CN87105512A - 嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
通式I的化合物
(式中R1为卤素、C1-4-烷基或卤(C1-4-烷基)，R2为氢、羟基或酰氧基，R3和R4各为氢或C1-4-烷基，R5为芳基或芳氧基，X为O或NH，Y为-CO-CH2-、CH(OH)-CH2-、-CH2-CH2-、-S-、-SO-或-SO2-)和其互变异构体具有抗病毒的作用，能以药物的形式用于控制和预防病毒感染。可按已知的方法制备这类化合物和其互变异构体。
Description
本发明涉及嘧啶衍生物、制备这类化合物的方法和含所述衍生物的药物。
这些嘧啶衍生物具有下面通式Ⅰ的化合物和其互变异构体。
式中R1为卤素、C1-4-烷基或卤一（C1-4-烷基），R2为氢、羟基或酰氧基，R3和R4各是氢或C1-4-烷基，R5为芳基或芳氧基，X为O或NH，Y为-CO-CH2-、-CH（OH）-CH2-、CH2-CH2-，-S-，-SO-或-SO2-，
这里的“C1-4-烷基”表示直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁等。“卤-（C1-4-烷基）”表示如上所定义的带一个或多个卤原子的烷基，例如：三氟甲基或2-氯乙基。酰氧基可取自脂族羧酸、脂环族羧酸、芳脂族羧酸或芳香羧酸，这类酸的例子有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、环戊基丙酸、苯乙酸和苯甲酸。理想的酰氧基为C1-4-链烷酰氧基、“芳基”表示未取代的苯基或带一种或多种选自卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、硝基和苯基取代基的苯基。这类取代的苯基的例子是：2-氯苯基、2，4-或2，6-二氯苯基、2-甲苯基和2，6-二甲苯基。“芳氧基”表示如上定义的、通过氧原子结合的芳基，这类芳氧基的例子有苯氧基、2-氯苯氧基和2，4-二氯苯氧基。“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
式Ⅰ的化合物和其互变异构体，其中Y代表-CH（OH）-CH2-，或其中R3和R4具有不同的意义，即：R3代表氢原子、R4代表C1-4-烷基，或当R3和R4代表不同的C1-4-烷基时，含有一个不对称碳原子，并能因此而有非对映异构体存在。本发明不仅包括单个的非对映异构体，还包括其混合物。
在上式Ⅰ中，R1最好是C1-4-烷基，尤其是乙基。R2最好是羟基或C1-4链烷酰氧基，尤其是羟基或乙酰氧基。R3和R4最好都是氢。R5最好是二卤苯基，尤其是2，6-二氯苯基。X最好是O。Y最好是-CO-CH2-、-CH（OH）-CH2-、-CH2-CH2-或-SO2-，尤其是-CO-CH2-或-CH（OH）-CH2-。
本发明的尤其理想的化合物是这样一些化合物：其中R1为乙基，R2为羟基或乙酰氧基，R3和R4各为氢，R5为2，6-二氯苯基，X为O，Y为-CO-CH2-或-CH（OH）-CH2-。
尤其理想的化合物是：
3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，和
5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2（RS）-羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
本发明的其他较为理想的化合物是：
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯丙基）尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3-（RS）-苯丁基〕尿核苷
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯丙基）尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3（RS）-苯丁基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-苯丙基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2-甲苯基）丙基〕尿核苷，
5′-〔3-（2-氯苯基）-2（RS）羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2，6-二甲苯基）丙基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（3-苯丙基）尿核苷，和
5′-苄磺酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
其他有意义的化合物是：
2′，5′-二脱氧-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2（RS）-羟丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-苄硫基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2-氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2，4-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2，6-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2-氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2，4-二氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2，6-二氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
按本发明提供的方法，上式Ⅰ的化合物和其互变异构体，是由下述方法制备的：
（a）催化氢化式Ⅱ的化合物或其互变异构体
（式中R1、R3、R4、R5和X具有上述相同的意义，R2是氢或酰氧基）以制备式Ⅰ的化合物或其互变异构体，其中R2为氢或酰氧基，Y为-CO-CH2-，
（b）用配位金属氢化物还原式Ⅰ化合物或其互变异构体，其中R2为氢或酰氧基，Y为-CO-CH2-，以制备式Ⅰ的化合物或其互变异构体，其中R2为氢或酰氧基，Y为-CH（OH）-CH2-;
（c）用氢取代式Ⅰ化合物或其互变异构体中的羟基，（式Ⅰ的化合物或互变异构体中R2为氢或酰氧基，Y为-CH（OH）-CH2）以制备式Ⅰ化合物或其互变异构体，其中R2为氢或酰氧基，Y为-CH2-CH2-;
（d）高温下：用通式为
（其中R3、R4、R5具有上述意义）
的化合物的碱金属衍生物同式Ⅲ化合物或其互变异构体反应，
（式中R1、R2和X具有上述含意，R7为C1-4-烷基或芳基）以制备式Ⅰ化合物或其互变异构体，其中Y为-S-;
（e）将式中Y为-S-的式Ⅰ的化合物或其互变异构体氧化，以制备式中Y为-SO-或-SO2-的式Ⅰ的化合物或其互变异构体;
（f）对其中R2为酰氧基的式Ⅰ化合物或其互变异构体进行脱酰作用，以制备其中R2为羟基的式Ⅰ化合物或其互变异构体;
可通过已知的方法，在惰性有机溶剂中，例如在诸如甲醇或乙醇等链烷醇溶剂中，采用贵金属催化剂，例如采用可以承载于惰性载体物质上的钯或铂催化剂，进行本方法实施方案（a）中的催化氢化作用。披钯碳（Pd/C）是较为理想的催化剂。在室温及大气压力下，易于进行催化氢化作用。
本方法实施方案（b）中的还原作用可按已知的方式进行，例如，可用硼氢化钠或硼氢化钾处理，或者，当R2为氢时，也可用诸如锂铝氢化物的硼氢化锂或碱金属铝氢化物处理，进行（b）的还原作用。较为便利的是，在惰性有机溶剂中，在室温到混合物的回流温度时，（理想的是大约在室温时）进行上述处理。当采用碱金属硼氢化物进行还原作用时，合适的溶剂为诸如甲醇或乙醇的链烷醇、诸如二乙醚或二甲氧乙烷的脂族醚以及诸如四氢呋喃和二氧杂环己烷的环醚。当采用碱金属铝氢化物进行还原作用时，可采用的合适溶剂为诸如上面提到的脂族醚和环醚。
本方法实施方案（c）中的氢取代羟基的步骤，也可通过已知的方法进行。例如，较为方便的是在酸性结合剂、尤其是例如吡啶的叔胺的存在下，低温时，例如大约0℃时，通过用诸如甲磺酰氯的磺酰卤处理，可首先将式Ⅰ的化合物或其互变异构体转化成相应的磺酰酯，例如甲磺酰酯。然后，在高温下，最好在混合物的回流温度时，在丙酮中，例如用诸如碘化钠的碱金属碘化合物处理，可将所得到的磺酸酯转化成相应的碘化物。然后，用已知的方法，例如采用披钯硫酸钡催化剂，通过催化氢化，将形成的碘化物转化成所需的式Ⅰ的化合物或其互变异构体，其中Y代表-CH2-CH2-。
按本发明方法的实施方案（d），在用式Ⅳ化合物的碱金属衍生物、最好是钠衍生物与式Ⅲ化合物或其互变异构体反应中，R7-SO3-基团由-SC（R3，R4，R5）基团取代。在大约为100℃时，在诸如二甲基甲酰胺的惰性有机溶剂的存在下，可方便地进行反应。由式Ⅳ化合物和诸如氢化钠的碱金属氢化物较为有利于形成碱金属衍生物。
本发明方法实施方案（e）中的氧化作用，也可按已知的方式进行。例如，较为便利的是，在诸如氯仿的卤代烃或诸如乙酸的链烷酸等合适当的溶剂中，在0℃至室温时，用诸如过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸或过苯二甲酸的有机过酸处理式Ⅲ的化合物或其互变异构体从而进行氧化作用。当将过乙酸用于氧化作用时，可方便地在原反应容器中由冰乙酸和过氧化氢制备过乙酸。采用1当量的有机过酸，得到其中Y代表-SO-的式Ⅰ化合物或其互变异构体，而采用2当量的有机过酸，则产生其中Y代表-SO2-的式Ⅰ化合物或其互变异构体。
本发明方法实施方案（f）中的脱酰作用，可通过已知的方式进行。例如，可以在诸如甲醇的C1-4-链烷醇中，用诸如甲醇钠的碱金属C1-4-烷氧化物处理，来进行脱酰。较为便利的是，这种处理在室温下进行，尽管根据需要，也可在高温下进行。
在本方法实施方案（a）中用作原料的式Ⅱ化合物和其互变异构体是新颖的，这类化合物和其互变异构体同时也构成了本发明的目的。例如，可以方便地在诸如氯仿的卤化烃惰性有机溶剂中，在高温下，较为适宜的是在反应混合物的回流温度下，用三芳基膦，最好是三苯基膦，首先与通式为
（式中R3、R4和R5具有上述意义，）
的化合物反应，就可以制备这类式Ⅱ的化合物和其互变异构体，从而产生通式为
（式中R3、R4、R5具有上述意义，R6为芳基）
的氯化鏻。
然后，用强无机碱，例如用氢化钠等碱金属氢化物处理氯化鏻，或者用诸如氢氧化钠的碱金属氢化物处理氯化鏻，最后，在维悌希（Wittig）反应条件下，将形成的通式为
（式中R3、R4、R5和R6具有上述意义）
的正膦与通式为
（式中R1、R2和X具有上述意义）
的化合物或其互变异构体反应，从而产生式Ⅱ的化合物。
式Ⅴ的化合物是已知的化合物或已知化合物的类似物，是制备式Ⅱ化合物和其互变异构体所需的，能按类似于制备已知化合物的方式制备得到。式Ⅲ的化合物和其互变异构体用作本方法实施方案（d）中的原料，是已知的化合物或已知化合物的类似物，可按照制备已知化合物的相似方法而制备得到。
式Ⅰ的化合物和其互变异构体具有抗病毒的作用，可用于控制或预防病毒感染，例如可用来控制和预防单纯性疱疹病毒感染。这些化合物抑制2型单纯性疱疹（HSV-2）胸腺嘧啶核苷激酶的体外作用，可通过以下试验步骤显示：
所要鉴定的混合物含50mM Tris-HCl，PH为8，5mM氯化镁，5mM腺苷三磷酸，0.3μM3H-胸腺嘧啶核苷（50Ci/mmol），适当稀释的胸腺嘧啶核苷激酶萃取液和各种浓度的试验化合物总体积为100μl。把所需鉴定的混合物在37℃保温30分钟，并将其浸入沸水浴2分钟而终止反应。然后，在纤维素纸盘上干燥各测定物为85μl的等分试样，并通过在4mM的甲酸铵中洗涤，除去未经磷酸化的3H-胸腺嘧啶核苷。然后，通过闪烁分光光度测定法，测定留在纸盘的放射性。用对照反应的百分比来表示各种浓度试验化合物的抑制度。然后，计算IC50值，即抑制酶活性50%时的试验化合物的浓度。所得到的表示式Ⅰ化合物的结果汇编于下表。
表
化合物试样号 IC50（μM）
7 0.0024
13 0.016
18 0.17
20 0.6
27 0.072
式Ⅰ的化合物和其互变异构体能以药物制剂的形式用作药物，这类制剂含有与相容的药物载体材料结合的化合物。这种载体可以是适于经肠道（例如口服）或非肠道用药的有机或无机载体。这类载体的例子是：水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、和凡士林。可将药物制剂配制成固体形式，例如片剂、糖衣丸、栓剂或胶囊剂，或可将药剂配制成液体形式，例如溶液、悬浮液或乳浊液;可用标准的制药操作手段（例如消毒灭菌）对这类药物制剂进行处理和/或这些药剂可含助剂，例如保护剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用来改变渗透压力的盐类或缓冲剂。这些药剂还可含其他治疗用的有效物质。
式Ⅰ的化合物和其互变异构体能以1至1000mg、较理想的是以5至500mg的日剂量用药于成人。对每日的剂量可一次施药或分次施药。上述剂量范围仅是施药方法的例子，可根据诸因素（如施用的特定化合物、给药方式、所治疗的指征的严重程度和病人的情况）对此作出增加或减少。
实例1
在室温和大气压下，用1.10g 10%的Pd/C催化剂，将3.30g（E）-3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧亚丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷在1.50升甲醇中的溶液氢化3小时。过滤该混合物，蒸发滤液。在二乙醚中研磨残余物，产生2.45g 3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，熔点186℃。
原料的制备如下：
（A）将50ml草酰氯和0.5ml二甲基甲酰胺加到5.12g的（2，6-二氯苯基）乙酸在120ml甲苯中的搅拌悬浮液中。在室温时搅拌该混合物2.5小时，然后蒸干。将残留物悬浮于40ml二乙醚中并将此悬浮液逐步加到250ml的0.25M重氮甲烷乙醚溶液中。在室温时搅拌该混合物2小时，然后冷却至0℃。然后，向该混合物通入氯化氢鼓泡10分钟。将300ml水加到该混合物中并分离有机相。用200ml碳酸氢钠的饱和溶液和300ml水洗涤有机相，用无水的硫酸钠干燥，蒸发，产生6.04g呈白色固体状的1-氯代-3-（2，6-二氯苯基）-2-丙酮。将这种固体溶解于21ml氯仿，加7.19g三苯基膦，搅拌该混合物，并回流加热6小时。将该混合物冷却，并将其倒入200ml的二乙醚中。收集所形成的沉淀物，用二乙醚洗涤，干燥，产生8.605g呈白色固体状的〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕氯化三苯鏻。将这种固体溶解于1.5升温水中，并过滤该混合物。搅拌滤液，同时加12.5ml 5%的氢氧化钠溶液。用二乙醚萃取该混合物两次每次用600ml。用1升的水洗涤所汇合的萃取液，用无水硫酸钠干燥，并蒸发。使残余物在150ml二乙醚中再结晶，产生4.286g的〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧亚丙基〕三苯基正膦，熔点为98°-100℃。
（B）将2.75g 3′-0-乙酰基-2′-脱氧-5-乙基尿核苷、5.75g二环已基羰二亚胺和0.375ml二氯乙酸在24ml二甲亚砜中的溶液在室温下搅拌27小时。加0.375ml吡啶和4.286g〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧亚丙基〕三苯基正膦，并进一步搅拌该混合物23小时。过滤该混合物，蒸发滤液。将残留物溶解于100ml乙酸乙酯中，用水洗涤该溶液两次每次用100ml，用无水硫酸钠干燥，蒸发。用乙酸乙酯/已烷（2∶1）作洗提液，用硅胶柱对形成的树胶进行急骤色谱法处理。得到3.84g白色固体状的（E）-3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧亚丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为165℃。
实例2
按类似于实例1的方法，
a）从（E）-3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧亚丙基〕尿核苷（熔点为126℃-130℃）制得3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基）尿核苷（熔点为150℃-150.5℃），其中前者是按实例1（A）和（B）的类似方法，从（2，6-二甲苯基）乙酸制得的;
b）从（E）-3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧亚丙基〕尿核苷（熔点为124℃-126℃）制得3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷（熔点为156.5℃），其中前者是由（2-甲苯基）乙酸制得的;
c）从（E）-3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧亚丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷（熔点为144℃-145℃）制得熔点为168.5℃的3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其中前者是由（2-氯苯基）乙酸制得的;
d）从（E）-3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯亚丙基）尿核苷得到3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-苯丙基）尿核苷，其核磁共振（CDCl3）：δ1.10（t，3）、1.85-203（m，2）、2.10-2.18（m，1）、2.30-2.40（m，3）、2.57-2.75（m，2）3.72（s，2），3.93（m，1）、4.97（m，1）、6.27（dd，1）、7.03（s，1）、7.17-7.35（m，5）、8.83（s，1），其中前者化合物是由苯乙酸制得的;
e）从（E）-3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯亚丁基）尿核苷制得3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3（RS）-苯丁基〕尿核苷，其核磁共振（CDCl3）为：δ1.07-1.17（dt，3）1.35-1.42（dd，3）、1.72-2.02（m，2）、2.05-2-2.13（m，1）、2.07（s，3）、2.30-2.43（m，3）、2.50-2.60（m，2）、3.73-3.82（m，1）、3.89（m，1）、4.94（m，1）、6.20（m，1）、7.01（d，1）、7.19-7.35（m，5）8.25（d，1），其中前者化合物是由2-苯丙酸制得的。
实例3
室温时，将2g 3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5′-乙基尿核苷在45ml 0.1M甲醇钠的甲醇溶液中的溶液搅拌1.5小时。用500ml甲醇稀释该溶液，加入含磺酸基（H+型）的聚苯乙烯二乙烯基苯阳离子交换树脂，搅拌该混合物10分钟，然后过滤。蒸发滤液，在二乙醚中研磨残留物，1.72g 5′-〔3（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为229℃-230℃。
实例4
按类似于实例3的方法，由
（a）3′-0-乙酰基-2′，5-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯丙基）尿核苷得到：
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯丙基）尿核苷，其熔点为148℃-151℃;
b）由3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷制得：
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，其熔点165℃，
c）由3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷制得：
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，其熔点为223℃-224℃。
d）由3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷制得：
5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为180℃-181℃，
（e）由3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3（RS）-苯丁基〕尿核苷制得：
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3（RS）-苯丁基〕尿核苷，其熔点为145℃。
实例5
室温时，将149mg 3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷和含于7毫升二甲氧基乙烷中的26mg硼氢化钠的溶液搅拌2.5小时。通过蒸发除去溶剂，将残留物溶解于22ml 5%的氯化铵溶液，用乙酸乙酯（每次20ml）萃取两次。用20ml水洗涤萃取液，用无硫酸钠干燥，蒸发，得到呈无色树胶状的3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2（RS）-羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。将这种生成物溶解于3ml0.1M的甲醇钠溶液，并在室温下搅拌1小时。然后，用150ml甲醇稀释该溶液，将溶液与交联的含磺酸基（H+型）的聚苯乙烯/二乙烯基苯阳离子交换树脂一起搅拌，然后过滤，将残留物从乙醇中结晶而得到45mg 5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2（RS）-羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为185℃-186℃。
实例6
按类似于实例5的方法，
a）由3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（3-苯基-2-氧丙基）尿核苷制得：
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-苯丙基〕尿核苷，其熔点为142℃，
b）由3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷制得：
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2-甲苯基）-丙基〕尿核苷，其熔点为161.5℃-163℃，
c）由3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷制得：
5′-〔3-（2-氯苯基）-2（RS）-羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为215℃-217℃，
d）由3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷制得：
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2，6-二甲苯基）-丙基〕尿核苷，其熔点为174-178℃。
实例7
使300mg 3′-0-乙酰-5′-〔2（RS）-羟基-3-苯丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷和0.2ml甲磺酰氯在5ml吡啶中的溶液维持在0℃静置过夜。将该混合物倒在40ml的冰/水上，搅拌，用40ml乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥和蒸发萃取液，产生330mg 3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-甲磺酰氧基-3-苯丙基〕尿核苷。
回流下搅拌和加热240mg后者的化合物和190mg碘化钠在5ml丙酮中的混合物5.5小时。使该混合冷却，然后过滤之。蒸发滤液。将残留物溶解于50ml二氯甲烷，用50ml水洗涤，用5%硫代硫酸钠进行洗涤两次每次用50ml，再用50ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，产生250mg3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-碘代-3-苯丙基〕尿核苷。
用氨使80mg后者化合物在5ml乙醇中的溶液饱和。加50mg钯-硫酸钡催化剂;室温时，在大气压下，氢化该混合物3天。过滤该混合物，蒸发滤液。用若干份乙酸乙酯萃取残留物，蒸发所汇合的萃取液，产生70mg 3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（3-苯丙基〕尿核苷。
室温时，将70mg后者的化合物在2ml 0.1M甲醇钠溶液中的溶液搅拌1小时。加入含磺酸基（H+型）在聚苯乙烯二乙烯基苯阳离子交换树脂，搅拌并过滤该混合物。蒸发滤液，在二乙醚中研磨该残留物，产生22mg 2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（3-苯丙基）尿核苷，其熔点为160℃-162℃。
实例8
用60mg 80%氢化钠在矿物油中的分散液处理含有0.5苄硫醇的10ml干二甲基甲酰胺的溶液。泡腾停止之后，加1.64g 2′-脱氧-5-乙基-5′-0-（对甲苯磺酰）尿核苷在20ml干二甲基甲酰胺中的溶液。100℃时，在氮气氛下，搅拌和加热该混合物。通过薄层色谱法观察反应过程。4小时后，蒸发混合物，产生一种油状的残留物。用甲醇/二氯甲烷（1∶9）洗脱液，经硅胶柱急聚色谱法，对这种油进行提纯。将含有产品的液份汇合起来，蒸发，得到一种油，这种油固化并从二乙醚中再结晶，从而产生1.46g 5′-苄硫基-2′，5-二脱氧-5-乙基尿核苷，熔点为149℃-151℃。
实例9
将1g 5′-苄硫基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷溶解于10ml冰乙酸，将溶液冷却至0℃，随后加0.9ml 30%的过氧化氢。0℃时，搅拌该混合物1小时，然后在室温时搅拌17小时。蒸发除去乙酸，从大约100ml的甲醇中结晶出所生成的固体，从而产生0.43g 5′-苄磺酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为232℃-233℃。
实例10
按实例1所述的类似方法，从（E）-3′-0-乙酰基-5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧亚丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷得到3′-0-乙酰基-5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷（熔点为122℃-142℃），其中前者化合物是按类似例1（A）和（B）所述方法，由2（RS）-（2，4-二氯苯氧基）丙酸制得的。
实例11
按类似于实例3所述的方法，从3′-0-乙酰基-5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷制得5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为157℃-159℃。
实例12
按类似于实例5所述的方法，从3′-0-乙酰基-5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷制得5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2（RS）-羟丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为108℃-111℃。
实例13
按实例7所述的相似方法，从3′，0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2，6-二甲苯基）丙基〕尿核苷，制得2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）丙基〕尿核苷，其熔点为213.5℃-214℃。
实例14
按类似于实例8的方法，
a）从2′-脱氧-5-乙基-5′-0-（对甲苯磺酰基）尿核苷和2-氯苄硫醇制得5′-（2-氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为147℃-148℃。
b）从2′-脱氧-5-乙基-5′-0-（对甲苯磺酰基）尿核苷和2，4-二氧苄硫醇制得5′-（2，4-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为169℃-170℃，
c）从2′-脱氧-5-乙基-5′-0-（对甲苯磺酰基）尿核苷和2，6-二氯苄硫醇制得5′-（2，6-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，熔点为206℃-207℃。
实例15
按类似于实例9的方法，
a）从5′-（2-氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷得到5′-（2-氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为189℃-190℃;
b）从5′-（2，4-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷得到5′-（2，4-二氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为217℃218℃;
c）从5′-（2，6-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷得到5′-（2，6-二氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，其熔点为236℃-237℃。
下面实例说明了含式Ⅰ化合物的药物制剂。
片剂可以含下列分组分：
组分 每片
式Ⅰ的化合物 100mg
乳糖 70mg
玉米淀粉 70mg
聚乙烯吡啶咯烷酮 5mg
硬脂酸镁 5mg
片剂重量250mg。
Claims (28)
1、一种制备下面通式I的化合物
(式中R1为卤素、C1-4-烷基或卤(C1-4-烷基)，R2为氢、羟基或酰氧基，R3和R4各为氢或C1-4-烷基，R5为芳基或芳氧基，X为O或NH，Y为-CO-CH2-、-CH(OH)-CH2-、CH2-CH2、-S-、-SO-或-SO2-)和其互变异构体的方法包括：
(a)催化氢化通式Ⅱ的化合物
(其中R1、R3、R4、R5和X具有权利要求1给定的意义，R2为氢或酰氧基，)
或其互变异构体，以制备式I的化合物或其互变异构体，其中R2为氢或酰氧基，Y为-CO-CH2-；
(b)用配位金属氢化物还原式I的化合物或其互变异构体(式中R2是氢或酰氧基而Y是COCH2-)，制备式I的化合物或其互变异构体，其中R2为氢或酰氧基，Y为-CH(OH)-CH2-；
(c)用氢原子取代式I的化合物或其互变异构体(其中R2为氢或酰氧基，Y为-CH(OH)-CH2-)的羟基，以便制备式I的化合物或其互变异构体，其中R2为氢或酰氧基，Y为-CH2-CH2-；
(d)高温下，将通式Ⅲ的化合物
(式中R1、R2和X具有权利要求1所给定的意义，R7为C1-4-烷基或芳基，)
或其互变异构体与通式Ⅳ的化合物的碱金属衍生物反应，
(式中R3，R4和R5具有上述意义)
以便制备式I的化合物或其互变异构体，其中Y为-S-；
(e)氧化其中Y为-S-的式I的化合物或其互变异构体，以便制备其中Y为-SO-或-SO2-的式I的化合物或其互变异构体；
(f)对其中R2为酰氧基的式I的化合物或其互变异构体进行脱酰基化作用，以便制备其中R2为羟基的式Ⅰ的化合物或其互变异构体。
2、按权利要求1的方法，其中R5为芳基，Y为-CO-CH2-、CH（OH）-CH2-、-CH2-CH2-、-SO-或-SO2-。
3、按权利要求1或2的方法，其中R1为C1-4-烷基。
4、按权利要求1至3的任一项方法，其中R2为羟基或C1-4链烷酰氧基。
5、按权利要求1至4的任一项方法，其中R3和R4各为氢。
6、按权利要求1至5的任一项方法，其中R5为二卤苯基。
7、按权利要求1至6的任一项方法，其中X为0。
8、按权利要求1至7任何一项的方法，其中Y是-CO-CH2，-CH（OH）-CH2-，-CH2-CH2-或-SO2-。
9、按权利要求1至8的任一项方法，其中R1为乙基，R2为羟基或乙酰氧基，R3和R4各为氢，R5为2，6-二氯苯基，X为0，Y为-CO-CH2-或-CH（OH）-CH2。
10、按权利要求1的方法，制备选自下列的化合物：
3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2（RS）-的羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，特别是
5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
11、按权利要求2的方法，制备选自下列的化合物：
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯丙基）尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3（RS）-苯丁基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯丙基）尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基）尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基）尿核苷，
5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-基尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3（RS）-苯丁基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-苯丙基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2-甲苯基）丙基〕尿核苷，
5′-〔3-（2-氯苯基）-2（RS）-羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2，6-二甲苯基）丙基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（3-苯基丙基）尿核苷，
5′-苄磺酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
12、按权利要求1的方法，制备选自下列的化合物：
2′，5′-二脱氧-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-5′-〔3-（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′，-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′，-二脱氧-5-乙基尿核苷，，
5′-〔3（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2（RS）-羟丁基〕-2′，5′，-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-苄硫基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2-氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2，4-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2，6-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2-氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2，4-二氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，和
5′-（2，6-二氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
13、一种制备药物组合物，尤其是抗病毒组合物的方法，该方法包括使根据权利要求1至12之任一项中的式Ⅰ的化合物成为植物制剂的形式。
14、一种含权利要求1至12之任一项中的式Ⅰ的化合物的药物、尤其是抗病毒的药物和治疗用的惰性赋形剂。
15、用权利要求1至12之任一项中的式Ⅰ的化合物制备用于控制和预防病毒感染的药物。
16、每当应用权利要求1的方法或其明显的化学等效方法，制备通式Ⅰ的化合物和其互变异构体时，
其中R1为卤素、C1-4-烷基或卤（C1-4-烷基），R2为氢、羟基或酰氧基，R3和R4各为氢或C1-4-烷基，R5为芳基或芳氧基，X为O或NH，Y为-CO-CH2-、-CH（OH）-CH2-、-CH2-CH2-、-S-、-SO-或-SO2-。
17、按权利要求16的化合物，每当应用权利要求2的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物中的R5总是芳基，Y总是-CO-CH2-、-CH（OH）-CH2-、-CH2-CH2-、-SO-或-SO2-。
18、按权利要求16或17的化合物，每当应用权利要求3的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物中的R1总是C1-4-烷基。
19、按权利要求16至18之任一项中的化合物，每当应用权利要求4的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物中的R2总是羟基或C1-4链烷酰氧基。
20、按权利要求16至19之任一项中的化合物，每当应用权利要求5的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物中的R3和R4总是各为氢。
21、按权利要求16至20之任一项中的化合物，每当应用权利要求6的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物中的R5总是二卤苯基。
22、按权利要求16至21之任一项中的化合物，每当应用权利要求7的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物中的X总是O。
23、按权利要求16至22之任一项中的化合物，每当应用权利要求8的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物中的Y总是-CO-CH2-、-CH（OH）-CH2-、-CH2-CH2-或-SO2-。
24、按权利要求16至23之任一项中的化合物，每当应用权利要求9的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物中的R1为乙基，R2为羟基或乙酰氧基，R3和R4各为氢，R5为2，6-二氯苯基，X为O，Y为-CO-CH2-或-CH（OH）-CH2。
25、按权利要求16的化合物，每当应用权利要求10或其明显的化学等效方法制备时，化合物选自：
3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2（RS）-羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，尤其是
5′-〔3-（2，6-二氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
26、按权利要求17的化合物，每当应用权利要求11的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物选自：
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯丙基）尿核苷，
3′-0-乙酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3（RS）-苯丁基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（2-氧代-3-苯丙基）尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2-甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
5′-〔3-（2-氯苯基）-2-氧丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2-氧代-3（RS）-苯丁基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-苯丙基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2-甲苯基）丙基〕尿核苷，
5′-〔3-（2-氯苯基）-2（RS）-羟丙基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-〔2（RS）-羟基-3-（2，6-二甲苯基）丙基〕尿核苷，
2′，5′-二脱氧-5-乙基-5′-（3-苯丙基）尿核苷和
5′-苄磺酰基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
27、按权利要求16的化合物，每当用权利要求12的方法或其明显的化学等效方法制备时，化合物总是选自：
2′，5′-二脱氧-5′-〔3-（2，6-二甲苯基）-2-氧丙基〕尿核苷，
3′-0-乙酰基-5′-〔3-（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-〔3-（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2-氧丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
5′-〔3-（RS）-（2，4-二氯苯氧基）-2（RS）-羟丁基〕-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
5′-苄硫基-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷，
5′-（2-氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
5′-（2，4-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
5′-（2，6-二氯苄硫基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
5′-（2-氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
5′-（2，4-二氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
5′-（2，6-二氯苄磺酰基）-2′，5′-二脱氧-5-乙基尿核苷。
28、上面描述的、尤其是根据实例所说明的发明内容。
29、通式为Ⅱ的化合物及其互变导构体
式中R1为卤素、C1-4-烷基或（C1-4烷基），R2′为氢或酰氧基，R3和R4各为氢或C1-4-烷基，R5为芳基或芳氧基，X为O或NH。
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