CN1312086C - 环状化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(3)所示环状化合物的制备方法，其特征在于，在包括以下步骤的式(3)所示β-内酰胺化合物的制备方法中：使下式(1)所示的化合物与式(R5O)3P(R5表示乙基等)所示的亚磷酸三烷基酯以1∶2-5摩尔的比例反应的步骤；和将得到的反应混合物在稀释液中加热的步骤；在上述加热步骤之前，设计从上述反应混合物中完全除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤。式中X表示S等，Y表示N等，n为0或1，R1表示可以有取代基的碳原子数为1-10的烷基等，R2、R3表示可以有取代基的烷基或杂环基等、R4表示碳原子数为1-6的烯氧基等。另外，也可以R1与R2结合形成β-内酰胺环等。

Description

环状化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及作为医药、农药等的制备原料等有用的分子内具有环状结构的化合物(以下简称“环状化合物”)在工业中有利的制备方法，更详细地说，本发明涉及包括通过使用亚磷酸三烷基酯发生分子内环化反应形成环状结构的步骤的环状化合物制备方法。
背景技术
一直以来，例如，作为式(8)所示的ペネム衍生物等环状化合物的制备方法，已知下述反应式所示的方法(参见特开昭63-162694号公报、特开昭6-72875号公告等)。
Figure C0381206800041
(式中，R′表示叔丁基二甲基甲硅烷基等；Z′表示乙酰氧基等；A表示环内有一个或两个氧原子的五元环或六元环的杂脂肪基等；R″表示烯丙基等；R表示乙基等)。
可是，在上述的反应式中，从式(6)所示化合物得到式(7)所示磷内鎓(リンイリド)化合物的实际反应中，为提高反应收率，使式(6)所示化合物与过量的(2倍摩尔以上)式(RO)3P所示的亚磷酸烷基酯反应。然后，在得到式(8)所示化合物的环化反应之前，应用闪蒸柱(フラツシユカラム)色谱法将反应混合物精制，然后再进行环化反应。
可是，在以工业规模进行这些反应时，采用闪蒸柱色谱法很烦杂，在作业效率上不优选。另外，如果直接应用环化反应前的反应混合物进行环化反应时，生成结构不明确的副产物，不能高收率地得到目的产物。
上述式(8)所示化合物是分子内含有多个不对称碳原子的化合物，并且使用的反应剂多价格昂贵，所以得到收率相对较高的目的产物在工业制备上很重要。因而，希望开发出用亚磷酸三烷基酯得到磷内鎓化合物之后，通过分子内环化反应得到环状化合物的在工业上更有利的制备方法。
发明内容
本发明是基于以上现实情况完成的，其目的是提供使用亚磷酸三烷基酯，通过分子内环化反应得到环状化合物的在工业上有利的制备方法。
本发明的发明者们详细调查了上述环化反应收率低的原因，结果发现，由于使过量亚磷酸三烷基酯反应得到的反应混合物中，未反应的亚磷酸三烷基酯的除去不够充分，而在反应混合物中即使存有微量的亚磷酸三烷基酯，也会导致环化反应的收率降低。还发现在除去反应混合物中的亚磷酸三烷基酯之后再进行环化反应时，收率将会显著升高，从而完成本发明。
本发明第一方面提供式(3)所示化合物的制备方法，
(式中X表示CH2、O或S，Y表示CH或N，n表示0或1、R1表示可以具有取代基的碳原子数为1-10的烷基，R2、R3分别独立地表示可以具有取代基的碳原子数为1-6的烷基、可以具有取代基的碳原子数为1-6的烯基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的杂环基或者可以具有取代基的杂环基甲基(ヘテロイルメチル)，R4表示碳原子数为1-6的烷氧羰基、碳原子数为1-6的卤代烷氧基羰基或者碳原子数为1-6的烯氧基羰基；另外，也可以R1与R2结合形成碳原子数为3-8的碳环或碳原子数为2-7的杂环)，
其特征在于，该方法包括以下步骤：
使式(1)所示的化合物与式(R5O)3P(式中R5表示碳原子数为1-4的烷基)所示的亚磷酸三烷基酯以1∶2～5的摩尔比反应，得到含有式(2)所示的化合物的反应混合物的步骤；
Figure C0381206800061
(式中X、Y、n、R1、R2、R3以及R4所表示的意义与上述相同)；
(式中X、Y、n、R1、R2、R3、R4以及R5所表示的意义与上述相同)；
和，将所得的混合物在稀释剂中加热的步骤；以及
在将上述反应混合物在稀释剂中加热的步骤之前，设计从该反应混合物中除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤。
本发明的制备方法中，从上述反应混合物中除去亚磷酸三烷基酯的步骤优选包括将装有反应混合物的容器内部减压至0.7kPa或0.7kPa以下并加热至75-80℃，由此馏去上述反应混合物中所含的亚磷酸三烷基酯。
另外，本发明的制备方法中，从上述反应混合物中除去亚磷酸三烷基酯的步骤更优选包括将装有反应混合物的容器内部减压至0.7-2kPa并加热至75-80℃，由此馏去低沸点物；然后再将该容器内部减压至0.7kPa或0.7kPa以下并加热至75-80℃，由此馏去上述反应混合物中所含的亚磷酸三烷基酯。
本发明的制备方法特别适合用于上述式(3)所示的环状化合物为分子内含有β-内酰胺环的化合物的制备方法。
即，本发明的优选实施形态是式(3-1)所示β-内酰胺化合物的制备方法，
(式中X、n、R3以及R4表示的意义与上述相同，R6表示羟基被保护基团保护的羟烷基)；
其特征在于，该方法包括：
使式(1-1)所示的化合物与(R5O)3P(式中R5表示碳原子数为1-4的烷基)所示的亚磷酸三烷基酯以1∶2～5的摩尔比反应，得到含有式(2-1)所示化合物的反应混合物的步骤；
(式中X、n、R3、R4以及R6表示的意义与上述相同)；
Figure C0381206800072
(式中X、n、R3、R4、R5以及R6表示的意义与上述相同)；
和，将得到的混合物在稀释液中加热的步骤；以及，
在将上述反应混合物在稀释液中加热的步骤之前，设置从该反应混合物中除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤。
发明的最佳实施方案
本发明的制备方法包括：(A)使式(1)所示化合物与过量亚磷酸三烷基酯反应，得到含有式(2)所示化合物的反应混合物的步骤；(B)从反应混合物中除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤；(C)将上述反应混合物在稀释剂的存在下加热的步骤。
本发明的制备方法可以用下面的反应流程图表示。
I)得到含有式(2)所示化合物的反应混合物的步骤
首先，使式(1)所示化合物与式(R5O)3P所示亚磷酸三烷基酯反应，得到式(2)所示的化合物。
式(1)中，X表示CH2、O或S，特别优选X为S。
n为0或1，特别优选n为0。
R1表示可以有取代基的碳原子数为1-10的烷基。
R1的碳原子数为1-10的烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正癸基等。
另外，取代基包括羟基；氰基；硝基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等烷氧基，三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基等三烷基甲硅烷氧基；三苯基甲硅烷氧基等三芳基甲硅烷氧基；叔丁氧基羰氧基等烷氧基羰氧基；甲氧基甲氧基、1-乙氧基乙氧基等烷氧基烷氧基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、丁硫基等烷硫基；甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧羰基；苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基等可以有取代基的苯基；氨基、乙酰氨基、甲氨基、苯氨基、二甲氨基等可以有取代基的氨基；酰胺基、N-甲氨基羰基、N，N-二甲氨基羰基等可以有取代基的氨基羰基；2-四氢吡喃基氧基；1，3-二烷-2-基等。这些取代基既可以与碳原子数为1-10的烷基上的任意碳原子结合，也可以有相同或不同的多个取代基与之结合。
R2、R3分别独立地表示甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等碳原子数为1-6的烷基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等碳原子数为1-6的烯基；可有取代基的苯基、可有取代基的杂环基或者可有取代基的杂环基甲基。
上述杂环基以及杂环基甲基中的杂环包括分子中含有1～3个氧原子、氮原子或硫原子的五元或者六元饱和或不饱和杂环。
另外，与上述苯基、杂环基以及杂环基甲基结合的取代基包括氟原子、氯原子等卤素原子；甲基、乙基等烷基；甲氧基、乙氧基等烷氧基；二甲基氨基等二烷基氨基；氰基、硝基等。这些取代基可以在苯环或者杂环的任意位置上，在相同或不同的位置多取代。
这些取代基中，上述R3优选例如四氢呋喃、四氢吡喃、呋喃、吡喃等环内含有一个氧原子的饱和或者不饱和的杂环基；或1，3-二氧戊烷、1，4-二烷、1，3-二烷等环内含有两个氧原子的饱和或不饱和杂环基，更优选环内含有一个或两个氧原子的五元或六元饱和杂环基。
特别优选的R3杂环基包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、1，3-二氧戊烷-2-基、1，4-二烷-2-基、1，3-二烷-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基等环内含有一个氧原子的饱和五元或六元杂环基。
R4表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等碳原子数为1-6的烷氧基羰基；2，2，2-三氯乙氧基羰基等碳原子数为1-6的卤代烷氧基羰基；或乙烯基氧基羰基、1-丙烯基氧基羰基、2-丙烯基氧基羰基、1-丁烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、2-戊烯基氧基羰基、2-己烯基氧基羰基等碳原子数为1-6的烯基氧基羰基。其中，特别优选可以在中性条件下水解的2-丙烯基氧基羰基。
Y表示CH或N，特别优选N。
另外，也可以R1与R2结合形成碳原子数为3-8的碳环或者碳原子数为2-7的杂环。
碳原子数为3-8的碳环可以列举环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环戊烯环、环己烷环、环己烯环、苯环、环庚烷环、环辛烷环等。
碳原子数为2-7的杂环可以列举氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、β-内酰胺环、γ-内酰胺环、δ-内酰胺环、吡咯环、吡咯烷环、哌啶环等。
式(1)所示的化合物中，由于不对称碳原子存在光学异构体以及立体异构体，本发明包括所有这些光学异构体以及立体异构体。另外，本发明制备方法中进行的反应全部以保持其立体结构的状态进行，原则上不进行消旋化反应。
本发明的制备方法中，在上述(1)所示化合物中，特别优选使用下式(1-1)所示的β-内酰胺化合物。
Figure C0381206800101
上述式(1-1)中，X、n、R3以及R4表示的意义与上述相同。
另外，R6表示羟基被保护基团保护的羟烷基。
羟基的保护基团只要是在本发明制备方法的各个步骤中对反应稳定、在温和条件下容易脱保护的基团，则没有特别限制。
羟基保护基团的具体例子包括三烷基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、碳原子数为1-6的烷氧基取代的碳原子数为1-6的烷基、三苯甲基、四氢吡喃基等。
R6的具体例子包括三甲基甲硅烷氧基甲基、1-三甲基甲硅烷氧基乙基、1-三甲基甲硅烷氧基丙基、叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基、1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基丙基、苯基二甲基甲硅烷氧基甲基、1-苯基二甲基甲硅烷氧基乙基、1-苯基二甲基甲硅烷氧基乙基、三乙基甲硅烷氧基甲基、1-三乙基甲硅烷氧基乙基、1-三乙基甲硅烷氧基丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、1-乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-乙氧基丙基、叔-丁氧基甲基、1-叔-丁氧基乙基、1-叔-丁氧基丙基、三苯基甲氧基甲基、1-三苯基甲氧基乙基、1-三苯基甲氧基丙基等。
其中，从在中性条件下容易脱保护的方面考虑，优选羟基被三取代甲硅烷基保护的羟烷基，更优选羟基被叔-丁基二甲基甲硅烷基保护的羟烷基，进一步优选1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基，特别优选(R)-1-(叔-丁氧基二甲基甲硅烷氧基)乙基。
上式(1-1)所示化合物，由于不对称碳原子而存在光学异构体和立体异构体，这些光学异构体和立体异构体全部包含在本发明之内。本发明中，优选吖丁啶酮(アゼチジノン)环3位上的碳原子为S构型、4位上的碳原子为R构型的化合物。
上式(1)所示化合物，例如，可以如下制备。
(式中R1～R4、X、Y以及n的意义与上述相同)。
即，式(1)所示化合物可以通过以下方法获得：使式(4)所示化合物与式HX(CH2)nC(＝O)R3所示化合物在碱存在下反应，得到式(5)所示化合物，然后在碱的存在下，使之与式ClC(＝O)R4所示的酰氯反应。
在得到式(5)以及式(1)所示化合物的反应中，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙等金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙等碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐；甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、乙醇镁、叔丁醇钾等烷氧基金属；三乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机碱等。
另外，在得到式(5)以及式(1)所示化合物的反应中，所用的溶剂为水，甲醇、乙醇等醇类，丙酮、甲基乙基酮等酮类，乙醚、四氢呋喃、二烷等醚类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，乙腈和二甲基亚砜等。
反应终止后，用不与水混合的有机溶剂提取。将有机溶剂水洗、干燥后，馏去有机溶剂，由此可以分别得到式(5)所示化合物及式(1)所示化合物。
式(1)化合物为式(1-1)所示的化合物时，例如，可以应用下面反应式所示方法制备(参照特开昭63-162694号)。
即，式(1-1)所示化合物可以通过以下方法获得：使式(4-1)所示吖丁啶酮衍生物与式HX(CH2)nC(＝O)R3所示化合物在碱存在下反应，得到式(5-1)所示化合物，然后在碱的存在下，使之与式ClC(＝O)R4所示的酰氯反应。
上式中R3、R4、R6、X以及n的意义与上述相同。Z为氟、氯、溴、碘等卤素原子；乙酸基；苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基等芳基磺酰基；或甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基磺酰基等(卤代)烷基磺酰基等离去基团。
反应终止后，用不与水混合的有机溶剂提取。将有机溶剂水洗、干燥后，馏去有机溶剂，由此可以分别得到式(5)所示化合物及式(1)所示化合物。
作为起始原料的式(4)所示化合物可以按照特开昭61-207373号中公开的方法制备。
II)得到含有式(2)所示化合物的反应混合物的步骤
然后，使式(1)所示化合物与式(R5O)3P所示的亚磷酸三烷基酯反应，得到式(2)所示化合物。
上述R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等碳原子数为1-4的烷基。
优选的亚磷酸三烷基酯的例子为亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯、亚磷酸三正丙基酯、亚磷酸三正丁基酯等。这其中，出于可以高收率地得到目的产物、容易得到以及处理方便等方面的考虑，优选使用亚磷酸三乙基酯。
可以直接使用市售的亚磷酸三烷基酯，也可以通过蒸馏法等精制后使用。另外也可以采用以下公知方法制备，例如，在叔胺的存在下，使三氯化磷、三溴化磷等三卤化磷与式R5OH(R5意义与上述相同)所示的醇类反应；或者使三卤化磷与式MOR5(M为碱金属等，R5意义与上述相同)所示的醇盐反应。
在此反应中，为得到收率较高的反应产物，优选使用过量的亚磷酸三烷基酯。相对式(1)所示化合物1摩尔，亚磷酸三烷基酯的用量优选为2～5摩尔，更优选在4～5摩尔的范围内。
此反应可以在没有溶剂或适当的稀释剂的存在下进行，从作业效率以及得到收率较高的目的产物方面考虑，优选在没有溶剂的条件下进行。可以使用的稀释剂为四氢呋喃、二烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；己烷、环己烷等脂肪烃类等。
反应温度为0-100℃，优选20-80℃。此反应为放热反应。反应时间依据反应规模而改变，通常为数十分钟到数小时。
III)除去未反应的亚磷酸三烷基酯的步骤
其次，从上述II)步骤得到的反应混合物中除去未反应的亚磷酸三烷基酯。优选完全除去亚磷酸三烷基酯。如果亚磷酸三烷基酯的除去不够充分，在反应混合物中残存亚磷酸三烷基酯，在后续环化步骤中就不能高收率地得到目的产物。
除去亚磷酸三烷基酯的方法，只要可以使式(2)所示化合物稳定地存在(不发生分解)，并且可以把亚磷酸三烷基酯从反应混合物中除去即可，没有特别的限制。
作为亚磷酸三烷基酯的除去方法，优选使装有反应混合物的容器内部减压，并加热至一定温度，由此把低沸点的亚磷酸三烷基酯蒸馏到系统之外的方法。在这种情况下，优选在搅拌下进行。通过此方法，可以高效地从反应混合物中基本上完全除去亚磷酸三烷基酯。
装有反应混合物的容器，可以使用进行亚磷酸三烷基酯反应的容器，也可以使用其他容器。从作业效率上考虑，优选在内部可减压的反应容器中进行得到式(2)所示化合物的反应，然后使用可以连续除去亚磷酸三烷基酯的反应器。
馏去亚磷酸三烷基酯时的减压程度和加热温度取决于亚磷酸三烷基酯的种类，但容器内部的压力通常为0.01-10kPa，优选0.01-5kPa；加热温度通常为50-80℃。
作为亚磷酸三烷基酯，例如使用亚磷酸三乙基酯时，使内部压力为0.7-2kPa，并加热至50-75℃，除去大部分未反应的亚磷酸三乙基酯，然后使压力变成0.7kPa或0.7kPa以下，并加热至75-80℃，由此可以高效地从反应混合物中除去未反应的亚磷酸三乙基酯。
加热时间根据反应规模而定，通常为数十分钟到数小时，优选30分-120分。另外，为完全除去亚磷酸三烷基酯，优选充分搅拌反应混合物，同时在减压下进行加热。
例如，可以取一部分反应混合物作为样品，用气相色谱等公知的分析方法确认亚磷酸三烷基酯是否被除去。
另外，从反应混合物中除去的亚磷酸三烷基酯，可以通过与容器连接的冷凝器回收，根据需要进行精制后，再次用于反应。
IV)得到式(3)所示化合物的步骤
然后，将上述III)步骤得到的反应混合物在适当的稀释剂中溶解，通过加热该溶液使之环化，得到式(3)所示化合物。
稀释剂只要是反应惰性溶剂即可，没有特别地限制，优选使用可以在均相体系中进行反应的有机溶剂。可以使用的有机溶剂包括例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳烃类；乙醚、四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷等醚类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮、环己酮等酮类等。
反应温度为20℃～所用溶剂的沸点的温度范围。反应通常进行数十分钟到数十小时。
上述各步骤的反应终止后，可以按照常规的有机合成化学方法进行分离和精制，得到目的产物。另外得到的反应液也可以直接应用于后续反应。
目的产物的结构可以通过进行1H-NMR、IR、MASS谱等各种光谱测定而确定。
通过以上方法得到的式(3)所示化合物，其优选具体例为以下所示。
(式中R3、R4以及R6表示的意义与上述相同)。
这些化合物可以用作β-内酰胺类抗菌剂的制备原料(例如，特开平63-162694号公报、USP.4448732号公报、特开平2000-302787号公报等)。
实施例
下面通过实施例更详细地说明本发明。本发明不受以下实施例的限制，在不脱离本发明宗旨的范围内，可以自由改变式(1)-(3)所示化合物或溶剂的种类、所用碱的种类等。
以下的实施例以及比较例中，作为起始原料使用的(3S，4R)-1-(烯丙氧基)氧代乙酰基-3-((R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-(2-四氢呋喃基(フラニル))羰基硫-吖丁啶-2-酮为公知的物质(特开昭63-162694号公报)。
实施例1
(5R，6S)-6((R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-7-氧代-3-((R)-2-四氢呋喃基)-4-硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯(3-2)的制备
(A步骤)(3S，4R)-1-(烯丙氧羰基)三乙氧基磷羰基(ホスフアニリデン)甲基-3-((R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-((R)-2-四氢呋喃基)羰基硫-吖丁啶-2-酮(2-2)的制备
Figure C0381206800151
往500ml的带有温度计、搅拌装置和精馏管的四颈烧瓶中加入亚磷酸三乙基酯99.7g(0.6摩尔)，然后于20-40℃在搅拌下缓慢滴加在70℃熔融的(3S，4R)-1-(烯丙氧基)氧代乙酰基-3-((R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-((R)-2-四氢呋喃基)羰基硫-吖丁啶-2-酮(1-2)70.7g(0.15摩尔)。滴加完毕后，继续搅拌混合物1.5小时。反应液放热，温度上升至80℃左右。
取一部分反应液作为样品，用高效液相色谱(HPLC)检测原料化合物(1-2)是否完全消失。
(B步骤)亚磷酸三乙基酯的除去
然后，在减压下加热反应混合物除去亚磷酸三乙基酯。亚磷酸三乙基酯的除去在下述条件下进行：使反应容器内部压力为0.7-1.3kPa，并加热至50-70℃(150分钟)，将大部分的亚磷酸三乙基酯馏去；然后使压力为0.7kPa，并加热至75-80℃(65分钟)。
取一部分反应混合物作为样品，通过以下条件的气相色谱(GC)测定从反应混合物中除去亚磷酸三乙基酯的情况，结果在检测限以下。
另外，反应混合物的收量为114.6g。
(GC条件)
气相色谱仪：岛津GC-8ATCD
柱：20％silicon DC-550on Celite545  60/80
网(メツシユ)：3mmφ×2m
柱温：100℃-170℃(升温速度5℃/分)
注射/检测温度：190℃
载气：He1.0kg/cm2
电流：100mA
灵敏度：1mV
注入量：2μL
(C步骤)(3S，4R)-1-(烯丙氧羰基)三乙氧基磷羰基甲基-3-((R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-((R)-2-四氢呋喃基)羰基硫-吖丁啶-2-酮(2-2)的环化反应
上述B步骤中得到的反应混合物用300ml甲基异丁基酮溶解，将得到的溶液回流8小时。从反应液中减压馏去甲基异丁基酮，得到含有目的产物和磷酸三乙酯((C2H5O)3PO)的混合物120.1g。将此混合物通过高效液相色谱的分析，结果表明A-C步骤得到的目的化合物(3-2)的总收率为93％。
比较例1
在实施例1中，除减压蒸馏B步骤得到的反应混合物除去亚磷酸三乙基酯这一步骤是在压力为1.3kPa、内部温度为50-70℃(215分)的条件下，馏去亚磷酸三乙基酯以外，其它与实施例1同样。在与实施例1相同的条件下通过气相色谱进行分析，结果表明供给到C步骤的反应混合物中，残留5重量％的亚磷酸三乙基酯。
接着，在与实施例1相同的条件下进行环化反应。
将得到的反应产物通过高效液相色谱进行分析，结果表明目的化合物(3-2)在A-C步骤的总收率仅为84％。气相色谱的分析结果表明，生成了一定量的结构不明确的产物。
产业适用性
如上所述，根据本发明，从反应混合物中除去亚磷酸三烷基酯时，仅增加提高减压度并加热至特定温度这一简单操作，即可以使环化反应的收率大为提高。

Claims (2)

1.式(3-1)所示环状化合物的制备方法，
式中X表示CH2、O或S，n表示0或1、R3表示任选被取代的碳原子数为1-6的烷基、任选被取代的碳原子数为1-6的烯基、任选被取代的苯基、任选被取代的杂环基或者任选被取代的杂环基甲基，R4表示碳原子数为1-6的烷氧羰基、碳原子数为1-6的卤代烷氧基羰基或者碳原子数为1-6的烯氧基羰基；R6表示羟基被保护基团保护的羟烷基，
其特征在于，该方法包括以下步骤：
使式(1-1)所示的化合物与亚磷酸三乙基酯以1∶2～5的摩尔比反应，得到含有式(2-1)所示的化合物的反应混合物的步骤；
式中X、n、R3、R4和R6所表示的意义与上述相同；
Figure C038120680003C1
式中X、n、R3、R4以及R6所表示的意义与上述相同；
和，将所得的混合物在稀释剂中加热的步骤；
在所述方法中，在将反应混合物在稀释剂中加热的步骤之前，设置从该反应混合物中除去未反应的亚磷酸三乙基酯的步骤，其中从反应混合物中除去未反应的亚磷酸三乙基酯的步骤包括将装有反应混合物的容器内部减压至0.7kPa或0.7kPa以下，并将该容器加热至75-80℃，由此馏去上述反应混合物中所含的亚磷酸三乙基酯。
2.权利要求1所述的环状化合物的制备方法，其特征在于，从上述混合物中除去未反应的亚磷酸三乙基酯的步骤包括将装有反应混合物的容器内部减压至0.7-2kPa，并将该容器加热至50-75℃，由此蒸发除去低沸点物；然后，通过将该容器内部减压至0.7kPa或0.7kPa以下，并加热至75-80℃，馏去上述反应混合物中所含的亚磷酸三乙基酯。
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