KR100890883B1 - 고리형 화합물의 제조방법 - Google Patents

고리형 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물과, 그 화합물 1몰에 대하여 2∼5몰의 식：(R5O)3P (R5 는 에틸기 등을 나타낸다) 로 나타내는 아인산 트리알킬을 반응시키는 공정과, 얻어진 반응 혼합물을 희석제 속에서 가열하는 공정을 구비하는 하기 식 (3) 으로 나타내는 β-락탐 화합물의 제조방법으로서, 상기 가열하는 공정 전에 상기 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 완전히 제거하는 공정을 마련한 것을 특징으로 하는 식 (3) 으로 나타내는 고리형 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004042592886-pct00021
(식 중 X 는 S 등을, Y 는 N 등을, n 은 0 또는 1 을, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기 등을, R2, R3 은 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 헤테로 고리기 등을 나타내고, R4 는 탄소수 1∼6 의 알케닐옥시기 등을 나타낸다. 또, R1 과 R2 는 결합하여 β-락탐 고리 등을 형성해도 된다.)

Description

고리형 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING CYCLIC COMPOUND}
본 발명은 의약, 농약 등의 제조 원료 등으로 유용한 분자 내에 고리형 구조를 갖는 화합물 (이하, 「고리형 화합물」이라 함) 을 공업적으로 유리하게 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 자세하게는, 아인산 트리알킬을 사용하여 분자 내 고리화 반응에 의해 고리형 구조를 형성하는 공정을 갖는 고리형 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
종래, 예를 들어 식 (8) 로 나타내는 페넴 유도체 등과 같은 고리형 화합물의 제조 방법으로는, 하기 반응식에 나타내는 것이 알려져 있다 (일본 공개특허공보 소63-162694호, 일본 공개특허공보 평6-72875호 등 참조).
Figure 112004042592886-pct00001
(식 중 R' 는 t-부틸디메틸실릴기 등을 나타내고, Z' 는 아세톡시기 등을 나 타내고, A 는 산소 원자를 1개 또는 2개 고리 내에 갖는 5 또는 6원 고리의 헤테로 지방족기 등을 나타내고, R" 는 알릴기 등을 나타내고, R"' 는 에틸기 등을 나타낸다.)
그런데, 상기 반응식에서 식 (6) 으로 나타내는 화합물로부터 식 (7) 로 나타내는 인 일리드 화합물을 얻는 실제 반응에서는, 반응 수율을 향상시키기 위하여 식 (6) 으로 나타내는 화합물에 식；(R"'O)3P 로 나타내는 아인산 트리알킬을 과잉량 (2 배몰 이상) 반응시키고 있다. 그리고, 식 (8) 로 나타내는 화합물을 얻는 고리화 반응 전에 반응 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피의 수법을 사용하여 정제한 후에 고리화 반응하고 있다.
그러나, 이들 반응을 공업적 규모로 실시하는 경우에는 플래시 칼럼 크로마토그래피의 수법을 채용하는 것은 번잡하며, 작업 효율상 바람직하지 않다. 또한, 고리화 반응 전의 반응 혼합물을 그대로 사용하여 고리화 반응하는 경우에는, 구조가 불명한 불순물이 부생되어 양호한 수율로 목적물을 얻을 수 없었다.
상기 식 (8) 로 나타내는 화합물은, 분자 내에 복수 개의 부제 탄소 원자를 갖는 것이며, 게다가 사용하는 반응제에는 고가인 것이 많기 때문에, 보다 양호한 수율로 목적물을 얻는 것이 공업적으로 유리하게 제조하기 위해 중요하다. 따라서, 아인산 트리알킬을 사용하여 인 일리드 화합물을 얻은 후, 분자내 고리화 반응에 의해 고리형 화합물을 공업적으로 유리하게 제조하는 방법의 개발이 요망되고 있었다.
본 발명은 이러한 실정 하에서 이루어진 것으로, 아인산 트리알킬을 사용하여 분자내 고리화 반응에 의해 고리형 화합물을 공업적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 고리화 반응의 수율이 저하하는 원인을 상세하게 조사한 결과, 과잉량의 아인산 트리알킬을 반응시켜 얻어진 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬의 제거가 불충분하며, 반응 혼합물에 아인산 트리알킬이 미량이라도 잔존하고 있는 경우에는 고리화 반응의 수율이 저하한다는 지견을 얻었다. 그래서, 아인산 트리알킬을 반응 혼합물에서 제거한 후에 고리화 반응을 실시하면 수율이 특별히 향상하는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여 본 발명의 제 1 에 의하면, 식 (1)
Figure 112004042592886-pct00002
(식 중 X 는 CH2, O 또는 S 를 나타내고, Y 는 CH 또는 N 을 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기를 나타내고, R2, R3 은 각각 독립하여 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼6 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼6 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로 고리기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로일메틸기를 나타내고, R4 는 탄소수 1∼6 의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1∼6 의 할로알콕시카르보닐기 또는 탄소수 1∼6 의 알케닐옥시카르보닐기를 나타낸다. 또, R1 과 R2 는 결합하여 탄소수 3∼8 의 탄소 고리 또는 탄소수 2∼7 의 헤테로 고리를 형성할 수 있다) 로 나타내는 화합물과, 그 화합물 1몰에 대하여 2∼5몰의 식：(R5O)3P (식 중 R5 는 탄소수 1∼4 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 아인산 트리알킬을 반응시키고, 식 (2)
Figure 112004042592886-pct00003
(식 중 X, Y, n, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 공정과,
얻어진 혼합물을 희석제 속에서 가열하는 공정을 구비하는 식 (3)
Figure 112004042592886-pct00004
(식 중 X, Y, n, R1, R2, R3 및 R4 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 으로 나타내는 화합물의 제조방법으로서, 상기 반응 혼합물을 희석제 속에서 가열하는 공정 전에, 그 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정을 마련한 것을 특징으로 하는 식 (3) 으로 나타내는 고리형 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에서는, 상기 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정이, 상기 반응 혼합물을 수용한 용기 내를 0.7kPa 이하로 감압하고 그 용기를 75∼80℃ 로 가열함으로써 상기 반응 혼합물에 함유되는 아인산 트리알킬을 증류 제거하는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 제조방법에서는, 상기 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정이, 상기 반응 혼합물을 수용한 용기 내를 0.7∼2kPa 로 감압하고 그 용기를 50∼75℃ 로 가열함으로써 저비점물을 증발 제거한 후, 그 용기 내를 0.7kPa 이하로 감압하고 75∼80℃ 로 가열함으로써 상기 반응 혼합물에 함유되는 아인산 트리알킬을 증류 제거하는 것을 포함하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 제조방법은, 상기 식 (3) 으로 나타내는 고리형 화합물이 분자 내에 β-락탐 고리를 갖는 화합물의 제조방법에 특히 바람직하게 적용할 수 있다.
즉, 본 발명의 바람직한 태양은, 식 (1-1)
Figure 112004042592886-pct00005
(식 중 X, n, R3 및 R4 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R6 은 수산기가 보호기로 보호된 하이드록시알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물과, 그 화합물 1몰에 대하여 2∼5몰의 식：(R5O)3P (식 중 R5 는 탄소수 1∼4 의 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 아인산 트리알킬을 반응시키고, 식 (2-1)
Figure 112004042592886-pct00006
(식 중 X, n, R3, R4, R5 및 R6 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 공정과,
얻어진 혼합물을 희석제 속에서 가열하는 공정을 구비하는 식 (3-1)
Figure 112004042592886-pct00007
(식 중 X, n, R3, R4 및 R6 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 β-락탐 화합물의 제조방법으로서, 상기 반응 혼합물을 희석제 속에서 가열하는 공정 전에, 그 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정을 마련한 것을 특징으로 하는 상기 식 (3-1) 로 나타내는 β-락탐 화합물의 제조방법이다.
본 발명을 실시하기 위한 형태
본 발명의 제조방법은, (A) 식 (1) 로 나타내는 화합물에, 과잉량의 아인산 트리알킬을 반응시켜 식 (2) 로 나타내는 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 공정과, (B) 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정과, (C) 상기 반응 혼합물을 희석제의 존재 하에 가열하는 공정을 구비한다.
본 발명의 제조방법을 하기 반응루트에 나타낸다.
Figure 112004042592886-pct00008
Ⅰ) 식 (2) 로 나타내는 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 공정
먼저, 식 (1) 로 나타내는 화합물에, 식：(R5O)3P 으로 나타내는 아인산 트리알킬을 반응시킴으로써 식 (2) 로 나타내는 화합물을 얻는다.
식 (1) 중 X 는 CH2, O 또는 S 를 나타내고, X 가 S 인 것이 특히 바람직하다.
n 은 0 또는 1 을 나타내고, n 이 0 인 것이 특히 바람직하다.
R1 은 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기를 나타낸다.
R1 의 탄소수 1∼10 의 알킬기로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-데실기 등을 들 수 있다.
또, 치환기로는 하이드록시기；시아노기；니트로기；메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등의 알콕시기；트리메틸실릴옥시기, t-부틸디메틸실릴옥시기, 트리에틸실릴옥시기 등의 트리알킬실릴옥시기；트리페닐실릴옥시기 등의 트리알릴실릴옥시기；t-부톡시카르보닐옥시기 등의 알콕시카르보닐옥시기；메톡시메톡시기, 1-에톡시에톡시기 등의 알콕시알콕시기；메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 부틸티오기 등의 알킬티오기；메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기；페닐기, 4-클로로페닐기, 3-메톡시페닐기 등의 치환기를 가질 수 있는 페닐기；아미노기, 아세틸아미노기, 메틸아미노기, 페닐아미노기, 디메틸아미노기 등의 치환기를 가질 수 있는 아미노기； 아미드기, N-메틸아미노카르보닐기, N,N-디메틸아미노카르보닐기 등의 치환기를 가질 수 있는 아미노카르보닐기；2-테트라하이드로피라닐옥시기；1,3-디옥산-2-일기 등을 들 수 있다. 이들 치환기는 탄소수 1∼10 의 알킬기의 임의의 탄소 원자에 결합할 수도 있고, 또 동일하거나 상이한 복수의 치환기가 결합할 수도 있다.
R2, R3 은 각각 독립하여 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소프로필기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 탄소수 1∼6 의 알킬기；비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 2-펜테닐기, 2-헥세닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알케닐기；치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로 고리기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로일메틸기를 나타낸다.
상기 헤테로 고리기 및 헤테로일메틸기의 헤테로 고리로는, 고리 내에 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 1∼3개 포함하는 5원 고리 혹은 6원 고리의 포화 또는 불포화 헤테로 고리를 들 수 있다.
또, 상기 페닐기, 헤테로 고리기 및 헤테로일메틸기에 결합하는 치환기로는, 예를 들어 불소, 염소 등의 할로겐 원자；메틸기, 에틸기 등의 알킬기；메톡시기, 에톡시기 등의 알콕시기, 디메틸아미노기 등의 디알킬아미노기；시아노기, 니트로기 등을 들 수 있다. 이들 치환기는, 벤젠고리 또는 헤테로 고리의 임의의 위치에 동일하거나 상이하게 복수가 치환되어 있어도 된다.
이들 중에서도 상기 R3 으로는, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 푸란, 피란 등의 고리 내에 산소 원자를 1개 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로 고리의 기；또는 1,3-디옥소란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산 등의 고리 내에 산소 원자를 2개 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로 고리의 기가 바람직하고, 고리 내에 산소 원자를 1개 혹은 2개 포함하는 5원 고리 또는 6원 고리의 포화 헤테로 고리의 기가 보다 바람직하다.
R3 의 특히 바람직한 헤테로 고리의 기로는, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 1,3-디옥소란-2-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 등의 고리 내에 산소 원자를 1개 포함하는 포화의 5 또는 6원 고리 헤테로 고리기를 들 수 있다.
R4 는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알콕시카르보닐기；2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등의 탄소수 1∼6 의 할로알콕시카르보닐기； 또는 비닐옥시카르보닐기, 1-프로페닐옥시카르보닐기, 2-프로페닐옥시카르보닐기, 1-부테닐옥시카르보닐기, 2-부테닐옥시카르보닐기, 2-펜테닐옥시카르보닐기, 2-헥세닐옥시카르보닐기 등의 탄소수 1∼6 의 알케닐옥시카르보닐기를 나타낸다. 이들 중에서도 중성 조건 하에서 가수분해가 가능한 2-프로페닐옥시카르보닐기가 특히 바람직하다.
또, Y 는 CH 또는 N 을 나타내고, 특히 N 이 바람직하다.
또, R1 과 R2 는 결합하여 탄소수 3∼8 의 탄소 고리 또는 탄소수 2∼7 의 헤테로 고리를 형성하고 있을 수 있다.
탄소 3∼8 의 탄소 고리로는, 시클로프로판 고리, 시클로부탄 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로펜텐 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 벤젠 고리, 시클로헵탄 고리, 시클로옥탄 고리 등을 예시할 수 있다.
또, 탄소수 2∼7 의 헤테로 고리로는 아지리딘 고리, 아제티딘 고리, β-락탐 고리, γ-락탐 고리, δ-락탐 고리, 피롤 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 등을 예시할 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물에서는, 부제 탄소 원자에 기초하는 광학 이성체 및 입체 이성체가 존재하며, 이들 광학 이성체 및 입체 이성체 모두가 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 제조방법에서 실시되는 반응은 전부 입체가 유지된 상태로 진행하며, 라세미화 반응은 원칙적으로 진행되지 않는다.
본 발명의 제조방법에서는, 상기 (1) 로 나타내는 화합물 중에서도 하기 식 (1-1) 로 나타내는 β-락탐 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
Figure 112004042592886-pct00009
상기 식 (1-1) 중 X, n, R3 및 R4 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또, R6 은 수산기가 보호기로 보호된 하이드록시알킬기를 나타낸다.
수산기의 보호기로는, 본 발명 제조방법의 각 공정에서의 반응에 안정적이고, 온화한 조건으로 탈보호가 용이한 기이면 특별히 제한되지 않는다.
수산기 보호기의 구체예로는, 트리알킬실릴기, 아릴디알킬실릴기, 디아릴알킬실릴기, 트리아릴실릴기, 탄소수 1∼6 의 알콕시기가 치환된 탄소수 1∼6 의 알킬기, 트리페닐메틸기, 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있다.
R6 의 구체예로는, 트리메틸실릴옥시메틸기, 1-트리메틸실릴옥시에틸기, 1-트리메틸실릴옥시프로필기, t-부틸디메틸실릴옥시메틸기, 1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸기, 1-t-부틸디메틸실릴옥시프로필기, 페닐디메틸실릴옥시메틸기, 1-페닐디메틸실릴옥시에틸기, 1-페닐디메틸실릴옥시에틸기, 트리에틸실릴옥시메틸기, 1-트리에틸실릴옥시에틸기, 1-트리에틸실릴옥시프로필기, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 1-메톡시프로필기, 1-에톡시메틸기, 1-에톡시에틸기, 1-에톡시프로필기, t-부톡시메틸기, 1-t-부톡시에틸기, 1-t-부톡시프로필기, 트리페닐메톡시메틸기, 1-트리페닐메톡시에틸기, 1-트리페닐메톡시프로필기 등을 들 수 있다.
이들 중에서도, 중성 조건 하에서 탈보호가 용이하다는 점에서 수산기가 트리치환실릴기로 보호된 하이드록시알킬기가 바람직하고, 수산기가 t-부틸디메틸실릴기로 보호된 하이드록시알킬기가 보다 바람직하고, 1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸기가 더욱 바람직하고, (R)-1-(t-부톡시디메틸실릴옥시)에틸기가 특히 바람직하다.
상기 식 (1-1) 로 나타내는 화합물에는, 부제 탄소 원자에 기초한 광학 이성체 및 입체 이성체가 존재하는데, 이들 광학 이성체 및 입체 이성체 전부가 본 발명에 포함된다. 본 발명에서는, 아제티디논 고리의 3위의 탄소 원자가 S 배치이고, 4위의 탄소 원자가 R 배치인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 식 (1) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112004042592886-pct00010
(식 중 R1∼R4, X, Y 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
즉, 식 (1) 로 나타내는 화합물은, 식 (4) 로 나타내는 화합물에 식：HX(CH2)nC(=O)R3 으로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시켜 식 (5) 로 나타내는 화합물을 얻은 후, 염기의 존재 하에 식：ClC(=O)R4 로 나타내는 산클로리드를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
식 (5) 및 식 (1) 로 나타내는 화합물을 얻는 반응에 사용되는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 금속 수산화물；탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 탄산염；탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소염；나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드, 마그네슘 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 금속알콕시드；트리에틸아민, 피리딘, 루티딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU) 등의 유기염기 등을 들 수 있다.
또, 식 (5) 및 식 (1) 로 나타내는 화합물을 얻는 반응에 사용되는 용매로는, 물；메탄올, 에탄올 등의 알코올류；아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류；디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류；염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류；N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
반응 종료 후는 물과 혼화되지 않는 유기용제를 사용하여 추출한다. 유기용제를 수세하여 건조시킨 후 유기용제를 증류 제거함으로써, 식 (5) 로 나타내는 화합물 및 식 (1) 로 나타내는 화합물을 각각 얻을 수 있다.
상기 식 (1) 로 나타내는 화합물이 식 (1-1) 로 나타내는 화합물인 경우에는, 예를 들어 하기의 반응식에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다 (일본 공개특허공보 소63-162694호 참조).
Figure 112004042592886-pct00011
즉, 식 (1-1) 로 나타내는 화합물은, 식 (4-1) 로 나타내는 아제티디논 유도체에 식：HX(CH2)nC(=O)R3 으로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시켜 식 (5-1) 로 나타내는 화합물을 얻은 후, 염기의 존재 하에 식：ClC(=O)R4 로 나타내는 산클로리드를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 식 중 R3, R4, R6, X 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Z 는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자；아세톡시기；페닐술포닐기, 4-메틸페닐술포닐기 등의 아릴술포닐기； 또는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등의 (할로)알킬술포닐기등의 이탈기를 나타낸다.
반응 종료 후는 물과 혼화되지 않는 유기용제를 사용하여 추출한다. 유기용제를 수세하여 건조시킨 후 유기용제를 증류 제거함으로써, 식 (5) 로 나타내는 화합물 및 식 (1) 로 나타내는 화합물을 각각 얻을 수 있다.
출발원료가 되는 식 (4) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 일본 공개특허공보 소61-207373호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Ⅱ) 식 (2) 로 나타내는 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 공정
이어서, 식 (1) 로 나타내는 화합물과 식：(R5O)3P 로 나타내는 아인산 트리알킬을 반응시켜 식 (2) 로 나타내는 화합물을 얻는다.
상기 R5 는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등의 탄소수 1∼4 의 알킬기를 나타낸다.
아인산 트리알킬의 바람직한 구체예로는, 아인산 트리메틸, 아인산 트리에틸, 아인산 트리-n-프로필, 아인산 트리-n-부틸 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 고수율로 목적물이 얻어지는 것, 입수 용이성 및 취급 용이성 등의 이유로부터 아인산 트리에틸의 사용이 특히 바람직하다.
아인산 트리알킬은 시판품을 그대로 사용할 수 있지만, 사용 전에 증류법 등에 의해 정제한 것을 사용할 수도 있다. 또한, 3염화 인, 3브롬화 인 등의 트리할로겐화 인에 제3급 아민의 존재 하, 식：R5OH (R5 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 알코올을 반응시키는 방법이나, 트리할로겐화 인에 식：MOR5 (M 은 알칼리금속 등을 나타내고, R5 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 알콕시드를 작용시키는 방법 등의 공지된 방법에 의해 제조한 것을 사용할 수도 있다.
이 반응에서는, 양호한 수율로 목적물이 얻어진다는 관점에서 아인산 트리알킬을 과잉량 사용하는 것이 바람직하다. 아인산 트리알킬의 사용량은 식 (1) 로 나타내는 화합물 1몰에 대하여 바람직하게는 2∼5몰, 보다 바람직하게는 4∼5몰의 범위이다.
이 반응은 무용매 또는 적당한 희석제의 존재 하에 실시할 수 있지만, 작업효율 및 양호한 수율로 목적물이 얻어진다는 점에서 무용매로 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 사용할 수 있는 희석제로는, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류；벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；헥산, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류등을 들 수 있다.
반응 온도는 0∼100℃, 바람직하게는 20∼80℃이다. 이 반응은 발열 반응이다. 반응 시간은 반응 규모에도 의존하지만, 통상 수십 분 내지 수 시간이 다.
Ⅲ) 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정
이어서, 상기 Ⅱ) 의 공정에서 얻어진 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거한다. 아인산 트리알킬은 완전히 제거하는 것이 바람직하다. 아인산 트리알킬의 제거가 불충분하고, 반응 혼합물에 아인산 트리알킬이 잔존하고 있으면, 다음 고리화 공정에서 양호한 수율로 목적물을 얻을 수 없다.
아인산 트리알킬을 제거하는 방법으로는, 식 (2) 로 나타내는 화합물이 안정적으로 존재할 수 있고 (분해시키지 않음), 또한 아인산 트리알킬을 반응 혼합물에서 제거할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.
아인산 트리알킬을 제거하는 방법으로는, 반응 혼합물을 수용한 용기 내부를 감압하여 소정 온도로 가열함으로써 저비점물인 아인산 트리알킬을 계 외로 증류 제거시키는 방법이 바람직하게 예시된다. 이 경우에서는, 교반 하에 실시하는 것이 바람직하다. 이 방법에 의하면, 효율적으로 아인산 트리알킬을 반응 혼합물에서 거의 완전하게 제거할 수 있다.
반응 혼합물을 수용하는 용기로는 아인산 트리알킬의 반응을 실시한 반응기를 그대로 사용할 수 있지만, 별도의 용기를 사용할 수도 있다. 작업효율의 관점에서는 내부를 감압할 수 있는 반응 용기 내에서 식 (2) 로 나타내는 화합물을 얻는 반응을 실시한 후, 연속적으로 아인산 트리알킬의 제거가 가능한 반응기를 사용하는 것이 바람직하다.
아인산 트리알킬을 증류 제거시킬 때의 감압도 및 가열 온도는 아인산 트리 알킬의 종류에 따라서도 다르지만, 용기 내부의 압력은 통상 0.01∼10kPa, 바람직하게는 0.01∼5kPa 이고, 가열 온도는 통상 50∼80℃ 이다.
아인산 트리알킬로서 예를 들어 아인산 트리에틸을 사용한 경우에는, 내부 압력을 0.7∼2kPa 로 하고 50∼75℃ 로 가열하여 미반응 아인산 트리에틸의 대부분을 제거한 후, 0.7kPa 이하로 하여 75∼80℃ 로 가열함으로써, 반응 혼합물에서 효율적으로 미반응 아인산 트리에틸을 제거할 수 있다.
가열 시간은 반응 스케일 등에 의존하지만, 통상 수십 분 내지 수 시간, 바람직하게는 30분∼120분이다. 또한, 아인산 트리알킬을 완전히 제거하기 위하여 반응 혼합물을 충분히 교반하면서 감압 하에 가열을 실시하는 것이 바람직하다.
아인산 트리알킬이 제거되었는지 아닌지는, 예를 들어 반응 혼합물의 일부를 샘플링하여 가스 크로마토그래피 등의 공지된 분석수단에 의해 확인할 수 있다.
또, 반응 혼합물에서 제거한 아인산 트리알킬은 용기에 연결하여 장착된 응축기에 의해 회수할 수 있고, 필요에 따라 정제하여 다시 반응에 제공할 수 있다.
Ⅳ) 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 얻는 공정
이어서, 상기 Ⅲ) 에서 얻어진 반응 혼합물을 적당한 희석제에 용해시킨 용액을 가열함으로써 고리화시켜 식 (3) 으로 나타내는 화합물을 얻는다.
희석제로는 반응에 불활성인 용매이면 특별히 제한되지 않지만, 균일한 계에서 반응을 실시할 수 있는 유기용매의 사용이 바람직하다. 사용할 수 있는 유기용매로는, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류；벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류；디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류；아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류 등을 들 수 있다.
반응 온도는 20℃ 에서부터 사용하는 용매의 비점까지의 온도 범위이다. 반응은 통상 수십 분 내지 수십 시간에 완결시킨다.
상기 각 공정에서의 반응 종료 후에는, 통상의 유기합성 화학적 수법에 따라 단리ㆍ정제하여 목적물을 얻을 수 있다. 또한, 얻어진 반응액을 그대로 다음 반응에 제공할 수도 있다.
목적물의 구조는, 1H-NMR, IR, MASS 스펙트럼 등 각종 스펙트럼의 측정 등을 실시함으로써 결정할 수 있다.
이상과 같이 하여 얻어지는 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 바람직한 구체예를 하기에 나타낸다.
Figure 112004042592886-pct00012
(식 중 R3, R4 및 R6 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
이들 화합물은 β-락탐계 항균제의 제조원료로서 유용하다 (예를 들어, 일본 공개특허공보 평63-162694호, USP.4,448,732호, 일본 공개특허공보 평2000-302787호 등).
이어서, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않으며 본 발명의 주지를 일탈하지 않는 범위에서 식 (1)∼(3) 으로 나타내는 화합물이나 용매의 종류, 사용하는 염기의 종류 등을 자유롭게 변경할 수 있다.
이하의 실시예 및 비교예에 있어서, 출발 원료로서 사용한 (3S,4R)-1-(알릴옥시)옥소아세틸-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(2-테트라하이드로프라닐)카르보닐티오-아제티딘-2-온은 공지 물질이다 (일본 공개특허공보 소63-162694호 등).
실시예 1
알릴 (5R,6S)-6((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-7-옥소-3-((R)-2-테트라하이드로푸릴)-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트(3-2)의 제조
(A 공정) (3S,4R)-1-(알릴옥시카르보닐)트리에톡시포스파닐리덴메틸-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸-4-((R)-2-테트라하이드로프라닐)카르보닐티오-아제티 딘-2-온(2-2) 의 제조
Figure 112004042592886-pct00013
온도계, 교반장치 및 정류관을 부착한 500㎖ 의 4구 플라스크에 아인산 트리에틸 99.7g (0.6몰) 을 넣었다. 거기에, 70℃ 에서 용융한 (3S,4R)-1-(알릴옥시)옥소아세틸-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((R)-2-테트라하이드로프라닐)카르보닐티오아제티딘-2-온(1-2) 70.7g (0.15몰) 을 교반 하에 20∼40℃ 에서 천천히 적하하였다. 적하 종료 후 혼합물을 다시 1.5시간 교반하였다. 반응액은 발열하여 80℃ 부근까지 상승하였다.
반응액의 일부를 샘플링하여 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 원료화합물 (1-2) 이 완전히 소실된 것을 확인하였다.
(B 공정) 아인산 트리에틸의 제거
이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 가열하여 아인산 트리에틸을 제거하였다. 아인산 트리에틸의 제거는 반응 용기 내부의 압력을 0.7∼1.3kPa 로 하고 50∼70℃ 로 가열하여 (150분) 대부분의 아인산 트리에틸을 증류 제거한 후, 다시 0.7kPa 로 하여 75∼80℃ 로 가열하는 (65분) 조건에서 실시하였다.
반응 혼합물의 일부를 샘플링하여 반응 혼합물에서 아인산 트리에틸이 제거 된 것을 하기 조건의 가스 크로마토그래피 (GC) 에 의해 측정하였더니, 검출한계 이하였다.
또, 반응 혼합물의 수량(收量)은 114.6g 이었다.
(GC 조건)
가스 크로마토그래피：시마즈 GC-8A TCD
칼럼：셀라이트 (Celite) 545 60/80 상의 20% 실리콘 DC-550
메시 3㎜Φ×2m
칼럼 온도：100℃∼170℃ (승온 속도 5℃/분)
인젝션/디텍터 온도：190℃
캐리어 가스：He 1.0㎏/㎠
전류：100㎃
감도：1㎷
주입량：2㎕
(C 공정) (3S,4R)-1-(알릴옥시카르보닐)트리에톡시포스파닐리덴메틸-3-((R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-((R)-2-테트라하이드로프라닐)카르보닐티오아제티 딘-2-온(2-2) 의 고리화 반응
Figure 112004042592886-pct00014
상기 B 공정에서 얻어진 반응 혼합물을 메틸이소부틸케톤 300㎖ 에 용해하여, 얻어진 용액을 8시간 환류시켰다. 반응액으로부터 메틸이소부틸케톤을 감압 하에 증류 제거하여 목적물 및 트리에틸포스페이트 ((C2H5O)3PO) 를 함유하는 혼합물 120.1g 을 얻었다. 이 혼합물을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석한 결과, 목적으로 하는 화합물 (3-2) 가 A∼C 공정 전체에서 93% 의 수율로 얻어진 것을 알았다.
비교예 1
실시예 1 에 있어서, B 공정에서 얻어진 반응 혼합물을 감압 증류하여 아인산 트리에틸을 제거하는 것을, 1.3kPa 에서 내부의 온도를 50∼70℃ (215분) 아인산 트리에틸을 증류 제거시킨 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 조작을 실시하였다. 실시예 1 과 같은 조건으로 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였더니, C 공정에 제공하는 반응 혼합물 중에는 5중량% 의 아인산 트리에틸이 잔존하고 있었다.
이어서, 실시예 1 과 동일한 조건으로 고리화 반응을 실시하였다.
얻어진 반응물을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석한 결과, 목적으로 하는 화합물 (3-2) 가 A∼C 공정 전체에서 84% 의 수율로만 얻어졌다. 가스 크로마토그래피의 분석 결과, 구조 불명물이 상당한 양으로 생성되어 있는 것을 알았다.
이상 설명한 바와 같이 본 발명에 의하면, 반응 혼합물에서 아인산 트리알킬을 제거하는 경우, 감압도를 높여 소정 온도로 가열하는 간편한 조작을 추가하는 것만으로 고리화 반응의 수율을 각별히 향상시킬 수 있다.

Claims (4)

  1. 식 (1)
    Figure 112009001213831-pct00015
    (식 중 X 는 CH2, O 또는 S 를 나타내고, Y 는 CH 또는 N 을 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고, R1 은 치환기를 가질 수 있는 C1-10알킬기를 나타내고, R2, R3 은 각각 독립하여 치환기를 가질 수 있는 C1-6알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로 고리기 또는 치환기를 가질 수 있는 헤테로일메틸기를 나타내고, R4 는 (C1-6알콕시)카르보닐기, 할로(C1-6알콕시)카르보닐기 또는 (C2-6알케닐)옥시카르보닐기를 나타낸다. 또, R1 과 R2 는 결합하여 탄소수 3∼8 의 탄소 고리 또는 탄소수 2∼7 의 헤테로 고리를 형성할 수 있다) 로 나타내는 화합물과, 그 화합물 1몰에 대하여 2∼5몰의 식：(R5O)3P (식 중 R5 는 C1-4알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 아인산 트리알킬을 반응시키고, 식 (2)
    Figure 112009001213831-pct00016
    (식 중 X, Y, n, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 얻는 공정과,
    얻어진 혼합물을 희석제 속에서 가열하는 공정을 구비하는 식 (3)
    Figure 112009001213831-pct00017
    (식 중 X, Y, n, R1, R2, R3 및 R4 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 제조방법으로서,
    상기 반응 혼합물을 희석제 속에서 가열하는 공정 전에, 그 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정을 마련한 것을 특징으로 하고,
    상기 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정이, 상기 반응 혼합물을 수납한 용기 내를 0.7kPa 이하로 감압하고 그 용기를 75∼80℃ 로 가열함으로써 상기 반응 혼합물에 함유되는 아인산 트리알킬을 증류 제거하는 것을 포함하는, 식 (3) 으로 나타내는 고리형 화합물의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 혼합물에서 미반응 아인산 트리알킬을 제거하는 공정이, 상기 반응 혼합물을 수납한 용기 내를 0.7∼2kPa 로 감압하고 그 용기를 50∼75℃ 로 가열함으로써 저비점물을 증발 제거한 후, 그 용기 내를 0.7kPa 이하로 감압하고 75∼80℃ 로 가열함으로써 상기 반응 혼합물에 함유되는 아인산 트리알킬을 증류 제거하는 것을 포함하는 것인 고리형 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 식 (1) 로 나타내는 화합물이 식 (1-1)
    Figure 112009001213831-pct00018
    (식 중 X, n, R3 및 R4 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R6 은 수산기가 보호기로 보호된 하이드록시알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물이고, 식 (2) 로 나타내는 화합물이, 식 (2-1)
    Figure 112009001213831-pct00019
    (식 중 X, n, R3, R4 및 R5 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 화합물이고, 식 (3) 으로 나타내는 화합물이 식 (3-1)
    Figure 112009001213831-pct00020
    (식 중 R3, R4, R6, X 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) 로 나타내는 β-락탐 화합물인 것을 특징으로 하는 고리형 화합물의 제조방법.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0672875A (ja) * 1992-08-28 1994-03-15 Suntory Ltd ペネム誘導体、その製造法および用途
JP2526046B2 (ja) * 1986-12-26 1996-08-21 サントリー株式会社 ペネム誘導体、その製造法およびその用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8520631D0 (en) 1985-08-16 1985-09-25 Hoechst Uk Ltd Derivatives
EP0297042A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Ciba-Geigy Ag Substituierte Penem-Verbindungen
JPS6422880U (ko) 1987-07-30 1989-02-07
EP0399228A1 (de) 1989-04-29 1990-11-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen
GB9116236D0 (en) 1991-07-27 1991-09-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0597401A3 (en) 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2526046B2 (ja) * 1986-12-26 1996-08-21 サントリー株式会社 ペネム誘導体、その製造法およびその用途
JPH0672875A (ja) * 1992-08-28 1994-03-15 Suntory Ltd ペネム誘導体、その製造法および用途

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