JP4349913B2 - 環状化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、医薬、農薬等の製造原料等として有用な分子内に環状構造を有する化合物（以下、「環状化合物」という。）を工業的に有利に製造する方法に関し、さらに詳しくは、亜リン酸トリアルキルを使用して分子内環化反応により環状構造を形成する工程を有する環状化合物の製造方法に関する。
背景技術
従来、例えば、式（８）で表されるペネム誘導体等のような環状化合物の製造方法としては、下記に反応式に示すものが知られている（特開昭６３−１６２６９４号公報、特開平６−７２８７５号公報等参照）。
（式中、Ｒ’は、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を表し、Ｚ’はアセトキシ基等を表し、Ａは、酸素原子を１個若しくは２個を環内に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基等を表し、Ｒ”はアリル基等を表し、Ｒ’’’はエチル基等を表す。）
ところで、上記反応式において、式（６）で表される化合物から式（７）で表されるリンイリド化合物を得る実際の反応においては、反応収率を向上させるために、式（６）で表される化合物に、式：（Ｒ’’’Ｏ）３Ｐで表される亜リン酸トリアルキルを過剰量（２倍モル以上）反応させている。そして、式（８）で表される化合物を得る環化反応前に、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーの手法を用いて精製を行なった後に、環化反応を行なっている。
しかしながら、これらの反応を工業的規模で行なう場合にはフラッシュカラムクロマトグラフィーの手法を採用することは煩雑であり、作業効率上好ましくない。また、環化反応前の反応混合物をそのまま用いて環化反応を行なう場合には、構造不明の不純物が副生して収率よく目的物が得られなかった。
上記式（８）で表される化合物は、分子内に複数個の不斉炭素原子を有するものであり、しかも用いる反応剤には高価なものが多いので、より収率よく目的物を得ることが工業的に有利に製造する上で重要である。したがって、亜リン酸トリアルキルを使用してリンイリド化合物を得た後、分子内環化反応により環状化合物を工業的に有利に製造する方法の開発が要望されていた。
発明の開示
本発明は、かかる実情の下でなされたものであり、亜リン酸トリアルキルを使用して、分子内環化反応により環状化合物を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
本発明者等は上記環化反応の収率が低下する原因を詳細に調べた結果、過剰量の亜リン酸トリアルキルを反応させて得られた反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルの除去が不十分であって、反応混合物に亜リン酸トリアルキルが微量でも残存している場合には、環化反応の収率が低下するという知見を得た。そこで、亜リン酸トリアルキルを反応混合物から除去した後に、環化反応を行なうと収率が格段に向上することを見出し、本発明を完成するに到った。
かくして本発明の第１によれば、式（１）
（式中、ＸはＣＨ２、Ｏ又はＳを表し、ＹはＣＨ又はＮを表し、ｎは０又は１を表し、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいヘテロ環基又は置換基を有していてもよいヘテロイルメチル基を表し、Ｒ４は、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のハロアルコキシカルボニル基又は炭素数１〜６のアルケニルオキシカルボニル基を表す。また、Ｒ１とＲ２は結合して炭素数３〜８の炭素環又は炭素数２〜７のヘテロ環を形成していてもよい。）で表される化合物と、該化合物１モルに対して２〜５モルの式：（Ｒ５Ｏ）３Ｐ（式中、Ｒ５は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）で表される亜リン酸トリアルキルとを反応させて、式（２）
（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を含む反応混合物を得る工程と、
得られた混合物を希釈剤中で加熱する工程とを有する式（３）
（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法であって、前記反応混合物を希釈剤中で加熱する工程の前に、該反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程を設けたことを特徴とする式（３）で表される環状化合物の製造方法が提供される。
本発明の製造方法においては、前記反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程が、前記反応混合物を収容した容器内を０．７ｋＰａ以下に減圧にして、該容器を７５〜８０℃に加熱することにより、前記反応混合物に含まれる亜リン酸トリアルキルを留去することを含むものであるのが好ましい。
また、本発明の製造方法においては、前記反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程が、前記反応混合物を収容した容器内を０．７〜２ｋＰａに減圧にして、該容器を５０〜７５℃に加熱することにより低沸点物を留去した後、該容器内を０．７ｋＰａ以下に減圧にして、７５〜８０℃に加熱することにより、前記反応混合物に含まれる亜リン酸トリアルキルを留去することを含むものであるのがより好ましい。
本発明の製造方法は、前記式（３）で表される環状化合物が分子内にβ−ラクタム環を有する化合物の製造方法に特に好ましく適用することができる。
すなわち、本発明の好適な態様は、式（１−１）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表し、Ｒ６は水酸基が保護基で保護されたヒドロキシアルキル基を表す。）で表される化合物と、該化合物１モルに対して、２〜５モルの式：（Ｒ５Ｏ）３Ｐ（式中、Ｒ５は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）で表される亜リン酸トリアルキルとを反応させて、式（２−１）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を含む反応混合物を得る工程と、
得られた混合物を希釈剤中で加熱する工程とを有する式（３−１）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は前記と同じ意味を表す。）で表されるβ−ラクタム化合物の製造方法であって、前記反応混合物を希釈剤中で加熱する工程の前に、該反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程を設けたことを特徴とする前記式（３−１）で表されるβ−ラクタム化合物の製造方法である。
本発明を実施するための形態
本発明の製造方法は、（Ａ）式（１）で表される化合物に、過剰量の亜リン酸トリアルキルを反応させて式（２）で表される化合物を含む反応混合物を得る工程と、（Ｂ）反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程と、（Ｃ）前記反応混合物を希釈剤の存在下に加熱する工程とを有する。
本発明の製造方法を下記反応ルートに示す。
Ｉ） 式（２）で表される化合物を含む反応混合物を得る工程
先ず、式（１）で表される化合物に、式：（Ｒ５Ｏ）３Ｐで表される亜リン酸トリアルキルを反応させることにより、式（２）で表される化合物を得る。
式（１）中、ＸはＣＨ２、Ｏ又はＳを表し、ＸがＳであるのが特に好ましい。
ｎは０又は１を表し、ｎが０であるのが特に好ましい。
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒ１の炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。
また、置換基としては、ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基；トリフェニルシリルオキシ基等のトリアリールシリルオキシ基；ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシ基；メトキシメトキシ基、１−エトキシエトキシ基等のアルコキシアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ブチルチオ基等のアルキルチオ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェニル基、４−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；アミノ基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、フェニルアミノ基、ジメチルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；アミド基、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基等の置換基を有していてもよいアミノカルボニル基；２−テトラヒドロピラニルオキシ基；１，３−ジオキサン−２−イル基等が挙げられる。これらの置換基は炭素数１〜１０のアルキル基の任意の炭素原子に結合していてもよく、また、同一又は相異なる複数の置換基が結合していてもよい。
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等の炭素数１〜６のアルケニル基；置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいヘテロ環基又は置換基を有していてもよいヘテロイルメチル基を表す。
前記ヘテロ環基及びヘテロイルメチル基のヘテロ環としては、環内に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を１〜３個含む５員環若しくは６員環の飽和又は不飽和のヘテロ環が挙げられる。
また、前記フェニル基、ヘテロ環基及びヘテロイルメチル基に結合する置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、ジメチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。これらの置換基は、ベンゼン環又はヘテロ環の任意の位置に、同一又は相異なって複数が置換していてもよい。
これらの中でも、前記Ｒ３としては、例えば、テトラハイドロフラン、テトラハイドロピラン、フラン、ピラン等の環内に酸素原子を１個含む飽和又は不飽和のヘテロ環の基；又は１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、等の環内に酸素原子を２個含む飽和又は不飽和のヘテロ環の基が好ましく、環内に酸素原子を１個若しくは２個含む５員環又は６員環の飽和ヘテロ環の基がより好ましい。
Ｒ３の特に好ましいヘテロ環の基としては、テトラハイドロフラン−２−イル、テトラハイドロフラン−３−イル、テトラハイドロピラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、テトラハイドロピラン−３−イル、テトラハイドロピラン−４−イル等の環内に酸素原子を１個含む飽和の５又は６員環ヘテロ環基が挙げられる。
Ｒ４は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の炭素数１〜６のハロアルコキシカルボニル基；又はビニルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、１−ブテニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、２−ペンテニルオキシカルボニル基、２−ヘキセニルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルケニルオキシカルボニル基；を表す。これらの中でも、中性条件下で加水分解が可能な２−プロペニルオキシカルボニル基が特に好ましい。
また、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、特に、Ｎが好ましい。
また、Ｒ１とＲ２は結合して炭素数３〜８の炭素環又は炭素数２〜７のヘテロ環を形成していてもよい。
炭素３〜８の炭素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等を例示することができる。
また、炭素数２〜７のヘテロ環としては、アジリジン環、アゼチジン環、β−ラクタム環、γ−ラクタム環、δ−ラクタム環、ピロール環、ピロリジン環、ピペリジン環等を例示することができる。
式（１）で表される化合物においては、不斉炭素原子に基づく光学異性体及び立体異性体が存在し、これらの光学異性体及び立体異性体の全てが本発明に含まれる。また、本発明の製造方法で行なわれる反応は、すべて立体が保持された状態で進行し、ラセミ化反応は原則として進行しない。
本発明の製造方法においては、前記（１）で表される化合物の中でも、下記式（１−１）で表されるβ−ラクタム化合物を使用するのが特に好ましい。
前記式（１−１）中、Ｘ、ｎ、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表す。
また、Ｒ６は水酸基が保護基で保護されたヒドロキシアルキル基を表す。
水酸基の保護基としては、本発明の製造方法の各工程における反応に安定であって、温和な条件で脱保護が容易な基であれば特に制限されない。
水酸基の保護基の具体例としては、トリアルキルシリル基、アリールジアルキルシリル基、ジアリールアルキルシリル基、トリアリールシリル基、炭素数１〜６のアルコキシ基が置換した炭素数１〜６のアルキル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
Ｒ６の具体例としては、トリメチルシリルオキシメチル基、１−トリメチルシリルオキシエチル基、１−トリメチルシリルオキシプロピル基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル基、１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル基、フェニルジメチルシリルオキシメチル基、１−フェニルジメチルシリルオキシエチル基、１−フェニルジメチルシリルオキシエチル基、トリエチルシリルオキシメチル基、１−トリエチルシリルオキシエチル基、１−トリエチルシリルオキシプロピル基、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、１−エトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−エトキシプロピル基、ｔ−ブトキシメチル基、１−ｔ−ブトキシエチル基、１−ｔ−ブトキシプロピル基、トリフェニルメトキシメチル基、１−トリフェニルメトキシエチル基、１−トリフェニルメトキシプロピル基等が挙げられる。
これらの中でも、中性条件下で脱保護が容易なことから、水酸基がトリ置換シリル基で保護されたヒドロキシアルキル基が好ましく、水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護されたヒドロキシアルキル基がより好ましく、１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基がさらに好ましく、（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）エチル基が特に好ましい。
前記式（１−１）で表される化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体及び立体異性体が存在するが、これらの光学異性体及び立体異性体の全てが本発明に含まれる。本発明においては、アゼチジノン環の３位の炭素原子がＳ配置であり、４位の炭素原子がＲ配置である化合物が特に好ましい。
前記式（１）で表される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
即ち、式（１）で表される化合物は、式（４）で表される化合物に、式：ＨＸ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ３で表される化合物を塩基の存在下に反応させて、式（５）で表される化合物を得た後、塩基の存在下に、式：ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｒ４で表される酸クロリドを反応させることにより得ることができる。
式（５）及び式（１）で表される化合物を得る反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）等の有機塩基；等が挙げられる。
また、式（５）及び式（１）で表される化合物を得る反応に用いられる溶媒としては、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応終了後は水と混和しない有機溶剤を用いて抽出する。有機溶剤を水洗し、乾燥した後、有機溶剤を留去することにより、式（５）で表される化合物及び式（１）で表される化合物をそれぞれ得ることができる。
前記式（１）で表される化合物が式（１−１）で表される化合物の場合には、例えば、下記の反応式に示す方法で製造することができる（特開昭６３−１６２６９４号参照）。
即ち、式（１−１）で表される化合物は、式（４−１）で表されるアゼチジノン誘導体に、式：ＨＸ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ３で表される化合物を塩基の存在下に反応させて、式（５−１）で表される化合物を得た後、塩基の存在下に、式：ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｒ４で表される酸クロリドを反応させることにより得ることができる。
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。Ｚは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；アセトキシ基；フェニルスルホニル基、４−メチルフェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基；又はメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基等の（ハロ）アルキルスルホニル基；等の脱離基を表す。
反応終了後は水と混和しない有機溶剤を用いて抽出する。有機溶剤を水洗し、乾燥した後、有機溶剤を留去することにより、式（５）で表される化合物及び式（１）で表される化合物をそれぞれ得ることができる。
出発原料となる式（４）で表される化合物は、例えば、特開昭６１−２０７３７３号に記載された方法により製造することができる。
ＩＩ） 式（２）で表される化合物を含む反応混合物を得る工程
次に、式（１）で表される化合物と式：（Ｒ５Ｏ）３Ｐで表される亜リン酸トリアルキルとを反応させて、式（２）で表される化合物を得る。
前記Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基を表す。
亜リン酸トリアルキルの好ましい具体例としては、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリ−ｎ−プロピル、亜リン酸トリ−ｎ−ブチル等が挙げられる。これらの中でも、高収率で目的物が得られること、入手が容易及び取扱いが容易等の理由から、亜リン酸トリエチルの使用が特に好ましい。
亜リン酸トリアルキルは市販品をそのまま使用することができるが、使用前に蒸留法等により精製したものを使用することもできる。また、三塩化リン、三臭化リン等のトリハロゲン化リンに、第三級アミンの存在下、式：Ｒ５ＯＨ（Ｒ５は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールを反応させる方法や、トリハロゲン化リンに、式：ＭＯＲ５（Ｍはアルカリ金属等を表し、Ｒ５は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコキシドを作用させる方法等の公知の方法によって製造したものを使用することもできる。
この反応においては、収率よく目的物が得られる観点から、亜リン酸トリアルキルを過剰量用いるのが好ましい。亜リン酸トリアルキルの使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、好ましくは２〜５モル、より好ましくは４〜５モルの範囲である。
この反応は無溶媒あるいは適当な希釈剤の存在下に行なうことができるが、作業効率及び収率よく目的物が得られることから、無溶媒で反応を行なうのが好ましい。用いることができる希釈剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；等が挙げられる。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。この反応は発熱反応である。反応時間は反応規模にも依存するが、通常、数十分から数時間である。
ＩＩＩ） 未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程
次に、上記ＩＩ）の工程で得られた反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する。亜リン酸トリアルキルは完全に除去するのが好ましい。亜リン酸トリアルキルの除去が不十分であって、反応混合物に亜リン酸トリアルキルが残存していると、次の環化工程で収率よく目的物を得ることができない。
亜リン酸トリアルキルを除去する方法としては、式（２）で表される化合物が安定に存在でき（分解しない）、かつ亜リン酸トリアルキルを反応混合物から除去することができる方法であれば特に制限されない。
亜リン酸トリアルキルを除去する方法としては、反応混合物を収容した容器内部を減圧にして、所定温度に加熱することにより、低沸点物である亜リン酸トリアルキルを系外に留去させる方法が好ましく例示される。この場合においては、撹拌下に行なうのが好ましい。この方法によれば、効率よく亜リン酸トリアルキルを反応混合物からほぼ完全に除去することができる。
反応混合物を収容する容器としては、亜リン酸トリアルキルの反応を行なった反応器をそのまま使用できるが、別の容器を使用することもできる。作業効率の観点からは、内部が減圧可能な反応容器内で式（２）で表される化合物を得る反応を行なった後、連続的に亜リン酸トリアルキルの除去が可能な反応器を用いるのが好ましい。
亜リン酸トリアルキルを留去させるときの減圧度及び加熱温度は、亜リン酸トリアルキルの種類にもよるが、容器内部の圧力は、通常０．０１〜１０ｋＰａ、好ましくは０．０１〜５ｋＰａであり、加熱温度は、通常５０〜８０℃である。
亜リン酸トリアルキルとして、例えば亜リン酸トリエチルを使用した場合には、内部圧力を０．７〜２ｋＰａとし、５０〜７５℃に加熱して未反応の亜リン酸トリエチルの大部分を除去した後、０．７ｋＰａ以下として、７５〜８０℃に加熱することにより、反応混合物から効率よく未反応の亜リン酸トリエチルを除去することができる。
加熱時間は反応スケールなどに依存するものであるが、通常数十分から数時間、好ましくは３０分〜１２０分である。また、亜リン酸トリアルキルを完全に除去するために、反応混合物を十分に撹拌しながら減圧下に加熱を行なうのが好ましい。
亜リン酸トリアルキルが除去されたか否かは、例えば、反応混合物の一部をサンプリングして、ガスクロマトグラフィー等の公知の分析手段により確認することができる。
また、反応混合物から除去した亜リン酸トリアルキルは、容器に連結して取り付けられた凝縮器により回収することができ、必要に応じて精製を行なって再度反応に供することができる。
ＩＶ） 式（３）で表される化合物を得る工程
次いで、上記ＩＩＩ）で得られた反応混合物を適当な希釈剤に溶解させた溶液を加熱することにより環化させて、式（３）で表される化合物を得る。
希釈剤としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、均一系で反応を行なうことができる有機溶媒の使用が好ましい。使用できる有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；等が挙げられる。
反応温度は、２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。反応は、通常数十分から数十時間で完結する。
上記各工程での反応終了後においては、通常の有機合成化学的手法に従い、単離・精製を行い目的物を得ることができる。また、得られた反応液をそのまま次の反応に供することもできる。
目的物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＡＳＳスペクトル等の各種スペクトルの測定等を行うことにより決定することができる。
以上のようにして得られる式（３）で表される化合物の好ましい具体例を下記に示す。
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は前記と同じ意味を表す。）
これらの化合物は、β−ラクタム系抗菌剤の製造原料として有用である（例えば、特開平６３−１６２６９４号公報、ＵＳＰ．４，４４８，７３２号公報、特開平２０００−３０２７８７号公報等）。
実施例
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明は下記実施例に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲で、式（１）〜（３）で表される化合物や溶媒の種類、用いる塩基の種類等を自由に変更することができる。
以下の実施例及び比較例において、出発原料として用いた（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシ）オキソアセチル−３−（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−テトラヒドロフラニル）カルボニルチオ−アゼチジン−２−オンは公知物質である（特開昭６３−１６２６９４号公報等）。
実施例１
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３−２）の製造
（Ａ工程）（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）トリエトキシホスファニリデンメチル−３−（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル）カルボニルチオ−アゼチジン−２−オン（２−２）の製造
温度計、撹拌装置及び精留管を取り付けた５００ｍｌの４口フラスコに亜リン酸トリエチル９９．７ｇ（０．６モル）を入れた。そこへ、７０℃で溶融した（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシ）オキソアセチル−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル）カルボニルチオ−アゼチジン−２−オン（１−２）７０．７ｇ（０．１５モル）を、撹拌下に２０〜４０℃でゆっくりと滴下した。滴下終了後、混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応液は発熱し、８０℃付近まで上昇した。
反応液の一部をサンプリングして、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により原料化合物（１−２）が完全に消失したのを確認した。
（Ｂ工程）亜リン酸トリエチルの除去
次いで、反応混合物を減圧下に加熱して亜リン酸トリエチルを除去した。亜リン酸トリエチルの除去は、反応容器内部の圧力を０．７〜１．３ｋＰａとし、５０〜７０℃に加熱して（１５０分）、大部分の亜リン酸トリエチルを留去した後、さらに、０．７ｋＰａとして、７５〜８０℃に加熱する（６５分）条件で行なった。
反応混合物の一部をサンプリングして、反応混合物から亜リン酸トリエチルが除去されたことを下記条件のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定したところ、検出限界以下であった。
また、反応混合物の収量は１１４．６ｇであった。
（ＧＣ条件）
ガスクロマトグラフィー：島津 ＧＣ−８Ａ ＴＣＤ
カラム：２０％シリコンＤＣ−５５０ ｏｎ Ｃｅｌｉｔｅ５４５ ６０／８０メッシュ ３ｍｍφ×２ｍ
カラム温度：１００℃〜１７０℃（昇温速度５℃／分）
インジェクション／ディテクター温度：１９０℃
キャリアーガス：Ｈｅ １．０ｋｇ／ｃｍ２
Ｃｕｒｒｅｎｔ：１００ｍＡ
感度：１ｍＶ
注入量：２μＬ
（Ｃ工程）（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）トリエトキシホスファニリデンメチル−３−（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル）カルボニルチオ−アゼチジン−２−オン（２−２）の環化反応
上記Ｂ工程で得られた反応混合物をメチルイソブチルケトン３００ｍｌに溶解し、得られた溶液を８時間還流させた。反応液からメチルイソブチルケトンを減圧下に留去して、目的物及びトリエチルホスフェート（（Ｃ２Ｈ５）３ＰＯ）を含む混合物１２０．１ｇを得た。この混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、目的とする化合物（３−２）がＡ〜Ｃ工程のトータルで９３％の収率で得られたことが分かった。
比較例１
実施例１において、Ｂ工程で得られた反応混合物を減圧蒸留して亜リン酸トリエチルを除去するのを、１．３ｋＰａで内部の温度を５０〜７０℃（２１５分）にして亜リン酸トリエチルを留去させた以外は、実施例１と同様にして操作を行なった。実施例１と同様の条件でガスクロマトグラフィーによる分析を行ったところ、Ｃ工程に供する反応混合物の中には、５重量％の亜リン酸トリエチルが残存していた。
次いで、実施例１と同様の条件で環化反応を行なった。
得られた反応物を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、目的とする化合物（３−２）がＡ〜Ｃ工程のトータルで８４％の収率でしか得られなかった。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、構造不明物がかなりの量で生成していることが分かった。
産業上の利用の可能性
以上説明したように、本発明によれば、反応混合物から亜リン酸トリアルキルを除去する場合に、減圧度を上げて所定温度に加熱するという簡便な操作を追加するのみで、環化反応の収率を格段に向上させることができる。
本発明は、医薬、農薬等の製造原料等として有用な分子内に環状構造を有する化合物（以下、「環状化合物」という。）を工業的に有利に製造する方法に関し、さらに詳しくは、亜リン酸トリアルキルを使用して分子内環化反応により環状構造を形成する工程を有する環状化合物の製造方法に関する。
背景技術
従来、例えば、式（８）で表されるペネム誘導体等のような環状化合物の製造方法としては、下記に反応式に示すものが知られている（特開昭６３−１６２６９４号公報、特開平６−７２８７５号公報等参照）。
ところで、上記反応式において、式（６）で表される化合物から式（７）で表されるリンイリド化合物を得る実際の反応においては、反応収率を向上させるために、式（６）で表される化合物に、式：（Ｒ’’’Ｏ）３Ｐで表される亜リン酸トリアルキルを過剰量（２倍モル以上）反応させている。そして、式（８）で表される化合物を得る環化反応前に、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーの手法を用いて精製を行なった後に、環化反応を行なっている。
しかしながら、これらの反応を工業的規模で行なう場合にはフラッシュカラムクロマトグラフィーの手法を採用することは煩雑であり、作業効率上好ましくない。また、環化反応前の反応混合物をそのまま用いて環化反応を行なう場合には、構造不明の不純物が副生して収率よく目的物が得られなかった。
上記式（８）で表される化合物は、分子内に複数個の不斉炭素原子を有するものであり、しかも用いる反応剤には高価なものが多いので、より収率よく目的物を得ることが工業的に有利に製造する上で重要である。したがって、亜リン酸トリアルキルを使用してリンイリド化合物を得た後、分子内環化反応により環状化合物を工業的に有利に製造する方法の開発が要望されていた。
発明の開示
本発明は、かかる実情の下でなされたものであり、亜リン酸トリアルキルを使用して、分子内環化反応により環状化合物を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
本発明者等は上記環化反応の収率が低下する原因を詳細に調べた結果、過剰量の亜リン酸トリアルキルを反応させて得られた反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルの除去が不十分であって、反応混合物に亜リン酸トリアルキルが微量でも残存している場合には、環化反応の収率が低下するという知見を得た。そこで、亜リン酸トリアルキルを反応混合物から除去した後に、環化反応を行なうと収率が格段に向上することを見出し、本発明を完成するに到った。
かくして本発明の第１によれば、式（１）
得られた混合物を希釈剤中で加熱する工程とを有する式（３）
本発明の製造方法においては、前記反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程が、前記反応混合物を収容した容器内を０．７ｋＰａ以下に減圧にして、該容器を７５〜８０℃に加熱することにより、前記反応混合物に含まれる亜リン酸トリアルキルを留去することを含むものであるのが好ましい。
また、本発明の製造方法においては、前記反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程が、前記反応混合物を収容した容器内を０．７〜２ｋＰａに減圧にして、該容器を５０〜７５℃に加熱することにより低沸点物を留去した後、該容器内を０．７ｋＰａ以下に減圧にして、７５〜８０℃に加熱することにより、前記反応混合物に含まれる亜リン酸トリアルキルを留去することを含むものであるのがより好ましい。
本発明の製造方法は、前記式（３）で表される環状化合物が分子内にβ−ラクタム環を有する化合物の製造方法に特に好ましく適用することができる。
すなわち、本発明の好適な態様は、式（１−１）
得られた混合物を希釈剤中で加熱する工程とを有する式（３−１）
本発明を実施するための形態
本発明の製造方法は、（Ａ）式（１）で表される化合物に、過剰量の亜リン酸トリアルキルを反応させて式（２）で表される化合物を含む反応混合物を得る工程と、（Ｂ）反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程と、（Ｃ）前記反応混合物を希釈剤の存在下に加熱する工程とを有する。
本発明の製造方法を下記反応ルートに示す。
先ず、式（１）で表される化合物に、式：（Ｒ５Ｏ）３Ｐで表される亜リン酸トリアルキルを反応させることにより、式（２）で表される化合物を得る。
式（１）中、ＸはＣＨ２、Ｏ又はＳを表し、ＸがＳであるのが特に好ましい。
ｎは０又は１を表し、ｎが０であるのが特に好ましい。
Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒ１の炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。
また、置換基としては、ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基；トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基；トリフェニルシリルオキシ基等のトリアリールシリルオキシ基；ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基等のアルコキシカルボニルオキシ基；メトキシメトキシ基、１−エトキシエトキシ基等のアルコキシアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ブチルチオ基等のアルキルチオ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェニル基、４−クロロフェニル基、３−メトキシフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；アミノ基、アセチルアミノ基、メチルアミノ基、フェニルアミノ基、ジメチルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；アミド基、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基等の置換基を有していてもよいアミノカルボニル基；２−テトラヒドロピラニルオキシ基；１，３−ジオキサン−２−イル基等が挙げられる。これらの置換基は炭素数１〜１０のアルキル基の任意の炭素原子に結合していてもよく、また、同一又は相異なる複数の置換基が結合していてもよい。
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等の炭素数１〜６のアルケニル基；置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいヘテロ環基又は置換基を有していてもよいヘテロイルメチル基を表す。
前記ヘテロ環基及びヘテロイルメチル基のヘテロ環としては、環内に酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を１〜３個含む５員環若しくは６員環の飽和又は不飽和のヘテロ環が挙げられる。
また、前記フェニル基、ヘテロ環基及びヘテロイルメチル基に結合する置換基としては、例えば、フッ素、塩素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、ジメチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。これらの置換基は、ベンゼン環又はヘテロ環の任意の位置に、同一又は相異なって複数が置換していてもよい。
これらの中でも、前記Ｒ３としては、例えば、テトラハイドロフラン、テトラハイドロピラン、フラン、ピラン等の環内に酸素原子を１個含む飽和又は不飽和のヘテロ環の基；又は１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、等の環内に酸素原子を２個含む飽和又は不飽和のヘテロ環の基が好ましく、環内に酸素原子を１個若しくは２個含む５員環又は６員環の飽和ヘテロ環の基がより好ましい。
Ｒ３の特に好ましいヘテロ環の基としては、テトラハイドロフラン−２−イル、テトラハイドロフラン−３−イル、テトラハイドロピラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、テトラハイドロピラン−３−イル、テトラハイドロピラン−４−イル等の環内に酸素原子を１個含む飽和の５又は６員環ヘテロ環基が挙げられる。
Ｒ４は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の炭素数１〜６のハロアルコキシカルボニル基；又はビニルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、１−ブテニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、２−ペンテニルオキシカルボニル基、２−ヘキセニルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルケニルオキシカルボニル基；を表す。これらの中でも、中性条件下で加水分解が可能な２−プロペニルオキシカルボニル基が特に好ましい。
また、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、特に、Ｎが好ましい。
また、Ｒ１とＲ２は結合して炭素数３〜８の炭素環又は炭素数２〜７のヘテロ環を形成していてもよい。
炭素３〜８の炭素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等を例示することができる。
また、炭素数２〜７のヘテロ環としては、アジリジン環、アゼチジン環、β−ラクタム環、γ−ラクタム環、δ−ラクタム環、ピロール環、ピロリジン環、ピペリジン環等を例示することができる。
式（１）で表される化合物においては、不斉炭素原子に基づく光学異性体及び立体異性体が存在し、これらの光学異性体及び立体異性体の全てが本発明に含まれる。また、本発明の製造方法で行なわれる反応は、すべて立体が保持された状態で進行し、ラセミ化反応は原則として進行しない。
本発明の製造方法においては、前記（１）で表される化合物の中でも、下記式（１−１）で表されるβ−ラクタム化合物を使用するのが特に好ましい。
また、Ｒ６は水酸基が保護基で保護されたヒドロキシアルキル基を表す。
水酸基の保護基としては、本発明の製造方法の各工程における反応に安定であって、温和な条件で脱保護が容易な基であれば特に制限されない。
水酸基の保護基の具体例としては、トリアルキルシリル基、アリールジアルキルシリル基、ジアリールアルキルシリル基、トリアリールシリル基、炭素数１〜６のアルコキシ基が置換した炭素数１〜６のアルキル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
Ｒ６の具体例としては、トリメチルシリルオキシメチル基、１−トリメチルシリルオキシエチル基、１−トリメチルシリルオキシプロピル基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基、１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル基、１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル基、フェニルジメチルシリルオキシメチル基、１−フェニルジメチルシリルオキシエチル基、１−フェニルジメチルシリルオキシエチル基、トリエチルシリルオキシメチル基、１−トリエチルシリルオキシエチル基、１−トリエチルシリルオキシプロピル基、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、１−エトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−エトキシプロピル基、ｔ−ブトキシメチル基、１−ｔ−ブトキシエチル基、１−ｔ−ブトキシプロピル基、トリフェニルメトキシメチル基、１−トリフェニルメトキシエチル基、１−トリフェニルメトキシプロピル基等が挙げられる。
これらの中でも、中性条件下で脱保護が容易なことから、水酸基がトリ置換シリル基で保護されたヒドロキシアルキル基が好ましく、水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護されたヒドロキシアルキル基がより好ましく、１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル基がさらに好ましく、（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）エチル基が特に好ましい。
前記式（１−１）で表される化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体及び立体異性体が存在するが、これらの光学異性体及び立体異性体の全てが本発明に含まれる。本発明においては、アゼチジノン環の３位の炭素原子がＳ配置であり、４位の炭素原子がＲ配置である化合物が特に好ましい。
前記式（１）で表される化合物は、例えば、次のようにして製造することができる。
即ち、式（１）で表される化合物は、式（４）で表される化合物に、式：ＨＸ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ３で表される化合物を塩基の存在下に反応させて、式（５）で表される化合物を得た後、塩基の存在下に、式：ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｒ４で表される酸クロリドを反応させることにより得ることができる。
式（５）及び式（１）で表される化合物を得る反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）等の有機塩基；等が挙げられる。
また、式（５）及び式（１）で表される化合物を得る反応に用いられる溶媒としては、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応終了後は水と混和しない有機溶剤を用いて抽出する。有機溶剤を水洗し、乾燥した後、有機溶剤を留去することにより、式（５）で表される化合物及び式（１）で表される化合物をそれぞれ得ることができる。
前記式（１）で表される化合物が式（１−１）で表される化合物の場合には、例えば、下記の反応式に示す方法で製造することができる（特開昭６３−１６２６９４号参照）。
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ及びｎは前記と同じ意味を表す。Ｚは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；アセトキシ基；フェニルスルホニル基、４−メチルフェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基；又はメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基等の（ハロ）アルキルスルホニル基；等の脱離基を表す。
反応終了後は水と混和しない有機溶剤を用いて抽出する。有機溶剤を水洗し、乾燥した後、有機溶剤を留去することにより、式（５）で表される化合物及び式（１）で表される化合物をそれぞれ得ることができる。
出発原料となる式（４）で表される化合物は、例えば、特開昭６１−２０７３７３号に記載された方法により製造することができる。
ＩＩ） 式（２）で表される化合物を含む反応混合物を得る工程
次に、式（１）で表される化合物と式：（Ｒ５Ｏ）３Ｐで表される亜リン酸トリアルキルとを反応させて、式（２）で表される化合物を得る。
前記Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基を表す。
亜リン酸トリアルキルの好ましい具体例としては、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリ−ｎ−プロピル、亜リン酸トリ−ｎ−ブチル等が挙げられる。これらの中でも、高収率で目的物が得られること、入手が容易及び取扱いが容易等の理由から、亜リン酸トリエチルの使用が特に好ましい。
亜リン酸トリアルキルは市販品をそのまま使用することができるが、使用前に蒸留法等により精製したものを使用することもできる。また、三塩化リン、三臭化リン等のトリハロゲン化リンに、第三級アミンの存在下、式：Ｒ５ＯＨ（Ｒ５は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコールを反応させる方法や、トリハロゲン化リンに、式：ＭＯＲ５（Ｍはアルカリ金属等を表し、Ｒ５は前記と同じ意味を表す。）で表されるアルコキシドを作用させる方法等の公知の方法によって製造したものを使用することもできる。
この反応においては、収率よく目的物が得られる観点から、亜リン酸トリアルキルを過剰量用いるのが好ましい。亜リン酸トリアルキルの使用量は、式（１）で表される化合物１モルに対して、好ましくは２〜５モル、より好ましくは４〜５モルの範囲である。
この反応は無溶媒あるいは適当な希釈剤の存在下に行なうことができるが、作業効率及び収率よく目的物が得られることから、無溶媒で反応を行なうのが好ましい。用いることができる希釈剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；等が挙げられる。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。この反応は発熱反応である。反応時間は反応規模にも依存するが、通常、数十分から数時間である。
ＩＩＩ） 未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する工程
次に、上記ＩＩ）の工程で得られた反応混合物から未反応の亜リン酸トリアルキルを除去する。亜リン酸トリアルキルは完全に除去するのが好ましい。亜リン酸トリアルキルの除去が不十分であって、反応混合物に亜リン酸トリアルキルが残存していると、次の環化工程で収率よく目的物を得ることができない。
亜リン酸トリアルキルを除去する方法としては、式（２）で表される化合物が安定に存在でき（分解しない）、かつ亜リン酸トリアルキルを反応混合物から除去することができる方法であれば特に制限されない。
亜リン酸トリアルキルを除去する方法としては、反応混合物を収容した容器内部を減圧にして、所定温度に加熱することにより、低沸点物である亜リン酸トリアルキルを系外に留去させる方法が好ましく例示される。この場合においては、撹拌下に行なうのが好ましい。この方法によれば、効率よく亜リン酸トリアルキルを反応混合物からほぼ完全に除去することができる。
反応混合物を収容する容器としては、亜リン酸トリアルキルの反応を行なった反応器をそのまま使用できるが、別の容器を使用することもできる。作業効率の観点からは、内部が減圧可能な反応容器内で式（２）で表される化合物を得る反応を行なった後、連続的に亜リン酸トリアルキルの除去が可能な反応器を用いるのが好ましい。
亜リン酸トリアルキルを留去させるときの減圧度及び加熱温度は、亜リン酸トリアルキルの種類にもよるが、容器内部の圧力は、通常０．０１〜１０ｋＰａ、好ましくは０．０１〜５ｋＰａであり、加熱温度は、通常５０〜８０℃である。
亜リン酸トリアルキルとして、例えば亜リン酸トリエチルを使用した場合には、内部圧力を０．７〜２ｋＰａとし、５０〜７５℃に加熱して未反応の亜リン酸トリエチルの大部分を除去した後、０．７ｋＰａ以下として、７５〜８０℃に加熱することにより、反応混合物から効率よく未反応の亜リン酸トリエチルを除去することができる。
加熱時間は反応スケールなどに依存するものであるが、通常数十分から数時間、好ましくは３０分〜１２０分である。また、亜リン酸トリアルキルを完全に除去するために、反応混合物を十分に撹拌しながら減圧下に加熱を行なうのが好ましい。
亜リン酸トリアルキルが除去されたか否かは、例えば、反応混合物の一部をサンプリングして、ガスクロマトグラフィー等の公知の分析手段により確認することができる。
また、反応混合物から除去した亜リン酸トリアルキルは、容器に連結して取り付けられた凝縮器により回収することができ、必要に応じて精製を行なって再度反応に供することができる。
ＩＶ） 式（３）で表される化合物を得る工程
次いで、上記ＩＩＩ）で得られた反応混合物を適当な希釈剤に溶解させた溶液を加熱することにより環化させて、式（３）で表される化合物を得る。
希釈剤としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、均一系で反応を行なうことができる有機溶媒の使用が好ましい。使用できる有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類；等が挙げられる。
反応温度は、２０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。反応は、通常数十分から数十時間で完結する。
上記各工程での反応終了後においては、通常の有機合成化学的手法に従い、単離・精製を行い目的物を得ることができる。また、得られた反応液をそのまま次の反応に供することもできる。
目的物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＡＳＳスペクトル等の各種スペクトルの測定等を行うことにより決定することができる。
以上のようにして得られる式（３）で表される化合物の好ましい具体例を下記に示す。
これらの化合物は、β−ラクタム系抗菌剤の製造原料として有用である（例えば、特開平６３−１６２６９４号公報、ＵＳＰ．４，４４８，７３２号公報、特開平２０００−３０２７８７号公報等）。
実施例
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明は下記実施例に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲で、式（１）〜（３）で表される化合物や溶媒の種類、用いる塩基の種類等を自由に変更することができる。
以下の実施例及び比較例において、出発原料として用いた（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシ）オキソアセチル−３−（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２−テトラヒドロフラニル）カルボニルチオ−アゼチジン−２−オンは公知物質である（特開昭６３−１６２６９４号公報等）。
実施例１
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−７−オキソ−３−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３−２）の製造
（Ａ工程）（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）トリエトキシホスファニリデンメチル−３−（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル）カルボニルチオ−アゼチジン−２−オン（２−２）の製造
反応液の一部をサンプリングして、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により原料化合物（１−２）が完全に消失したのを確認した。
（Ｂ工程）亜リン酸トリエチルの除去
次いで、反応混合物を減圧下に加熱して亜リン酸トリエチルを除去した。亜リン酸トリエチルの除去は、反応容器内部の圧力を０．７〜１．３ｋＰａとし、５０〜７０℃に加熱して（１５０分）、大部分の亜リン酸トリエチルを留去した後、さらに、０．７ｋＰａとして、７５〜８０℃に加熱する（６５分）条件で行なった。
反応混合物の一部をサンプリングして、反応混合物から亜リン酸トリエチルが除去されたことを下記条件のガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定したところ、検出限界以下であった。
また、反応混合物の収量は１１４．６ｇであった。
（ＧＣ条件）
ガスクロマトグラフィー：島津 ＧＣ−８Ａ ＴＣＤ
カラム：２０％シリコンＤＣ−５５０ ｏｎ Ｃｅｌｉｔｅ５４５ ６０／８０メッシュ ３ｍｍφ×２ｍ
カラム温度：１００℃〜１７０℃（昇温速度５℃／分）
インジェクション／ディテクター温度：１９０℃
キャリアーガス：Ｈｅ １．０ｋｇ／ｃｍ２
Ｃｕｒｒｅｎｔ：１００ｍＡ
感度：１ｍＶ
注入量：２μＬ
（Ｃ工程）（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）トリエトキシホスファニリデンメチル−３−（（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（（Ｒ）−２−テトラヒドロフラニル）カルボニルチオ−アゼチジン−２−オン（２−２）の環化反応
比較例１
実施例１において、Ｂ工程で得られた反応混合物を減圧蒸留して亜リン酸トリエチルを除去するのを、１．３ｋＰａで内部の温度を５０〜７０℃（２１５分）にして亜リン酸トリエチルを留去させた以外は、実施例１と同様にして操作を行なった。実施例１と同様の条件でガスクロマトグラフィーによる分析を行ったところ、Ｃ工程に供する反応混合物の中には、５重量％の亜リン酸トリエチルが残存していた。
次いで、実施例１と同様の条件で環化反応を行なった。
得られた反応物を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、目的とする化合物（３−２）がＡ〜Ｃ工程のトータルで８４％の収率でしか得られなかった。ガスクロマトグラフィーの分析の結果、構造不明物がかなりの量で生成していることが分かった。
産業上の利用の可能性
以上説明したように、本発明によれば、反応混合物から亜リン酸トリアルキルを除去する場合に、減圧度を上げて所定温度に加熱するという簡便な操作を追加するのみで、環化反応の収率を格段に向上させることができる。
Claims (2)
- 式（３−１）
で表される化合物の製造方法であって、
式（１−１）
で表される化合物を亜リン酸トリエチルとを反応させて、式（２−１）
前記反応混合物を収納した容器内を０．７ｋＰａ以下に減圧にして、該容器を７５〜８０℃に加熱することにより、前記反応混合物に含まれる亜リン酸トリエチルを留去することにより、該反応混合物から未反応の亜リン酸トリエチルを除去する工程；および
得られた混合物を希釈剤中で加熱する工程
を含む前記製造方法。 - 前記反応混合物から未反応の亜リン酸トリエチルを除去する工程が、前記反応混合物を収納した容器内を０．７〜２ｋＰａに減圧にして、該容器を５０〜７５℃に加熱することにより低沸点物を蒸発除去した後、該容器内を０．７ｋＰａ以下に減圧にして、７５〜８０℃に加熱することにより前記反応混合物に含まれる亜リン酸トリエチルを留去することを含む、請求項１に記載の環状化合物の製造方法。
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