este contexto de un
"nucleófugo", cuando el grupo de partida arrastra consigo el
par de electrones del enlace disociado.
Preferiblemente se seleccionan grupos de partida
X del grupo que comprende halógeno, resto aciloxi, resto
alquilsulfoniloxi, resto arilsulfoniloxi, resto alcoxi o resto
ariloxi.
Los halógenos para X son preferiblemente yodo o
bromo, siendo de modo particularmente preferible yodo.
Los restos aciloxi para X están constituidos en
este contexto preferiblemente por 1 a 20 átomos C, siendo de modo
particularmente preferible restos del grupo que comprende los restos
acetoxi, benzoiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi y
trifluoroacetoxi. Se prefiere muy particularmente el resto
acetoxi.
Los restos alquilsulfoniloxi para X están
constituidos en este contexto preferiblemente por 1 a 20 átomos C,
siendo de modo particularmente preferible restos del grupo que
comprende los restos metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi
y nonafluorobutilsulfoniloxi.
Los restos arilsulfoniloxi para X están
constituidos en este contexto preferiblemente por 1 a 20 átomos C,
siendo de modo particularmente preferible restos del grupo que
comprende los restos p-toluenosulfoniloxi (tosilo),
p-bromobencenosulfoniloxi y
p-nitrobencenosulfonil-oxi.
Los restos alcoxi para X están constituidos en
este contexto preferiblemente por 1 a 20 átomos C, siendo de modo
particularmente preferible restos del grupo que comprende los restos
metoxi y etoxi.
Los restos ariloxi para X están constituidos en
este contexto preferiblemente por 1 a 20 átomos C, siendo de modo
particularmente preferible restos del grupo que comprende los restos
fenoxi, 4-nitrofenoxi y
2,4,6-trinitrofenoxi.
El derivado de 2,6-diaminopurina
de la fórmula general (5) empleado como materia prima contiene al
menos un resto sililo R^{12} en el átomo de nitrógeno de la
posición 9, así como otros restos sililo opcionales en las dos
funciones amino de las posiciones 2 y 6, que se incorporan en una
forma de realización posible en un paso de reacción junto con el
grupo sililo R^{12} en el átomo de nitrógeno de la posición 9 y
actúan en la reacción ulterior según el proceso correspondiente a
la invención como grupos protectores de amino para las dos
funciones amino en la posición 2 y 6. Una materia prima persililada
de la fórmula general (5) puede contener en este contexto hasta 5
restos sililo iguales o diferentes. Se prefieren derivados de
2,6-diaminopurina de la fórmula general (5) con 1 a
3 restos sililo, siendo muy particularmente preferidos aquéllos que
contienen 3 restos sililo, particularmente con un resto sililo en
el nitrógeno de la posición 9 y en cada caso un resto sililo en las
funciones amino de la posición 2 y 6.
Los restos sililo para R^{12} contienen en
este contexto por regla general sustituyentes alifáticos y/o
aromáticos en el átomo Si que tienen en cada caso 1 a 20 átomos C,
particularmente en cada caso 1 a 10 átomos C. se prefieren restos
del grupo que comprende los restos trimetilsililo, trietilsililo,
triisopropilsililo, terc-butildi-metilsililo
y terc-butildifenilsililo. Es especialmente preferido el
resto trimetilsililo.
Los derivados de
2,6-diaminopurina de la fórmula general (5)
sililados al menos en el átomo de nitrógeno de la posición 9 pueden
emplearse también, por lo que respecta a las funciones amina de las
posiciones 2 y 6 como aminas libres, en forma no protegida, o en
una forma en la cual uno o los dos grupos amino primarios están
protegidos con otros grupos protectores de amino.
Por consiguiente, los restos R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} pueden representar independientemente unos de
otros hidrógeno o un grupo protector de amino.
Una selección de grupos protectores de amino
apropiados puede encontrar el experto en T.W. Greene, P.G.M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición, Wiley
1991, p. 309-385. Como grupos protectores de amino
se emplean en este contexto preferiblemente restos acilo, restos
aciloxicarbonilo, restos alquilo, restos arilalquilo o restos
sililo.
Los restos acilo como grupo protector de amino
se derivan en este contexto preferiblemente de un ácido carboxílico
aromático o alifático con 2 a 20 átomos C, y de modo particularmente
preferible con los restos del grupo que comprende los restos
benzoílo, acetilo y formilo.
Los restos aciloxicarbonilo como grupo protector
de amino poseen en este contexto preferiblemente 2 a 20 átomos C,
siendo de modo particularmente preferible restos del grupo que
comprende los restos terc-butiloxicarbonilo (BOC-),
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc-) y
benciloxicarbonilo (Z-).
Los restos alquilo como grupo protector de amino
están constituidos en este contexto preferiblemente por 1 a 20
átomos C, siendo de modo particularmente preferible restos del grupo
que comprende los restos metilo y alilo.
Los restos arilalquilo como grupo protector de
amino están constituidos en este contexto preferiblemente por 1 a
20 átomos C, siendo de modo particularmente preferible restos del
grupo que comprende los restos bencilo y
4-metoxibencilo.
Los restos sililo como grupo protector de amino
pueden contener en este contexto sustituyentes alifáticos y/o
aromáticos en el átomo de Si con 1 a 20 átomos C en cada caso,
teniendo particularmente 1 a 10 átomos C en cada caso. Se prefieren
restos del grupo que comprende los restos trimetilsililo,
trietilsililo, triisopropilsililo, terc- butildimetilsililo
y terc-butildifenilsililo. Se prefiere particularmente el
resto trimetilsililo.
En una forma de realización particularmente
preferida del proceso correspondiente a la invención, R^{12} y en
cada caso un resto R^{8} o R^{9} o bien R^{10} o R^{11} de
las funciones amino en la posición 2 y 6 representan trimetilsililo
y los otros restos R^{8} o R^{9} o bien R^{10} o R^{11}
representan en cada caso hidrógeno.
El compuesto de 1,3-dicarbonilo
presente en la reacción es preferiblemente un éster de ácido
\beta-carbonilcarboxílico, particularmente un
éster de ácido \beta-cetocarboxílico, una
1,3-dicetona o un derivado de ácido malónico con 5
a 20 átomos C de acuerdo con la fórmula general (3),
o un sililderivado de un éster de
ácido \beta-carbonilcarboxílico, particularmente
de un éster de ácido \beta-cetocarboxílico, de
una 1,3-dicetona o de un derivado de ácido malónico
de acuerdo con la fórmula general
(4),
donde Y y Z en las fórmulas
generales (3) y la fórmula general (4), independientemente uno de
otro, pueden significar hidrógeno, un resto alquilo con 1 a 20
átomos C, un resto arilo con 6 a 20 átomos C o un grupo alquiloxi
con 1 a 20 átomos C
y
R^{2} y R^{3} en la fórmula general (3),
independientemente uno de otro y R^{2} en la fórmula general (4)
pueden significar hidrógeno, un resto acilo de un ácido carboxílico
aromático o alifático con 2 a 20 átomos C, un resto alquilo con 1 a
20 átomos C o un resto arilo con 6 a 20 átomos C y
R^{4}, R^{5} y R^{6} en la fórmula general
(4), independientemente unos de otros pueden significar un resto
alifático o aromático con 1 a 20 átomos C.
Son particularmente preferibles compuestos de
1,3-dicarbonilo del grupo que comprende glioxilato
de metilo, glioxilato de etilo, acetato de metilo, acetoacetato de
etilo, acetoacetato de terc-butilo, acetoacetato de
isobutilo, acetoacetato de isopropilo, acetoacetato de
n-propilo, acetoacetato de bencilo,
2-acetil-acetato de metilo,
2-acetil-acetato de etilo,
2-acetil-acetato de
terc-butilo, 3-oxopentanoato de metilo,
3-oxopentanoato de etilo,
3-oxopentanoato de terc-butilo,
3-oxohexanoato de metilo,
3-oxohexanoato de etilo,
acetil-acetona, 2,4-hexanodiona,
3,5-heptanodiona, malo-
nato de dimetilo, malonato de dietilo, malonato de diisobutilo, malonato de diisopropilo y malonato de di-terc-butilo.
nato de dimetilo, malonato de dietilo, malonato de diisobutilo, malonato de diisopropilo y malonato de di-terc-butilo.
Son particularmente preferidos sililderivados de
compuestos de 1,3-dicarbonilo del grupo que
comprende 3-trimetilsililoxiacrilato de metilo,
3-trimetilsililoxi-acrilato de
etilo,
4-trimetilsililoxipent-3-en-2-ona,
4-trietilsililoxipent-3-en-2-ona,
4-(terc-butildimetil-sililoxi)pent-3-en-2-ona,
4-terc-butildifenilsililoxi)-pent-3-en-2-ona,
3-trimetilsililoxibut-2-enoato
de metilo,
3-trimetilsililoxibut-2-enoato
de etilo y
3-trimetilsililoxibut-2-enoato
de terc-butilo.
Como ácidos de Lewis se prefieren halogenuros de
trialquilsililo y trialquilsililésteres de ácidos
perfluoroalcanosulfónicos. Son particularmente preferidos en este
contexto yodotrimetilsilano y trimetilsililésteres del ácido
trifluorometanosulfónico. Es muy particularmente preferido
yodotrimetilsilano.
Como disolventes pueden emplearse en general
todos los disolventes orgánicos apróticos. Ejemplos de disolventes
apropiados son cloruro de metileno (diclorometano),
1,2-dicloroetano y acetonitrilo. Son particularmente
preferidos cloruro de metileno (diclorometano) y
1,2-dicloroetano. Es muy particularmente preferido
cloruro de metileno (diclorometano).
La reacción puede llevarse a cabo en principio a
cualquier temperatura que no esté limitada en general por las
propiedades del disolvente y de los componentes empleados (punto de
ebullición, punto de fusión, solubilidad, etc.).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre -5ºC y el punto de ebullición del
disolvente empleado. De modo particularmente preferible se trabaja a
una temperatura comprendida entre 0ºC y +30ºC.
Preferiblemente se trabaja a la presión
atmosférica.
Como unidades azúcar básicas en forma de
compuestos de la fórmula general (2) han resultado particularmente
convenientes los compuestos que tienen un grupo de partida X =
OCOR^{7} (restos aciloxi), donde el resto -COR^{7} se deriva de
un ácido carboxílico alifático o aromático con 1 a 20 átomos C,
particularmente ácido acético (acetoxi), ácido propiónico
(propioniloxi), ácido n-butírico
(n-butiriloxi), ácido trifluoroacético
(trifluoroacetoxi) o ácido benzoico (benzoiloxi).
Para la preparación de tales compuestos pueden
seleccionarse una serie de procesos conocidos, habiéndose acreditado
entre otras la síntesis a partir de derivados de
1,3-dioxolan-4-ona.
En este contexto se reduce, según WO 92/14729,
la función lactona con un agente reductor selectivo y el producto
se hace reaccionar directamente, sin aislamiento, con un agente de
acilación, como p.ej. anhídrido acético o cloruro de benzoílo. Como
agente reductor son apropiados p.ej. hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAL-H) o hidruro de
tri(terc-butoxi)aluminio y litio (LTTBA).
Los compuestos del tipo de la fórmula general
(2) están contenidos en los productos brutos así obtenidos en
proporciones de aprox. 40 a 70%. Como productos secundarios y
constituyentes adicionales de los productos brutos pueden
identificarse en este caso, entre otros, compuestos de
1,3-dicarbonilo, particularmente ésteres de ácidos
\beta-cetocarboxílicos como p.ej. acetoacetatode
terc-butilo o acetoacetato de isobutilo.
Se ha comprobado que es particularmente
ventajoso alimentar los compuestos de partida producidos según WO
92/14729 de la fórmula general 2 a la reacción
Silil-Hilbert-Johnson sin separar
previamente de los productos brutos los compuestos de
1,3-dicarbonilo contenidos. Los compuestos de
1,3-dicarbonilo alimentados de este modo a la
mezcla de reacción pueden producir por tanto directamente el efecto
de la invención en la realización del proceso correspondiente a la
invención, de la reacción de compuestos del tipo de la fórmula
general 2 con derivados sililados de
2,6-diaminopurina de la fórmula general 5 en
presencia de ácidos de Lewis.
El ensayo comparativo confirma que, cuando la
materia prima de la fórmula general (2) producida según WO 92/14729
por ejemplo por cromatografía se libera de compuestos de
1,3-dicarbonilo (Ejemplo 4), en la reacción
subsiguiente con la 2,6-diaminopurina sililada de
la fórmula general (5), se obtiene sólo un rendimiento muy bajo del
producto deseado de la fórmula general 1 en el marco de una mezcla
de productos compleja no separable prácticamente (Ejemplo 5).
Por el contrario, en el caso de la adición
controlada de acuerdo con la invención de compuestos de
1,3-dicarbonilo o sus derivados sililados al
compuesto purificado del tipo de la fórmula general (2) se obtiene
el producto deseado con rendimiento y pureza elevados.
Según el proceso correspondiente a la invención
pueden aportarse compuestos de 1,3-dicarbonilo o
bien sus derivados sililados por adición controlada o por elección
de una síntesis apropiada del material de partida de la fórmula
general (2) a la mezcla de reacción para la glicosilación, y
obtenerse el efecto correspondiente a la invención.
En la reacción de
Silil-Hilbert-Johnson descrita se
forman siempre dos productos principales, que se diferencian por su
estereoquímica relativa. Como se ha descrito ya en WO 97/21706,
debido a la ausencia de un sustituyente en 2' (numeración de
azúcares) la estereoselectividad (cis/trans) es sólo reducida.
En contraposición con la doctrina del documento
WO 97/21706, en el caso de la reacción correspondiente a la
invención de compuestos del tipo de la fórmula general (2) con
2,6-diaminopurina sililada no ha podido observarse
dependencia alguna de la selectividad cis/trans respecto a la
temperatura de reacción. Si se modifica la temperatura en un
intervalo comprendido entre -78ºC y +25ºC, la relación de isómeros
encontrada en este marco se mantiene constante dentro de
oscilaciones no significativas.
Sorprendentemente, ha podido observarse sin
embargo una repercusión significativa en la selectividad cis/trans
dependiendo del ácido de Lewis empleado (véase la Tabla 2): mientras
que en el caso del empleo de yodotrimetilsilano el isómero cis
representa por regla general el producto principal (relación
cis/trans comprendida entre 1,5:1 y 2,5:1), en el caso del empleo
de trimetilsililéster del ácido trifluorometanosulfónico se ha
encontrado como producto principal el isómero trans (relación
cis/trans comprendida entre 0,7:1 y 0,8:1).
La transformación de las mezclas de reacción
según el proceso correspondiente a la invención se realiza
convenientemente en primer lugar por hidrólisis con agua, ácido
acuoso o álcali. En este caso, se hidrolizan tanto el ácido de
Lewis empleado como, dependiendo de las condiciones de trabajo,
opcionalmente también al mismo tiempo los grupos protectores de
amino de los productos de reacción formados, con lo que resultan
funciones amina libres en la posición 2 y 6. Dependiendo del
producto final deseado, pueden seleccionarse también las condiciones
de hidrólisis de tal modo que se mantengan los grupos protectores
de amino en la posición 2 y 6.
Los grupos protectores sililo, como p.ej.
trimetilsililo, se disocian ya con ácido diluido a la temperatura
ambiente, mientras que los restos acilo tales como p.ej. benzoílo se
disocian sólo por calentamiento en medio básico o por reacción con
amoniaco o aminas.
Típicamente, la realización de hidrólisis se
efectúa primeramente en un campo de pH ácido (pH 0 a 3). Los
productos secundarios y las impurezas pueden separarse por
extracción con un disolvente orgánico, particularmente cloruro de
metileno, 1,2-dicloroetano, tolueno, hexano,
heptano, THF o dietiléter. A continuación se pasa el producto a la
fase orgánica por adición de lejía acuosa, particularmente
soluciones acuosas de hidróxido de sodio, carbonato de sodio,
hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio y nueva
extracción con un disolvente orgánico, particularmente los
disolventes orgánicos arriba mencionados.
Después de la separación del disolvente orgánico
por destilación se obtiene el producto, que puede purificarse a
continuación y opcionalmente con ayuda de otros pasos,
particularmente recristalización o cromatografía. La hidrólisis
acuosa subsiguiente conduce por tanto a productos de reacción de la
fórmula general (1) en la cual los restos R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11}, independientemente unos de otros, pueden
representar hidrógeno o un grupo protector de amino,
particularmente a tales productos de reacción de la fórmula general
(1) en la cual todos los restos R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} representan hidrógeno.
\newpage
En una forma de realización preferida del
proceso correspondiente a la invención se pueden preparar productos
de reacción ópticamente puros - por selección de materias primas de
configuración óptica apropiada - en las configuraciones ópticas de
las fórmulas generales (1a), (1b), (1c) y (1d), en las cuales todos
los restos R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan
hidrógeno. De modo muy particularmente preferible, el proceso puede
aplicarse para la preparación de productos en la configuración
óptica de la fórmula general 1a, en la cual todos los restos
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representan hidrógeno.
En la transformación de los compuestos
preparados según el proceso correspondiente a la invención puede
conseguirse un enriquecimiento adicional del isómero deseado (por
regla general el isómero cis en la configuración óptica de las
fórmulas generales 1a o 1c) particularmente por cristalización o
cromatografía en columna. En este caso se prefiere la
cristalización, particularmente en el contexto de la reacción en
escala industrial del proceso correspondiente a la invención, por
motivos de costes.
Así, es una finalidad adicional de la invención
un proceso para la purificación por recristalización de los
compuestos de la fórmula general (1) obtenidos según el proceso
correspondiente a la invención.
Dado que los productos de la fórmula general (1)
representan compuestos fuertemente polares con puntos de fusión
relativamente altos, son particularmente apropiados para la
recristalización disolventes polares tales como alcoholes, éteres o
ésteres con 1 a 10 átomos C.
Así, por ejemplo para la recristalización de
isobutiratos de la fórmula general (1) donde R^{1} significa
(H_{3}C)_{2}CHCO-, se prefiere particularmente como
disolvente isopropanol.
Por una sola cristalización se obtiene, a partir
de la mezcla (cis/trans \sim
60-70:30-40), un producto que tiene
un contenido de isómero cis comprendido entre 97 y 99% (véase el
Ejemplo 4). Por nueva recristalización puede enriquecerse hasta
contenidos del isómero cis > 99,5%.
Para la preparación de derivados de
[4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il]metanol
(no protegidos en OH) de la fórmula general 1, donde R^{1}
significa hidrógeno, se aplican procesos habituales para los
expertos para la disociación del grupo protector de OH
respectivo.
Una selección de procesos se describe
particularmente en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in
Organic Synthesis", 2ª Edición, Wiley 1991, p.
10-117.
Así, un objeto adicional de la invención es el
empleo de los compuestos de la fórmula general (1) obtenidos según
el proceso correspondiente a la invención para la preparación de
compuestos de la fórmula general (6).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esto se realiza en general por la disociación de
los grupos protectores de hidroxilo.
En una variante particularmente preferida, se
emplean compuestos de la fórmula general (1), en la cual los grupos
protectores de amino se han disociado ya según el proceso arriba
descrito y por consiguiente todos los restos R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} representan hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula general (6) pueden
obtenerse en forma racémica o en forma ópticamente pura.
Particularmente pueden transformarse los productos de la fórmula
general (1) preparados de acuerdo con la invención en forma
ópticamente pura para dar compuestos ópticamente puros de la fórmula
general (6).
En una aplicación particularmente preferida de
los productos preparados de acuerdo con la invención puede
prepararse de este modo
(2R,4R)-[4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-1,3-dioxolan-2-il]metanol
[(-)-DAPD].
Procesos preferidos para la disociación de
restos acilo como grupos protectores de OH son la reacción con
amoníaco o aminas alifáticas, la hidrólisis acuosa básica y la
reacción con alcoholatos como p.ej. metilato de sodio.
(La letra griega "\Xi" que aparece en
algunos ejemplos designa un centro estérico con configuración
absoluta no determinada).
75 g de 2,6-diaminopurina, 17,8
g de sulfato de amonio y 1451 g de hexametildisilazano se cargaron
inicialmente en un matraz de 4 l con tres bocas. La suspensión se
calentó a reflujo con agitación (comienzo del reflujo a 108ºC) y se
mantuvo en dichas condiciones durante 3-4 h,
elevándose la temperatura de reflujo hasta 122ºC y aclarándose la
mezcla. La solución se enfrió parcialmente (hasta aprox. 80ºC) y se
aplicó vacío lentamente. El hexametildisilazano en exceso se separó
seguidamente por destilación a 85ºC de temperatura en el fondo/5
mbar. El análisis GC del residuo indicó la composición siguiente:
86,3% de
Tris(trimetilsilil)-2,6-diaminopurina,
0,5% de
trimetilsilil-2,6-diaminopurina,
0,9% de
bis(trimetil-silil)-2,6-diaminopurina,
10,0% de sulfato de bis-(trimetilsililo, y 0,3% de
hexametildisilazano.
El residuo se disolvió en cloruro de metileno
seco. La cantidad se calculó de tal modo que se formó una solución
aprox. 1 molar.
316,2 g de una solución 1,1 molar de
LiAlH(OtBu)_{3} en THF y 142 de THF se cargaron
inicialmente en un matraz seco y se enfrió a -5ºC. En el transcurso
de 45 min se añadieron gota a gota 53,0 g de
(2R-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolan-4-ona.
La mezcla se calentó a 25ºC, se añadieron 33,7 g de
4-dimetilaminopiridina y se agitó durante 1 h. Se
enfrió nuevamente a -5ºC y se añadieron a continuación gota a gota
209 g de anhídrido acético a esta temperatura. La mezcla se agitó
durante 15 h a -5 hasta 0ºC. Se extinguió luego por adición de 415 g
de solución de NH_{4}Cl al 15% y se diluyó con 400 g de agua. El
THF se separó ulteriormente por destilación a vacío y se añadieron
a continuación 480 g de acetato de etilo. La mezcla se agitó
convenientemente y se separaron las fases. La fase acuosa se
extrajo posteriormente con acetato de etilo una sola vez y las fases
orgánicas reunidas se lavaron con agua y solución de NaHCO_{3}.
El disolvente se destiló a vacío y se obtuvo el producto como un
líquido de color anaranjado (rendimiento 69,0 g con un contenido de
65%, correspondiente a 70% de la teoría).
El producto se obtuvo según este proceso con
contenidos comprendidos entre 40 y 70% (GC) como mezcla cis/trans.
La relación cis/trans estaba comprendida entre 2,8 y 3,6. Como
componentes adicionales estaban contenidos entre otros,
acetoacetato de terc-butilo (aprox. 8 a aprox. 27%) y
2-acetil-acetato de
terc-butilo (aprox. 6% a aprox. 15%).
30 g de un producto preparado según el Ejemplo 2
con un contenido de 42,5% se cromatografiaron sobre 200 g de gel de
sílice (fase móvil n-heptano/acetato de etilo 4:1).
Las fracciones que contenían el producto se reunieron y se eliminó
el disolvente a vacío. Se obtuvieron 14 g de un líquido incoloro. El
contenido según GC alcanzaba 79,5% (rendimiento 88%).
105,1 g de
(2R)-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolano
con un contenido de 55,3% (13,2% de aceto-acetato
de terc-butilo y 6,3% de
2-acetil-acetoacetato de
terc-butilo; esto corresponde a 0,48 mol de compuesto de
1,3-dicarbonilo por mol de dioxolano) se cargaron
inicialmente en 540 ml de cloruro de metileno. Se añadieron también
una solución de 19,8 g de acetoacetato de terc-butilo en 120
ml de cloruro de metileno y 275 ml de una solución 1,0 molar de
tris(trimetilsilil)-2,6-diaminopurina
en cloruro de metileno (de acuerdo con el Ejemplo 1). La solución
en enfrió a 0ºC y a esta temperatura se añadió gota a gota una
solución de 125,0 g de yodotrimetilsilano (contenido 95,8%) en 250
ml de cloruro de metileno en el transcurso de 20 min. La mezcla se
mantuvo en agitación durante 1 hora a 0ºC, se calentó a 25ºC y se
agitó a esta temperatura durante 15 h. Por adición de 1 l de una
solución de Na_{2}CO_{3} al 10% se apagó la reacción y se agitó
durante 10 min. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo
por retroceso dos veces con cloruro de metileno. Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con solución de Na_{2}CO_{3} al
10% y agua y se filtraron sobre tierra de diatomeas. La solución se
concentró a continuación hasta aprox. 1000 ml. El análisis HPLC de
la solución indicó 67,8% de
cis-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano
y 31,7% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano
(relación de isómeros 2,1:1; HPLC F1%). La solución se trató con
750 ml de HCl 0,5N y se agitó durante 30 min. Se separaron las
fases y la fase acuosa se lavó 4 veces con cloruro de metileno.
Después de nueva adición de 500 ml de cloruro de
metileno, se ajustó el valor de pH a 8-9 por adición
de solución de Na_{2}CO_{3} al 10% y se agitó durante 15
min.
Se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo posteriormente con cloruro de metileno.
El cloruro de metileno se separó sustancialmente
por destilación y se añadió 1 l de isopropanol. Se destiló a
continuación hasta que se alcanzó una temperatura en cabeza de 80ºC.
El producto precipitado se disolvió por adición de 900 ml más de
isopropanol a la temperatura de ebullición. La solución se enfrió en
el transcurso de 2 h a 25ºC, se agitó nuevamente durante 1 h y los
cristales precipitados se filtraron con succión. Seguidamente se
lavó con isopropanol y se secó a 60ºC a vacío.
Se obtuvieron 35,2 g de cristales incoloros, que
conforme al análisis NMR contenían, además de
(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano,
1 mol de isopropanol. Según la HPLC estaban contenidos 98,0% de
cis- y 1,6% de
trans-(2R)-2-isobutiril-oximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Esto corresponde a un rendimiento de 36,1% de isómero cis referido
a
(2R)-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolano.
Por recristalización en isopropanol se obtuvo
isómero cis puro con un contenido de 99,6% (rendimiento de
recristalización 90%).
(Ejemplo
Comparativo)
9,3 ml de una solución 1,0 molar de
tris(trimetil-silil)-2,6-diaminopurina
en cloruro de metileno (según el Ejemplo 1) se enfriaron a 0ºC. Se
añadió la solución de 2,52 g de
(2R)-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolano
del Ejemplo 3 con un contenido de 79,5%. A una temperatura
comprendida entre 0 y 5ºC se añadió una solución de 4,0 g de
yodotrimetilsilano, se calentó seguidamente a 25ºC y se agitó
durante 15 h. Se hidrolizó con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%.
Se separaron las fases a continuación y la fase orgánica se analizó
por HPLC. La HPLC de la fase orgánica indicó, además de una
multiplicidad de sub-productos, 1,6% de
2,6-diaminopurina y 34,2% de cis- y 30,4% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Se procedió análogamente al Ejemplo 5, con la
diferencia de que antes de la adición del yodotrimetilsilano se
añadió una solución de 1,16 g de acetoacetato de terc-butilo
en 5 ml de cloruro de metileno.
La HPLC indicó un contenido nulo de
2,6-diaminopurina y 67,8% de cis- y 31,7% de
trans-(2R)-2-isobutiril-oximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Se procedió análogamente al Ejemplo 5, con la
diferencia de que antes de la adición del yodotrimetilsilano se
añadió una solución de 0,9 g de
3-trimetilsililoxi-2-butenoato
de terc-butilo en 5 ml de cloruro de metileno.
La HPLC indicó un contenido de 0,5% de
2,6-diaminopurina y 62,6% de cis- y 33,6% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
10,3 ml de una solución 0,93 molar de
tris(trimetilsilil)-2,6-diaminopurina
en cloruro de metileno (de acuerdo con el Ejemplo 1) se cargaron
inicialmente en un matraz seco.
Se disolvieron en 20 ml de cloruro de metileno y
se añadieron 3,97 g de
(2R-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloxi-metil-1,3-dioxolano
(véase el Ejemplo 2) con un contenido de 50,4% y un contenido de
17,1% de acetoacetato de terc-butilo, así como 7,5% de
2-acetil-acetoacetato de
terc-butilo (lo que corresponde a 0,67 mol de compuesto de
1,3-dicarbonilo por mol de dioxolano, y se
añadieron. A 0ºC se añadió una solución de 4,31 g de
yodotrimetilsilano en 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla se
calentó a 25ºC y se agitó durante 15 h. A continuación se hidrolizó
con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%.
Se separaron las fases y la fase orgánica se
analizó por HPLC.
La HPLC indicó un contenido nulo de
2,6-diaminopurina y 58,2% de cis- y 28,0% de
trans-(2R)-2-isobutiriloxi-metil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Se procedió análogamente al Ejemplo 8 con empleo
de 3,40 g de
(2R-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolano
con un contenido de 58,9% de (9,0% de acetoacetato de
terc-butilo y 8,7% de
2-acetil-acetoacetato de
terc-butilo; lo que corresponde a 0,40 mol de compuesto de
1,3-dicarbonilo por mol de dioxolano) con la
diferencia de que en lugar de acetoacetato de terc-butilo se
añadieron 0,5 equivalentes molares de acetoacetato de metilo.
La HPLC indicó un contenido nulo de
2,6-diaminopurina y 59,5% de cis- y 27,1% de
trans-(2R)-2-isobutiril-oximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Se procedió análogamente al Ejemplo 9 con la
diferencia de que no se añadió cantidad adicional alguna de
compuesto de 1,3-dicarbonilo (es decir solamente
está contenida la proporción procedente de la materia prima de 0,4
mol de compuesto de 1,3-dicarbonilo por mol de
dioxolano).
La HPLC indicó 8,9% de
2,6-diaminopurina y 45,9% de cis- y 28,8% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Se procedió análogamente al Ejemplo 4 con empleo
de 49,3 g de
(2R-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolano
con un contenido de 58,9% (9,0% de acetoacetato de
terc-butilo y 8,7% de
2-acetil-acetoacetato de
terc-butilo; lo que corresponde a 0,40 mol de compuesto de
dicarbonilo por mol de dioxolano) con la diferencia de que en lugar
de acetoacetato de terc-butilo se añadieron 0,5 equivalentes
molares de acetilacetona.
El análisis HPLC del producto bruto indicó 57,1%
de
cis-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano
y 27,1% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano
(relación de isómeros 2,1:1; HPLC F 1%). Después de cristalización
en isopropanol se obtuvieron 17,7 g de cristales incoloros, que
conforme al análisis NMR contenían, además de
(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin)-9-il)-1,3-dioxo-lano,
1 mol de isopropanol. Por HPLC estaban contenidos 97,5% de cis- y
2,2% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Esto corresponde a un rendimiento de 36,1% de isómero cis referido
a
(2R-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolano.
Por recristalización en isopropanol se obtuvo
isómero cis puro con un contenido de 99,8% (rendimiento de
recristalización 90%).
Se procedió análogamente al Ejemplo 8 con la
diferencia de que en lugar de cloruro de metileno se empleó como
disolvente 1,2-dicloroetano.
La HPLC indicó un contenido nulo de
2,6-diaminopurina y 53,1% de cis- y 29,9% de
trans-(2R)-2-isobutiriloxi-metil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Se procedió análogamente al Ejemplo 8, con la
diferencia de que en lugar de cloruro de metileno se empleó como
disolvente acetonitrilo. Durante el tratamiento de acabado se añadió
cloruro de metileno, a fin de extraer el producto.
La HPLC indicó un contenido nulo de
2,6-diaminopurina y 45,3% de cis- y 36,4% de
trans-(2R)-2-isobutiriloxi-metil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Se procedió análogamente al Ejemplo 8 con la
diferencia de que en lugar de yodotrimetilsilano se empleó como
ácido de Lewis trifluorometanosulfonato de trimetilsililo.
La HPLC indicó un contenido nulo de
2,6-diaminopurina y la presencia de 33,7% de cis- y
47,5% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Se procedió análogamente al Ejemplo 14, con la
diferencia de que en lugar de cloruro de metileno se empleó
1,2-dicloroetano como disolvente.
La HPLC indicó un contenido nulo de
2,6-diaminopurina y 31,7% de cis- y 40,9% de
trans-(2R)-2-isobutiriloxi-metil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
48,0 g de
(2R-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolano
con un contenido de 60,5% (9,0% de acetoacetato de
terc-butilo y 3,1 de
2-acetil-acetoacetato de
terc-butilo; lo que corresponde a 0,28 mol de compuesto de
1,3-dicarbonilo por mol de dioxolano) se cargaron
inicialmente en 520 ml de cloruro de metileno. Se añadieron 14,8 g
de acetoacetato de terc-butilo y 179,8 g de una solución 0,8
molal de
tris(trimetilsilil)-2,6-diamino-purina
en cloruro de metileno (de acuerdo con el Ejemplo 1). La solución
se enfrió a 0ºC y, a esta temperatura, se añadió gota a gota una
solución de 62,6 g de yodotrimetilsilano (contenido 98%) en 125 ml
de cloruro de metileno en el transcurso de 20 min. La mezcla se
mantuvo posteriormente en agitación durante 20 h a 0 hasta 10ºC.
La mezcla de reacción se añadió gota a gota a 0
hasta 10ºC a una solución de 34,2 g de ácido clorhídrico al 20% en
725 g de agua. La mezcla se calentó a 25ºC y se agitó durante 15
min. Se separaron las fases y la fase orgánica se extrajo
posteriormente una sola vez con 125 ml de ácido clorhídrico 0,5N.
Las fases acuosas reunidas se lavaron dos veces con 100 ml de
cloruro de metileno cada vez. A continuación, después de adición de
474 ml más de cloruro de metileno, se ajustó el valor de pH a 9,0
por adición de 700 g de una solución de carbonato de sodio al 10%.
Se agitó durante 1 h a 25ºC y se separaron las fases. La fase acuosa
se extrajo posteriormente dos veces con 123 ml de cloruro de
metileno cada vez y las fases orgánicas reunidas se lavaron una sola
vez con 200 ml de agua.
Después de la separación del disolvente a vacío
se obtuvieron 27,6 g de un sólido amarillento.
El análisis HPLC indicó 71,2% de
cis-(2R)-2-iso-butiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano
y 26,5% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diamino-purin-9-il)-1,3-dioxolano
(relación de isómero 2,7:1; HPLC Fl%; rendimiento bruto 49%). El
producto bruto se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 16,2 g
de cristales incoloros, que conforme al análisis NMR contenían,
además de
(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano,
1 mol de isopropanol. Según la HPLC, estaban contenidos 99,0% de
cis- y 0,9% de
trans-(2R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano.
Esto corresponde a un rendimiento de 33,3% de isómero cis referido
a
(2R-4\Xi)-4-acetoxi-2-isobutiriloximetil-1,3-dioxolano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
98,4 g de LiAlH(OtBu)_{3} y 964
g de THF se cargaron inicialmente en un matraz seco y se enfriaron a
-10ºC. Se añadieron gota a gota 98,5 g de
(2R)-2-terc-butildifenilsililoximetil-1,3-dioxolan-4-ona
en el transcurso de 45 min. La mezcla se calentó a 25ºC, se
añadieron 33,7 g de 4-dimetilaminopiridina y se
agitó durante 1 h. Se enfrió nuevamente a -10ºC y a continuación se
añadieron gota a gota a esta temperatura 209 g de anhídrido
acético. La mezcla se agitó 15 h a -10 hasta 0ºC.
Se apagó luego la reacción por adición de 415 g
de solución de NH_{4}Cl al 15% y se diluyó con 400 g de agua. Se
separó sensiblemente el THF por destilación a vacío y se añadieron a
continuación 480 g de acetato de etilo. La mezcla se agitó bien y
se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo una sola vez con
acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua
y solución de NaHCO3. El disolvente se separó por destilación a
vacío y se obtuvo el producto como un aceite de color anaranjado
(rendimiento 110,7 g con un contenido de 70%, correspondiente a 70%
de la teoría).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27,5 g de
(2R-4\Xi)-4-acetoxi-2-terc-butildifenilsilil-oximetil-1,3-dioxolano
con un contenido de 70,0% (11,2% de acetoacetato de
terc-butilo y 5,3% de
2-acetil-acetoacetato de
terc-butilo; esto corresponde a 0,50 mol de
compuesto de 1,3-dicarbonilo por mol de dioxolano)
se cargaron inicialmente en 96 ml de cloruro de metileno. Se añadió
también una solución de 5,4 g de acetoacetato de terc-butilo
en 21 ml de cloruro de metileno y 50 ml de una solución 1,0 molar
de
tris(trimetilsilil)-2,6-diaminopurina
en cloruro de metileno (véase el Ejemplo 1). La solución se enfrió
a 0ºC y, a esta temperatura, se añadió gota a gota una solución de
22,6 g de yodotrimetilsilano (contenido 95,8%) en 45 ml de cloruro
de metileno, en el transcurso de 20 min. La mezcla se mantuvo
posteriormente en agitación durante 1 h a 0ºC, se calentó a 25ºC y,
a esta temperatura, se agitó durante 15 h. Por adición de 250 ml de
una solución de Na_{2}CO_{3} al 10% se apagó la reacción y se
agitó durante 10 min. Se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con solución de Na_{2}CO_{3} al 10% y agua,
y se filtraron a través de tierra de diatomeas. El disolvente se
separó a vacío y se obtuvieron 13,5 g de un sólido amarillento. El
análisis HPLC del producto indicó 65,8% de
cis-(2R)-2-terc-butildifenilsililoximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano
y 33,4% de
trans-(2R)-2-terc-butil-difenilsililoximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxo-lano
(relación de isómeros 2,0:1; HPLC Fl%). Esto corresponde a un
rendimiento de isómero cis de 40%.
31,05 g de
(2R,4R)-2-isobutiriloximetil-4-(2,6-diaminopurin-9-il)-1,3-dioxolano
x 2-propanol (véase el Ejemplo 4) se disolvieron en
310 ml de metanol saturado con NH_{3}. La solución se agitó
durante 15 h a 25ºC y el disolvente se separó por destilación a
vacío. El residuo se recristalizó en etanol/agua. Se obtuvieron
17,10 g (83%) de (-)-DAPD como cristales
incoloros.
^{1}H-NMR (360 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,61 (dd, J_{1} =
6,0 Hz, J_{2} = 3,2 Hz; CH_{2}OH); 4,20
(dd, J_{1} = 9,5 Hz, J_{2} = 5,5 Hz;
1H-C(5')); 4,45 (dd, J_{1} = 9,5 Hz,
J_{2} = 1,8 Hz; 1H-C(5')); 5,05
(\psit, J = 3,2 Hz; 1H-C(2')); 5,15
(\psit, J = 6,0 Hz; CH_{2}OH); 5,83 (s;
2H-NH_{2}); 6,21 (dd, J_{1} = 5,5 Hz,
J_{2} = 1,8 Hz; 1H-C(4')); 5,83 (s;
2H-NH_{2}); 7,87 (s; 1H-C
(8)).
Claims (9)
1. Proceso para la preparación de compuestos de
la fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} representa un grupo protector de hidroxi
y
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
independientemente unos de otros, se seleccionan del grupo que
comprende hidrógeno o un grupo protector de amino
por reacción de un compuesto de la fórmula
general (2)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X representa un grupo de partida
con un derivado de
2,6-diaminopurina de la fórmula general (5)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{12} representa un resto sililo
en presencia de un ácido de Lewis,
caracterizado porque está presente además un compuesto de
1,3-dicarbonilo o un derivado sililado de un
compuesto de 1,3-dicarbonilo, donde como compuesto
de 1,3-dicarbonilo se emplea un éster de ácido
\beta-carbonilcarboxílico, una
1,3-dicetona o un derivado de ácido malónico con 5 a
20 átomos C de la fórmula general (3),
donde
Y y Z, independientemente uno de otro, pueden
significar hidrógeno, un resto alquilo con 1 a 20 átomos C, un
resto arilo con 6 a 20 átomos C o un grupo alquiloxi con 1 a 20
átomos C y
R^{2} y R^{3}, independientemente uno de
otro, pueden significar hidrógeno, un resto acilo de un ácido
carboxílico aromático o alifático con 2 a 20 átomos C, un resto
alquilo con 1 a 20 átomos C o un resto arilo con 6 a 20 átomos
C.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque los compuestos de la fórmula general
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
se obtienen en la configuración
óptica de las fórmulas general (1a), (1b), (1c), o
(1d).
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque R^{1} se selecciona del grupo que
contiene acilo, alquilo, alcoxialquilo, arilalquilo,
arilalcoxialquilo o sililo.
4. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X se selecciona
del grupo que contiene halógeno, aciloxi, alquilsulfoniloxi,
arilsulfoniloxi, alcoxi o ariloxi.
5. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como ácido de
Lewis se emplea un compuesto seleccionado del grupo que comprende
halogenuros de trialquilsililo o trialquilsililésteres de ácidos
perfluoroalcanosulfónicos.
6. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como derivado
sililado de un compuesto de 1,3-dicarbonilo se
emplea un silil-derivado de un éster de ácido
\beta-carbonilcarboxílico, de una
1,3-dicetona o de un derivado de ácido malónico de
la fórmula general (4),
donde
Y, Z y R^{3} tienen el significado de acuerdo
con la reivindicación 1 y
R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente
uno de otro, pueden significar un resto alifático o aromático con 1
a 20 átomos C.
7. Proceso según o más de las reivindicaciones 1
a 6, caracterizado porque los grupos protectores de amino se
seleccionan del grupo que comprende restos acilo, restos
aciloxicarbonilo, restos alquilo, restos arilalquilo o restos
sililo.
8. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los compuestos
obtenidos de la fórmula general (1) se purifican a continuación por
recristalización.
9. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque los compuestos
obtenidos de la fórmula general (1) se hacen reaccionar por
disociación de los grupos protectores para dar compuestos de la
fórmula general (6)
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