FI85864B - Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85864B FI85864B FI873437A FI873437A FI85864B FI 85864 B FI85864 B FI 85864B FI 873437 A FI873437 A FI 873437A FI 873437 A FI873437 A FI 873437A FI 85864 B FI85864 B FI 85864B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dideoxy
- ethyl
- uridine
- ethyluridine
- formula
- Prior art date
Links
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 108
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 54
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OXEIJSGRSAKKRF-HSALFYBXSA-N [(2r,3s,5r)-2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3-oxobutyl]-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](OC(C)=O)C1 OXEIJSGRSAKKRF-HSALFYBXSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OAGSDCBOJKOCOE-RCCFBDPRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[4-(2-chlorophenyl)-3-oxobutyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 OAGSDCBOJKOCOE-RCCFBDPRSA-N 0.000 claims description 3
- SVWBBCJVWIMNEZ-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-(benzylsulfonylmethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CS(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 SVWBBCJVWIMNEZ-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- WPTGOCNNVBJDPW-RTFUAQLHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[4-(2,4-dichlorophenoxy)-3-oxopentyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)C(C)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 WPTGOCNNVBJDPW-RTFUAQLHSA-N 0.000 claims description 2
- PXCBFBGOKCWWRD-FPGJRIRASA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[4-(2-chlorophenyl)-3-hydroxybutyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 PXCBFBGOKCWWRD-FPGJRIRASA-N 0.000 claims description 2
- CRSBFGNRCPJEPB-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(2-chlorophenyl)methylsulfonylmethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CS(=O)(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 CRSBFGNRCPJEPB-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- QQXKKPJQBFRZDL-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(2,4-dichlorophenyl)methylsulfonylmethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CS(=O)(=O)CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 QQXKKPJQBFRZDL-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims 1
- IRCDSDVFKDTOBP-VWESTFDSSA-N [(2r,3s,5r)-2-[4-(2,6-dichlorophenyl)-3-hydroxybutyl]-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](OC(C)=O)C1 IRCDSDVFKDTOBP-VWESTFDSSA-N 0.000 claims 1
- LBVQATVOSZLBQG-HSALFYBXSA-N [(2r,3s,5r)-2-[4-(2-chlorophenyl)-3-oxobutyl]-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)[C@@H](OC(C)=O)C1 LBVQATVOSZLBQG-HSALFYBXSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LNVBVDVUTCPLIZ-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LNVBVDVUTCPLIZ-FDDDBJFASA-N 0.000 description 2
- IBAFLFYPPNSEPT-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfanylmethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CSCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](O)C1 IBAFLFYPPNSEPT-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- OSRVUALLFOLBRC-ARFHVFGLSA-N [(2r,3s,5r)-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H](O)C1 OSRVUALLFOLBRC-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116441 divinylbenzene Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYKGHAIIFWEEQ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MRYKGHAIIFWEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXVULLOQGUPQO-HNSJMKOHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[4-(2,4-dichlorophenoxy)-3-hydroxypentyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)C(C)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 CZXVULLOQGUPQO-HNSJMKOHSA-N 0.000 description 1
- SYXCHJIAKOQHTJ-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[(2-chlorophenyl)methylsulfanylmethyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CSCC=2C(=CC=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 SYXCHJIAKOQHTJ-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 1
- DLTURKWIGYRHHQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,6-dichlorophenyl)propan-2-one Chemical compound ClCC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DLTURKWIGYRHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEXIIGRXCODNK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC(O)=O MMEXIIGRXCODNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEIHBUQJUOOBX-BWVDBABLSA-N 5-ethyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)C1 AYEIHBUQJUOOBX-BWVDBABLSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFDBPSBYFXEOA-VVEMQCEMSA-N CCC(CC([C@@H]1OC(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)(N(C=C(CC)C(N2)=O)C2=O)O[C@H](C)[C@H]1O)O Chemical compound CCC(CC([C@@H]1OC(C=CC(Cl)=C2)=C2Cl)(N(C=C(CC)C(N2)=O)C2=O)O[C@H](C)[C@H]1O)O MSFDBPSBYFXEOA-VVEMQCEMSA-N 0.000 description 1
- UIEVEZNNKOAQQD-QODBNQAKSA-N CCC1(CN(C(=O)NC1=O)[C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)C)O)SCC3=CC=CC=C3 Chemical compound CCC1(CN(C(=O)NC1=O)[C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)C)O)SCC3=CC=CC=C3 UIEVEZNNKOAQQD-QODBNQAKSA-N 0.000 description 1
- QGNUZRKYAPRRNF-HSALFYBXSA-N CCC1=CN(C(=O)NC1=O)[C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)CCC(=O)CC3=CC=CC=C3Cl)OOC(=O)C Chemical compound CCC1=CN(C(=O)NC1=O)[C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)CCC(=O)CC3=CC=CC=C3Cl)OOC(=O)C QGNUZRKYAPRRNF-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- RHVFPDQDSVXSTC-OLUVUFQESA-N CCC[C@@]1(C[C@@H]([C@H](O1)C)O)N2C=C(C(=O)NC2=O)CC Chemical compound CCC[C@@]1(C[C@@H]([C@H](O1)C)O)N2C=C(C(=O)NC2=O)CC RHVFPDQDSVXSTC-OLUVUFQESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- IJPCKNKPFGVMMY-PDTMIUJASA-N [(2r,3s,5r)-2-[(e)-4-(2,6-dichlorophenyl)-3-oxobut-1-enyl]-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](\C=C\C(=O)CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](OC(C)=O)C1 IJPCKNKPFGVMMY-PDTMIUJASA-N 0.000 description 1
- AMEJVVSYPPCAPR-GQEHDLBUSA-N [(2r,3s,5r)-2-[4-(2,4-dichlorophenoxy)-3-oxopentyl]-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(=O)C(C)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)[C@@H](OC(C)=O)C1 AMEJVVSYPPCAPR-GQEHDLBUSA-N 0.000 description 1
- KEMIPMROBDASDQ-RAFMOHDBSA-N [(2r,3s,5r)-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-(3-hydroxy-4-phenylbutyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)CC=2C=CC=CC=2)[C@@H](OC(C)=O)C1 KEMIPMROBDASDQ-RAFMOHDBSA-N 0.000 description 1
- KPTKRTKLDWCMLO-HBNTYKKESA-N [(2r,3s,5r)-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC(C)=O)C1 KPTKRTKLDWCMLO-HBNTYKKESA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 85864
Menetelmä virusten vastaisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia lähtö-aineyhdisteitä 5 Keksintö koskee menetelmää pyrimidiinijohdannais ten valmistamiseksi ja yhdisteitä, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä lähtöaineina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut pyrimidiinijohdannaiset ovat yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) 10
X
Jv1 HN jj 4
15 R
•'TxJ
20 11 jossa R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni-(C^-alkyyli), R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi, R3 ja R4 ovat kumpikin vety tai C1.4-alkyyli, R5 on aryyli tai aryylioksi, X on O tai NH ja Y on -C0-CH2-, -CH(OH)- 25 CH2-, -CH2-CH2-, -SO- tai tai -S02. tai niiden tautomee . . reja.
Tässä käytetty "C1.4-alkyyli" tarkoittaa haarantu-matonta tai haarautunutta alkyyliryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä tai t-butyy- 30 liä jne. "Halogeeni-(C1.4-alkyyli ) " tarkoittaa edellä määriteltyä alkyyliryhmää, jossa on yksi tai useampia halogeeni atomeja; esim. trifluorimetyyliä tai 2-kloorietyy-liä. Asyylioksiryhmä voidaan johtaa alifaattisesta, syk-loalifaattisesta, aralifaattisesta tai aromaattisesta 2 85364 karboksyylihaposta, esimerkiksi muurahais-, etikkapropi-oni-, voi-, syklopentyylipropioni-, fenyylietikka- ja bentsoehaposta. Edullisia asyylioksiryhmiä ovat C1.4-alka-noyylioksiryhmät. "Aryyli" tarkoittaa substituoimatonta 5 fenyyliryhmää tai fenyyliä, jossa on yksi tai useampia substituentteja, jotka on valittu seuraavista: halogeeni, hydroksi, C^-alkyyli, C1.4-alkoksi, trifluorimetyyli, nitro, fenyyli. Esimerkkeinä tällaisista substituoiduista fenyyliryhmistä ovat 2-kloorifenyyli, 2,4- tai 2,6-di-10 kloorifenyyli, 2 metyylifenyyli ja 2,6-dimetyyli-fenyyli.
"Aryylioksi" tarkoittaa edellä määriteltyä aryyliryhmää, joka on sitoutunut happiatomin välityksellä. Esimerkkejä aryylioksiryhmistä ovat fenoksi, 2-kloorifenoksi ja 2,4-dikloorifenoksi. "Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, 15 bromia tai jodia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit, joissa Y on rymä -CH(0H)-CH2 tai joissa R3 ja R4 ovat erilaiset, so. kun R3 on vetyatomi ja R4 on C^-alkyyli-ryhmä, tai kun R3 ja R4 ovat erilaiset C1.4-alkyyliryhmät 20 sisältävät asymmetrisen hiiliatomin, ja siten ne voivat esiintyä diastereomeereina. Sekä yksittäiset diastereo-isomeerit, että myös niiden seokset kuuluvat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettaviin yhdisteisiin.
Edellä olevassa kaavassa I R1 on edullisesti 25 C^-alkyyli, erityisesti etyyli. R2 on edullisesti hydroksi tai C1.4-alkanoyylioksi, erityisesti hydroksi tai asetoksi. R3 ja R4 ovat edullisesti vetyjä. R5 on edullisesti dihalogeenifenyyli, erityisesti 2,6-dikloorifenyy- li. X on edullisesti 0. Y on edullisesti -C0-CH2, 30 -CH( OH)-CH2-, -CH2-CH2 tai -S02-, erityisesti -C0-CH2- tai -CH(0H)-CH2-.
3 85364
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on etyyli, R2 on hydroksi tai asetoksi, R3 ja R4 ovat vetyjä, R5 on 2,6-dikloorifenyyli, X on 0 ja Y on -CO-CH2- tai -CH(OH)-CH2-.
5 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 3'-0-asetyyli-5'-[3—(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyy-li]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'[3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini ja 10 5'-[3—(2,6-dikloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyy- li]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini.
Muita edullisia keksinnön avulla saatavia yhdisteitä ovat: 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2,6-15 dimetyylifenyyli)-2-oksopropyyli]uridiini, 3'-O-asetyyli-2',51-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2-me-tyylifenyyli)-2-oksopropyyli]uridiini, 3'-0-asetyylioksi-5’—[3—(2-kloorifenyyli)-2-okso-propyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 20 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso- 3-fenyylipropyyli)uridiini, 3'-O-asetyyli-2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-okso-3(RS)-fenyylibutyyli]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso-3-fenyyli-pro-25 pyyli)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyl]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2,6-dimetyylifenyy-li)2-oksopropyyli]uridiini, 30 5'-[3—(2-kloorifenyyli)-2-oksopropyyli]-2',5'-di- deoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-okso-3(RS)-fenyyli-butyyli]uridiini, 4 85364 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2( RS)-hydroksi-3-fe-nyylipropyyli]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-hydroksi-3-(2-metyylifenyyli)propyyli]uridiini, 5 5'-[3-(2-kloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyyli]- 2 ' , 5 ’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-hydroksi-3-(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropyyli)-10 uridiini ja 5'-bentsyylisulfonyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini.
Muita kiinnostavia yhdisteitä ovat: 2',5'-dideoksi-5'-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-15 okso-propyyli]uridiini, 3'-0-asetyyli-5'-[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli]-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 20 5'-[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2(RS)-hydroksibu- tyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-(2-klooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, 5'-(2,4-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dide-25 oksi-5-etyyliuridiini ja 5'-(2,6-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dide-oksi-5-etyyliuridiini.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomee-30 reja valmistetaan seuraavasti: (a) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -C0-CH2-, valmistamiseksi hydra-taan katalyyttisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava 5 85364
X
Jv1
HN I
5 4 R 0 0 N tt e I II (E) f
r5-c-c-ch=ch I
io £,.
R
jossa R1, R3, R4, R5 ja X ovat edellä määritellyt ja R2 on vety tai asyylioksi, tai sen tautomeeri, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety 15 tai asyylioksi ja Y on -CH(OH)-CH2-, valmistamiseksi pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CO-CH2-, kom-pleksimetallihydridillä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety 20 tai asyylioksi ja Y on -CH2-CH2-, tai sen tautomeerin valmistamiseksi korvataan hydroksiryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CH(0H-CH2)- tai sen tautomeerissa, vetyatomilla, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Y on -S0-25 tai -S02-, tai sen tautomeerin valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava
X
30 H| T
7 f HI
; „ ' ' \2 6 85364 jossa R1, R2 ja X ovat edellä määritellyt, ja R7 on C1.4-alkyyli tai aryyli, tai sen tautomeeri reagoimaan kaavan
HSC( R3, R4, R5) IV
5 jossa R3, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt, mukaisen yhdisteen alkalimetallijohdannaisen kanssa kohotetussa lämpötilassa ja hapetetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa Y on -S-, tai 10 e) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on hyd- roksi, tai sen tautomeerin valmistamiseksi deasyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on asyylioksi, tai sen tautomeeri.
Keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon (a) mukai-15 nen katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, esim. inertissä orgaanisessa liuotti-messa, kuten alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, käyttäen jalometallikatalyyttiä, kuten palladium- tai pla-tinakatalyyttiä, joka voidaan tukea inertillä kantaja-ai-20 neella. Palladoitu hiili (Pd/C) on edullinen katalyytti.
Katalyyttinen hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa.
Keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon (d) mukainen pelkistys voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla menetel-25 mällä, esim. käsittelemällä natriumborohydridin tai kalium-borohydridin kanssa, tai kun R2 on vety, myös litiumboro-hydridin tai alkalimetallialuminiumhydridin, kuten litium-aluminiumhydridin kanssa. Tämä käsittely suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa ja 30 lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta seoksen palau-tusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti noin huoneen lämpötilassa. Kun pelkistys suoritetaan käyttäen alkalimetalli- 7 85864 borohydridiä, sopivia liuottimia ovat alkanolit, esim. metanoli tai etanoli, alifaattiset eetterit, esim. di-etyylieetteri tai dimetoksietaani, ja sykliset eetterit, esim. tetrahydrofuraani ja dioksaani. Kun reaktio suori-5 tetaan käyttäen alkalimetallialuminiumhydridiä, sopivia liuottimia ovat alifaattiset ja sykliset eetterit, kuten sellaiset, jotka on mainittu aikaisemmin.
Keksinnön mukainen menetelmävaihtoehdon (c) mukainen korvausreaktio voidaan myös suorittaa sinänsä tunnetulla 10 tavalla. Esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri voidaan ensin muuttaa vastaavaksi sulfonihappo-esteriksi, kuten mesylaatiksi, käsittelemällä sitä sulfoni-happohalogenidilla, kuten metaanisulfonyylikloridilla, tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen länsä ollessa, 15 erityisesti tertiaarisen amiinin, kuten pyridiinin läsnä ollessa, ja alhaisessa lämpötilassa, esim. noin 0° C:ssa.
Saatu sulfonihappoesteri voidaan sitten muuttaa vastaavaksi jodidiksi, esim. käsittelemällä alkalimetallijodidilla, kuten natriumjodidilla, asetonissa ja kohotetussa lämpö-20 tilassa, edullisesti seoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Syntynyt jodidi voidaan sitten muuttaa halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi, missä Y vastaa -CH2~CH2-:ta, suorittamalla katalyyttinen hydraus tunnetulla tavalla, esim. käyttäen bariumsulfaatilla käsitel-25 tyä palladiumia katalyyttinä.
Menetelmävaihtoehdon (d) reaktiossa, jossa kaavan III mukainen yhdiste tai sen tautomeeri reagoi kaavan IV mukaisen yhdisteen alkalimetallijohdannaisen kanssa, edullisesti natri- 7 3 4 5 umjohdannaisen kanssa, R -SC^-ryhmä korvataan -SC(R ,R ,R )- ryhmällä. Rektio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, kuten dimetyyliformamidin ^ · läsnä ollessa, ja noin 100°C:ssa. Alkalimetallijohdannainen muo- dostetaan edullisesti in situ kaavan IV mukaisesta yhdisteestä ja alkalimetallihydridistä, kuten natriumhydridistä.
35 teestä ja alkalimetallihydridistä, kuten natriumhydridistä.
85864 Näin saadun yhdisteen (kaava I, Y on -S- hapetus voidaan myös suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Hapetettava yhdistettä käsitellän esimerkiksi orgaanisella perhapolla, kuten peretikka-, perbentsoe-, m-klooriperbentsoe- tai perftaali-5 hapolla, edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten haloge-noidussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa, tai alkaani-hapossa, esim. etikkahapossa, ja lämpötilassa,, joka on noin 0 °C:sta huoneen lämpötilaan. Kun peretikkahappoa käytetään hapetukseen, tämä voidaan helposti valmistaa in 10 situ jääetikkahaposta ja vetyperoksidista. Kun käytetään 1 ekvivalentti orgaanista perhappoa, saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa Y on -SO-, kun taas käytettäessä 2 ekvivalenttia orgaanista perhappoa, saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa 15 Y on -S02-.
Menetelmävaihtoehdon (e) mukainen desylaatio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä alkalimetalli-C^_ij-alkoksidin, kuten natrium-metoksidin kanssa, _^-alkanolissa, kuten metanolissa.
20 Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin huoneen lämpötilassa, joskin se voidaan suorittaa haluttaessa kohotetussa lämpötilassa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit, joita käytetään lähtöaineina menetelmävaihtoehdossa (a), 25 ovat uusia ja muodostavat myös osan esillä olevaa keksintöä. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että ensin yhdiste, jolla on yleinen kaava
cich2coc(r3,r4,r5) V
3 4 5 30 jossa R , ja R° ovat edellä määriteltyjen mukaisia, saatetaan reagoimaan triaryylifosfiinin, edullisesti tri-fenyylifosfiinin kanssa, tarkoituksenmukaisesti inertissä ‘ orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiili- ·;··· vedyssä, esim. kloroformissa, ja kohotetussa lämpötilassa, 1 · • · · 9 85864 sopivasti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan fosfiniumkloridia, jolla on yleinen kaava ci“/7r6) 3pch2coc (r3,r4 ,r5)_7+ vi 5 jossa R3, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt ja R6 on aryyli.
Sitten kaavan VI mukaista fosfiniumkloridia käsitellään vahvalla epäorgaanisella emäksellä, kuten alkali-metallihydridillä, esim. natriumhydridillä, tai alkali-10 metallihydroksidilla, esim. natriumhydroksidilla, ja saadaan fosforaani, jolla on yleinen kaava
(R6)3p=chcoc(R3,R4,R5) VII
3 4 5 6 jossa R , R , R ja R ovat edellä määritellyt ja joka 15 lopulta saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava λΫ OHC 1 VIII 1 · : 25 r- R2' — 12 jossa R , R ja X ovat edellä määritellyt, tai sen tautomeerin kanssa, Wittig-reaktion olosuhteissa, - · ja näin saadaan kaavan II mukainen yhdiste.
30 Kaavan V mukaiset yhdisteet, joita tarvitaan val mistettaessa kaavan II mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeereja, ovat tunnettuja yhdisteitä tai ovat vastaa-' vanlaisia kuin tunnetut yhdisteet, ja niitä voidaan valmis-
*:**: taa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä. Kaavan III
.··2. 35 mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit, joita käytetään 2 10 85864 lähtöaineina keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa (d), ovat tunnettuja yhdisteitä tai vastaavanlaisia kuin tunnetut yhdisteet, ja niitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä.
5 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden tauto- meereilla on viruksenvastainen vaikutus, ja niitä voidaan käyttää vastustettaessa tai estettäessä virusinfektioita, esimerkiksi herpes simplex -virusinfektioita. Näiden yhdisteiden in vitro -vaikutus inhiboitaessa herpes simplex 10 -virustyyppi 2 (HSV-2) tymidiinikinaasia voidaan osoittaa seuraavan koemenetelmän avulla:
Koeseos sisältää 50 mM Tris-HCl:ä, pH 8, 5 mM
3 magnesiumkloridia, 5 mM ATP:tä, 0,3 pM H-tymidiiniä (50 Ci/mmol), sopivasti laimennettua tymidiinikinaasi-15 uutetta ja koeyhdisteitä erilaisina väkevyyksinä, koko- naistilavuuden ollessa 100 pl. Koeseoksia inkuboidaan 37 C:csa 30 minuuttia, ja reaktio päätetään upottamalla rektioastia kiehuvaan veteen 2 minuutiksi. Sitten kustakin kokeesta otetut 85 μίζη näytteet kuivataan selluloosapaperikiekkojen pääl-20 lä ja fosforyloitumaton H-tymidiini poistetaan pesemällä 4 rtiM:lla ammoniumformaattia. Sitten kiekkoihin sitoutunut radioaktiivisuus mitataan tuikespektrofotometrillä. Ehkäisyn aste kullekin koeyhdisteen väkevyydelle ilmaistaan prosent-teinä seurantareaktiosta. Sitten lasketaan IC^Q-arvo, joka 25 on se koeyhdisteen väkevyys, joka inhiboi entsyymivaikutuk-sen 50 % risesti. Tulokset, jotka saatiin käytetyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, on koottu seuraavaan taulukkoon:
\ . TAULUKKO
•· 30 Yhdiste esimerkistä nro IC50 : 3 0,0024 /...' 5 0,016 *\ 7 0,17 9 0,6 35 : : 14c 0,072 11 85864
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomee-reja voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät yhdisteitä yhteen sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa. Tällainen aine voi 5 olla orgaaninen tai epäorgaaninen kantaja-aine, joka on sopiva annettavaksi suoleen, esim. suun kautta, tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Esimerkkeinä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiini, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, 10 polyalkyleeniglykolit ja petroolihyytelö. Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa kiinteämuotoisiksi, esim. tableteiksi, lääkerakeiksi, lääkepuikoiksi tai kapseleiksi, tai ne voidaan valmistaa nestemäiseen muotoon, esim. liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi; niille voidaan 15 suorittaa farmaseuttisia standardikäsittelyjä, esim. ne voidaan steriloida, ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. suoja-, stabilointikosteuttavia tai emulsioivia aineita, suoloja muuttamaan osmoottista painetta ja pusku-rointiaineita. Ne voivat lisäksi sisältää muita terapeutti-20 sesti arvokkaita aineita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit voidaan antaa aikuisille päivittäisenä annoksena, joka on noin 1 - 1000 mg, edullisesti noin 5 - 500 mg. Päivittäi-’·· nen annostus voidaan antaa yksittäisenä annoksena tai se 25 voidaan jakaa annoksiin. Edellä mainittu annostusväli anne- ·:* taan vain esimerkkinä, ja se voi vaihdella ylöspäin tai alaspäin riippuen tekijöistä, kuten tietystä annettavasta yhdisteestä, antamistavasta, hoidettavan oireen vakavuudesta ja potilaan tilasta.
30 Esimerkki 1 . . Liuosta, jossa oli 3,30 g (E)-31-O-asetyyli-5'- /3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropylideeni7~2',5 '-dideoksi-5-etyyliuridiinia 1,50 l:ssa metanolia, hydrat-*:··: tiin 10 % Pd/C -katalyytillä, jota oli 1,10 g, huoneen :*··; 35 lämpötilassa, ilmanpaineessa 3 tunnin ajan. Seos suoda- 12 85864 tettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jauhettiin kuivaksi dietyylieetterillä, jolloin saatiin 2,45 g 3'-0-asetyyli-5'-/3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyyli7_ 2 ' ,5 '-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 186°.
5 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (A) 50 ml oksalyylikloridia ja 0,5 ml dimetyyli- formamidia lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,12 g (2r6-dikloorifenyyli)etikkahappoa 120 mlrssa tolueenia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 2,5 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös sus- pendoitiin 40 ml:aan dietyylieetteriä ja suspensio lisättiin vähitellen 250 ml:aan 0,25M liuosta, jossa oli diatsometaania dietyylieetterissä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten se jäähdytettiin 15 0 °C:seen. Sitten vetykloridin annettiin kuplia seoksen läpi 10 minuutin ajan. Seokseen lisättiin 300 ml vettä ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin 200 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 300 mlrlla vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haih-20 dutettiin, jolloin saatiin 6,04 g 1-kloori-3-(2,6-dikloorifenyyli) -2-propanonia kiinteänä valkoisena aineena. Tämä aine laitettiin 21 mlraan kloroformia, lisättiin 7,19 g trifenyylifosfiinia ja liuosta sekoitettiin ja kuu-’ ’·· mennettiin palautusjäähdytyttäen 6 tuntia. Seos jäähdy- • * : 25 tettiin ja kaadettiin 20 mlraan dietyylieetteriä. Syntynyt *:* saostuma otettiin talteen, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,605 g /3-(2,6-dikloori-fenyyli) -2-oksopropyyli/trifenyylifosfoniumkloridia val-koisena kiinteänä aineena. Tämä kiinteä aine laitettiin 30 1,5 Iraan lämmintä vettä ja seos suodatettiin. Suodosta . . sekoitettiin ja samanaikaisesti lisättiin 12,5 ml 5-%:ista *..* natriumhydroksidiliuosta. Seos uutettiin kahdesti di- ‘ etyylieetterillä, jota oli kummallakin kerralla 600 ml, ·:*·: ja yhdistetyt uutteet pestiin 1 1:11a vettä, kuivattiin 35 vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös 13 85864 uudelleenkiteytettiin 150 ml:sta dietyylieetteriä ja näin saatiin 4,286 g /3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyli-deeni/trifenyylifosforaania, jonka sulamispiste oli 98 - 100 °C.
5 (B) Liuosta, jossa oli 2,759 g 3'-O-asetyyli-2'- deoksi-5-etyyliuridiinia, 5,75 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,375 ml dikloorietikkahappoa 24 ml:ssa di-metyylisulfoksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 27 tuntia. Lisättiin 0r375 ml pyridiiniä ja 4,286 g 10 /3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropylideeni7trifenyyli- fosforaania, ja seosta sekoitettiin vielä 23 tuntia.
Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 100 mlraan etyyliasetaattia ja liuos pestiin kahdesti 100 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä natrium-15 sulfaatilla ja haihdutettiin. Syntynyt kumi flash-kroma-tografoitiin silikageelikolonnilla käyttäen etyyli-asetaatti/heksaania (2:1) eluoimiseen. Näin saatiin 3,84 g (E)-3'-O-asetyyli-5'-^3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-okso-propylideeni7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valkoisena 20 kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 165 °C.
Esimerkki 2
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 saatiin seuraavat yhdisteet: . *·* (a) (E)-3'-O-asetyyli-2·,51-dideoksi-5-etyyli-5'- V 25 /3-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-oksopropylideeni7uridiinista, sp. 126 - 130 °C, joka oli valmistettu esimerkissä IA) ja B) kuvatulla tavalla lähtien (2,6-dimetyylifenyyli)etikka-• ‘ haposta: /.·. 3 ' -O-asetyyli-2 ' ,5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 '-/3-(2,6- 30 dimetyylifenyyli)-2-oksopropyyli7uridiinia, sp. 150-
. 150,5 °C
(b) (E)-3 ' -asetyyli-2 1 ,5 1 -dideoksi-5-etyyli-5 ' - ’ ^3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropylideeni7uridiinista, sp. 124 - 126 °C, joka valmistettiin (2-metyylifenyyli)-35 etikkahaposta: 14 85864
3'-O-asetyyli-2 * r 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyli7uridiinia, sp. 156,5 °C
(c) (E)-3'-O-asetyyli-51-/3-(2-kloorifenyyli)-2-oksopropylideeni7_21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista, 5 sp. 144 - 145 °C, joka valmistettiin (2-kloorifenyyli)-etikkahaposta:
3'-O-asetyyli-5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2-okso-propyyli7-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 168,5 °C
(d) (E)-3'-O-asetyyli-2',5’-dideoksi-5-etyyli-5- 10 (2-okso-3-fenyylipropylideeni)uridiinista, joka valmis tettiin fenyylietikkahaposta: 3'-O-asetyyli-21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'- (2-okso- 3-fenyylipropyyli)uridiinia, NMR (CDCl^); S 1,10 (t, 3), 1,85 - 2,03 (m, 2), 2,10 (s, 3), 2,10 - 2,18 (m, 1), 15 2,30 - 240 (m, 3), 2,57 - 2,75 (m, 2), 3,72 (s, 2), 3,93 (m, 1), 4,97 (m, 1), 6,27 (dd, 1), 7,03 (s, 1), 7,17 - 7,35 (m, 5), 8,83 (s, 1) (e) (E)—3 *-O-asetyyli-21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso-3-fenyylibutylideeni)uridiinista, joka valmistet- 20 tiin 2-fenyylipropaanihaposta: 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-okso-3 (RS)-fenyylibutyyli/uridiinia, NMR (CDCl^) ; <$1*07 - 1*17 (dt, 3), 1,35 - 1,42 (dd, 3), 1,72 - 2,02 (m, 2), 2,05 -: *· 2,13 (m, 1), 2,07 (s, 3), 2,30 - 2,43 (m, 3), 2,50 - 2,60 "v 25 (m, 2), 3,72 - 3,82 (m, 1), 3,89 (m, 1), 4,94 (m, 1), 6,20 ;:· (m, 1), 7,01 (d, 1), 7,19 - 7,35 (m, 5), 8,52 (d, 1).
Esimerkki 3 _ Liuosta, jossa oli 2 g 3'-O-asetyyli-5'-/3-(2,6-di- kloorifenyyli-2-oksopropyyli7_2 ', 5 '-dideoksi-5 '-etyyli- 30 uridiinia 45 ml:ssa natriummetoksidin 0,1-molaarista . . metanoliliuosta, sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,5 • · * tuntia. Liuos laimennettiin 500 ml:11a metanolia, lisät-*’" tiin polystyreeni-divinyylibentseeni-kationinvaihtohartsia, ·:*: joka sisälsi sulfonihapporyhmiä (H+-muoto) , seosta sekoi- 35 tett iin 10 minuuttia ja sitten se suodatettiin. Suodos • · • * * ,5 85864 haihdutettiin ja jäännös trituroitiin dietyyli-eetterillä, jolloin saatiin 1,72 g 5 '-/3-(2,6-dikloori-fenyyli)-2-oksopropyyli7~2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-nia, sp. 229 - 230 °C.
5 Esimerkki 4
Vastaavasti kuin esimerkissä 3 saatin: (a) 3'-O-asetyyli-21,5'-dideoksi-5-etvyli-5' - (2-okso-3-fenyylipropyyli)uridiinista:
2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso-3-fenyyli-10 propyyli)uridiinia, sp. 148 - 151 °C
(b) 3’-O-asetyyli-2’ , 5 ’-dideoksi-5-etyyli-51 -/3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyli/uridiinistä:
21.51- dideoksi-5-etyyli-5'-/3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyli/uridiinia, sp. 165 °C
15 (c) 31-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5’-/3- (2,6-dimetyylifenyyli)-2-oksopropyyli/uridiinista:
21.51- dideoksi-5-etyyli-51-/3-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-2-oksopropyyli7uridiinia, sp. 223 - 224 °C
(d) 3'-0-asetyyli-5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2-20 oksopropyyli/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista:
5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2-oksopropyyli7~2' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 180 - 181 °C
(e) 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'- | /2-okso-3 (RS)-fenyylibutyyli/uridiinista: 25 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 '-/2-okso-3 (RS) -fenyyli- butyyli/uridiinia, sp. 145 °C.
: Esimerkki 5
Liuosta, jossa oli 149 mg 3 1-O-asetyyli-5 '-/3-(2f 6-- dikloorifenyyli)-2-oksopropyyli7~2’,5'-dideoksi-5-etyyli- 30 uridiinia ja 26 mg natriumborohydridiä 7 mlrssa dimetoksi-etaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös otettiin 22 * mitään 5-%:ista ammoniumkloridiliuosta ja uutettiin kahdes- ti 20 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet pestiin 20 ml :11a .·*·. 35 vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haih- * * 85864 dutettiin, jolloin saatiin 3'-O-asetyyli-5'-/3-(2,6-di-kloorifenyyli)-2-(RS)-hydroksipropyyli7-21,5'-dideoksi- 5-etyyliuridiinia värittömänä kumina. Tämä liuotettiin 3 ml:aan 0,1M natriummetoksidiliuosta ja sitä sekoitet-5 tiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sitten liuos laimennettiin 150 ml :11a metanolia, se sekoitettiin silloitettuun polystyreeni/divinyylibentseeni-kationin-vaihto-hartsiin, jossa oli sulionihapporyhmiä (H+-muodossa), ja sitten seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja 10 jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 45 mg 5’-/3-(2,6-dikloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyyli7-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 185 - 186 °C.
Esimerkki 6
Vastaavasti kuin esimerkissä 5 saatiin: 15 (a) 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3- fenyyli-2-oksopropyyli)uridiinista:
21,51-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-hydroksi-3-fenyy-lipropyyli7uridiinia, sp. 142 °C
(b) 3'-O-asetyyli-21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'- 20 /3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyli7uridiinista:
2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-hydroksi-3-(2-metyylifenyyli)-propyyli7uridiinia, sp. 161,5 - 163 °C
(c) 31-O-asetyyli-5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2-okso- * ! *·· propyyli7-2 ' , 5 '-dideoksi-5-etyyliuridiinista: .· 25 5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyyli7~
“ 2 ' ,5’-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 215 - 217 °C
(d) 3 '-O-asetyyli-2',51-dideoksi-5-etyyli-5'-/3-(2,6-dimetyylifenyyli) -2-oksopropyyli7uridiinista: 2 *, 5 * -dideoksi-5-etyyli-5 ' -/2 (RS) -hydroksi-3-(2,6-30 dimetyylifenyyli)propyyli7uridiinia, sp. 174 - 178 °C.
.·. : Esimerkki 7
Liuoksen, jossa oli 300 mg 3’-O-asetyyli-5'-/2(RS)-hydroksi-3-fenyylipropyyli7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-nia ja 0,2 ml metaanisulfonyylikloridia 5 ml:ssa pyridii-35 niä, annettiin seistä 0 °C:ssa yön yli. Seos kaadettiin 1 7 85864 40 ml:aan jäitä/vettä, sekoitettiin ja uutettiin 40 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteet kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, ja näin saatiin 330 mg 3 '-O asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-metaanisulfonyylioksi-3-5 fenyylipropyyli7uridiinia.
Seosta, jossa oli 240 mg viimeksi mainittua ja 190 mg natriumjodidia 5 ml:ssa asetonia, sekoitettiin ia kuumennettiin palautusjäähdytyttäen 5,5 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja sitten se suodatettiin. Suodos haih-10 dutettiin. Jäännös laitettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja pestiin 50 ml:lla vettä, kahdesti 50 ml:lla 5-%:ista na-triumtiosulfaattiliuosta ja 50 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 250 mg 3’-0-asetyyli-2’,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-15 /2(RS)-jodi-3-fenyylipropyyli7uridiinia.
Liuos, jossa oli 80 mg viimeksi mainittua 5 ml:ssa etanolia, kyllästettiin ammoniakilla. Lisättiin 50 mg palladium bariumsulfaatilla -katalyyttiä ja seosta hyd-rattiin huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa 3 päivää.
20 Seos suodatetttiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös uutettiin useita kertoja etyyliasetaalilla ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin 70 mg 3'-O-asetyyli-2',5-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropyyli)-uridiinia.
Liuosta, jossa oli 70 mg viimeksi mainittua 25 3 ml:ssa 0,1M natriummetoksiliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti. Lisättiin polystyreeni/divinyyli-bentseeni-kationinvaihtohartsi, joka sisälsi sulfonihappo-ryhmiä (H+-muodossaV seosta sekoitettiin ja se suodatet-tiin. Suodos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin di-: 30 etyylieetterillä., jolloin saatiin 22 mg 2' , 5-dideoksi- :: 5-etyyli-5'-(3-fenyylipropyyli)uridiinia, sp. 160 - 162°C.
18 85864
Esimerkki 8
Liuosta, jossa oli 0,5 g bentsyylimerkaptaania 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 60 mg:lla 80-%:ista natriumhydridin Ö1jydispersiota. Kun kuohunta oli 5 päättynyt, lisättiin liuos, jossa oli 1,64 g 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 100 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiällä. 4 tunnin kuluttua 10 seos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Tämä puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen metanoli/dikloorimetaania (1:9) eluoimiseen. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka jähmetty ja uudelleenkiteytet-15 tiin dietyylieetteristä, ja näin saatiin 1,46 g 5-bentsyy-litio-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 149 - 151 °C.
Esimerkki 9 1 g 51-bentsyylitio-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia liuotettiin 10 ml:aan jääetikkahappoa ja liuos jäähdytet-20 tiin 0 °C:seen, minkä jälkeen lisättiin 0,9 ml 30-%:ista vety-peroksidia. Seosta sekoitettiin 0 C:ssa tunti ja sitten huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Etikkahappo poistettiin haihduttamalla ja syntynyt kiinteä aine kiteytettiin noin 100 ml:sta metanolia, jolloin saatiin 0,43 g 5'-bentsyyli-25 sulfonyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sulamispiste oli 232 - 233 °C.
Esimerkki 10
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu, saatiin (E)-3'-O-asetyyli-5'-/3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-30 2-oksobutylideeni/-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista, joka oli valmistettu esimerkissä IA ja B kuvatulla tavalla lähtien 2(RS)-(2r4-dikloorifenoksi)propionihaposta: 3 f-O-asetyyli-5'-/3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli7-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka • _ sulamispiste oli 122 - 142 °C.
• · 19 85864
Esimerkki 11
Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saatiin 3'-0-aset-yyli-5'-/3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksibutyyli7-2' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiinista 5'-/3(RS)-(2,4-dikloori-5 fenoksi)-2-oksobutyyli/-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 157 - 159 °C.
Esimerkki 12
Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saatiin 3 1-0-asetyyli-5'-/3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli7-10 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista 5'-/3(RS)-(2,4-di kloorifenoksi) -2(RS)-hydroksibutyyli7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sulamispiste oli 108 - 111 °C. Esimerkki 13
Esimerkissä 7 kuvatulla tavalla saatiin 31-ΟΙ 5 asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-f 2 (RS)-hydroksi-3- (2,6-dimetyylifenyyli)propyyli7uridiinista 2',5'-dideoksi- 5-etyyli-51-/3-(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli7uridiinia, jonka sulamispiste oli 213,5 - 214 °C.
Esimerkki 14 20 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 8 saatiin: (a) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)- uridiinista ja 2-kloorimerkaptaanista:
5'-(2-klooribentsyylitio)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, sp. 147 - 148 °C
25 (b) 2'-deoksi-5-etyyli-51-O-(p-tolueenisulfonyyli)- • " uridiinista ja 2,4-diklooribentsyylimerkaptaanista:
51 -(2,4-diklooribentsyylitio)-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 169 - 170 °C
(c) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)- : ·.. 30 uridiinista ja 2,6-diklooribentsyylimerkaptaanista: : 5 ' - (2,6-diklooribentsyylitio) -2 ' ,5 '-dideoksi-5- etyyliuridiinia, sp. 206 - 207 °C.
: Esimerkki 15 ··· Vastaavasti kuin esimerkissä 9 saatiin: 35 (a) 5'-(2-klooribentsyylitio)-21,5'-dideoksi-5- etyyliuridiinista: 20 85864 5'-(2-klooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideoksi-
5-etyyliuridiinia, sp. 189 - 190 °C
(b) 5'-(2r4-diklooribentsyylitio)-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiinistä:
5'-(2,4-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',51-di-deoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 217 - 218 °C
(c) 5'-(2,6-diklooribentsyylitio)-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiinista: 5'- (2r6-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-di-deoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 236 - 237 °C.
Seuraava esimerkki valaisee farmaseuttista valmistetta, joka sisältää kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Tabletit voivat sisältää seuraavia aineosia: Aineosa Tablettia kohden
Kaavan I mukainen yhdiste 100 mg
Laktoosi 70 mg
Maissitärkkelys 70 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 5 mg
Magnesiumstearaatti 5 mg
Tabletin paino 250 mg
Claims (14)
- 21 85364
- 1. Menetelmä virusten vastaisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 5 X Jv1 HN |T
- 10 R< ’’Ύχ) 15 jossa R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni-(C^-al-kyyli), R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi, R3 ja R4 ovat kumpikin vety tai C^-alkyyli, R5 on aryyli tai aryylioksi, X on 0 tai NH ja Y on -C0-CH2-, -CH(0H)-CH2-, -CH2-CH2-,
- 20 -SO- tai -S02-, sekä niiden tautomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -C0-CH2-, valmistamiseksi hydrataan katalyyttisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava 25 iV
- 30 R4 0 c I II (E) f R — C— C — CH = CH 1 35 =2· 22 8 δ <:> 6 4 jossa R1, R3, R4, R5 ja X ovat edellä määritellyt ja R2 on vety tai asyylioksi, tai sen tautomeeri, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CH(OH)-CH2-, valmistamiseksi pelkiste- 5 tään kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CO-CH2-, kompleksimetalli-hydridillä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CH2-CH2-, tai sen tautomeerin valmista- 10 miseksi korvataan hydroksiryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CH(0H-CH2)-tai sen tautomeerissa, vetyatomilla, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Y on -SO- tai -S02-, tai sen tautomeerin valmistamiseksi saatetaan yhdis- 15 te, jolla on yleinen kaava ίΥ 20 r7_so^o_Y°J 25 - 2 K jossa R1, R2 ja X ovat edellä määritellyt, ja R7 on Cj.^-al-kyyli tai aryyli, tai sen tautomeeri reagoimaan kaavan
- 30 HSC( R3, R4, R5) IV jossa R3, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt, mukaisen yhdisteen alkalimetallijohdannaisen kanssa kohotetussa lämpötilassa ja hapetetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste tai 35 sen tautomeeri, jossa Y on -S-, tai 23 85864 e) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on hydrok-si, tai sen tautomeerin valmistamiseksi deasyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on asyylioksi, tai sen tautomeeri.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on C^-alkyyli, R2 on hyd-roksi tai C1.4-alkanoyylioksi, R3 ja R4 ovat kumpikin vety, R5 on dihalogeenifenyyli, X on 0 ja Y on -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2- tai -S02-.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on etyyli, R2 on hydroksi tai asetoksi, R3 ja R4 ovat kumpikin vety, R5 on 2,6-dikloo-rifenyyli, X on 0 ja Y on -C0-CH2- tai -CH(OH)-CH2.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 3 ' -0-asetyyli-5' - [3-( 2,6-dikloorifenyyli ) - 2-okso-propyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-(3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-(RS)-hydroksipropyy-li]-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini tai erityisesti 20 5' [3-( 2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyyli]-2'5'- dideoksi-5-etyyliuridiini.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3 ' -0-asetyyli-2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [3 - ( 2,6-25 dimetyylifenyyli)-2-oksopropyyli]uridiini, 3 ' -0-asetyyli-2 ', 5' -dideoksi-5-etyyli-5 * [3— ( 2-metyyli f enyy li )-2-oksopropyyli]uridiini, 3'-0-asetyyli-5'-[3-(2-kloorifenyyli)-2-oksopropyy-li]-2' , 5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 30 3 ' -0-asetyyli-2 ', 5' -dideoksi-5-etyyli-5 ' -( 2-okso- 3-fenyylipropyyli)uridiini, 3 ' -0-asetyyli-2 ', 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [2-okso-3 (RS)-fenyylibutyyli]uridiini, 2 ' , 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso-3-fenyylipropyy-35 li)uridiini. 24 85864 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'—[3—(2-metyylifenyyli-2-oksopropyyli]uridiini, 2', 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2,6-dimetyylifenyy-li)-2-oksopropyyli]uridiini, 5 5' - [3-( 2-kloorifenyyli)-2-oksopropyyli] -2', 5' -dide- oksi-5-etyyliuridiini, 2 ', 5' -dideoksi-5-etyyli-5' - [ 2-okso-3( RS) -fenyylibu-tyyli]uridiini, 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5' -[2( RS )-hydroksi-3-fenyy-10 lipropyyli]uridiini, 2 ' , 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-hydroksi-3-( 2-metyylifenyyli)propyyli]uridiini, 5 ' -[3-(2-kloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 15 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-hydroksi-3-(2,6- dimetyy1i fenyy1i)propyy1i]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropyyli)uri-diini tai 5'-bentsyylisulfonyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuri- 20 diini.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2 ’ , 5 ' -dideoksi-5'-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-okso-propyyli]uridiini, 25 3 ' -0-asetyyli-5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2- oksobutyyli]-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli]-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2(RS)-hydroksibu-30 tyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-(2-klooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-(2,4-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiini tai 35 5'-(2,6-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideok- ____: si-5-etyyliuridiini. 25 85864
- 7. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava ώ" R4 0
- 5. II <EJ . f II
- 10 S-' I2' jossa R1 on halogeeni, C1.4-alkyyli tai halogeeni-(C^-al-kyyli), R2 on vety tai asyylioksi, R3 ja R4 ovat kummatkin 15 vetyjä tai C1.4-alkyylejä, R5 on aryyli tai aryylioksi ja X on 0 tai NH, ja niiden tautomeerit. 26 85864
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8619424 | 1986-08-08 | ||
| GB868619424A GB8619424D0 (en) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Pyrimidine derivatives |
| GB878710777A GB8710777D0 (en) | 1986-08-08 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
| GB8710777 | 1987-05-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873437A0 FI873437A0 (fi) | 1987-08-07 |
| FI873437A7 FI873437A7 (fi) | 1988-02-09 |
| FI85864B true FI85864B (fi) | 1992-02-28 |
| FI85864C FI85864C (fi) | 1992-06-10 |
Family
ID=26291153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873437A FI85864C (fi) | 1986-08-08 | 1987-08-07 | Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4882316A (fi) |
| EP (1) | EP0255894B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0643420B2 (fi) |
| CN (1) | CN1019495B (fi) |
| AR (1) | AR245729A1 (fi) |
| AU (1) | AU599403B2 (fi) |
| CS (1) | CS271476B2 (fi) |
| DE (1) | DE3782112D1 (fi) |
| DK (1) | DK363987A (fi) |
| ES (1) | ES2052522T3 (fi) |
| FI (1) | FI85864C (fi) |
| GR (1) | GR3006747T3 (fi) |
| HU (1) | HU196428B (fi) |
| IE (1) | IE60470B1 (fi) |
| IL (1) | IL83412A (fi) |
| MC (1) | MC1844A1 (fi) |
| NO (1) | NO169007C (fi) |
| NZ (1) | NZ221293A (fi) |
| PH (1) | PH24508A (fi) |
| PT (1) | PT85513B (fi) |
| ZW (1) | ZW14087A1 (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3606634A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Mack Chem Pharm | Isohexid-nucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| NZ232993A (en) * | 1989-04-24 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| US5166327A (en) * | 1990-07-31 | 1992-11-24 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 3'-deoxy-3-'-fluorothymidine |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| JP4164247B2 (ja) * | 2001-08-07 | 2008-10-15 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 糖由来のゲル化剤 |
| JP3660282B2 (ja) * | 2001-08-20 | 2005-06-15 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ハイドロゲル化剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000260A (en) * | 1974-08-29 | 1976-12-28 | Research Corporation | Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis |
| JPS5186483A (en) * | 1975-01-29 | 1976-07-29 | Ono Pharmaceutical Co | 5**s chikan 2**5** jideokishi 55 furuororijinnoseizohoho |
| EP0129984B1 (en) * | 1983-05-23 | 1988-03-02 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same |
| FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
| AU6836187A (en) * | 1985-02-19 | 1987-07-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-trifluoromethyluridine derivatives and process for their preparation |
-
1987
- 1987-07-13 DK DK363987A patent/DK363987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-15 NO NO872959A patent/NO169007C/no unknown
- 1987-07-21 ES ES87110571T patent/ES2052522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 EP EP87110571A patent/EP0255894B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 DE DE8787110571T patent/DE3782112D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-22 CS CS875543A patent/CS271476B2/cs unknown
- 1987-07-30 US US07/079,741 patent/US4882316A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 NZ NZ221293A patent/NZ221293A/en unknown
- 1987-08-03 ZW ZW140/87A patent/ZW14087A1/xx unknown
- 1987-08-03 IL IL83412A patent/IL83412A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 AU AU76539/87A patent/AU599403B2/en not_active Ceased
- 1987-08-05 HU HU873569A patent/HU196428B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 MC MC871904A patent/MC1844A1/fr unknown
- 1987-08-06 PH PH35638A patent/PH24508A/en unknown
- 1987-08-06 JP JP62195393A patent/JPH0643420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 AR AR87308357A patent/AR245729A1/es active
- 1987-08-07 CN CN87105512A patent/CN1019495B/zh not_active Expired
- 1987-08-07 IE IE212487A patent/IE60470B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 FI FI873437A patent/FI85864C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 PT PT85513A patent/PT85513B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-07 GR GR930400014T patent/GR3006747T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1285557C (en) | N-6 and 5'-n substituted carboxamidoadenosine derivatives as cardiac vasodilators and antihypertensive agents and process for making said compounds | |
| FI85864B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. | |
| DE69202876T2 (de) | Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| MC2010A1 (fr) | Pyrroles substitues | |
| MC1846A1 (fr) | Derives de pyrimidine | |
| EP0296573A2 (en) | Novel nucleosides, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4420479A (en) | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods | |
| US3936439A (en) | 2,6-Diaminonebularine derivatives | |
| Maruenda et al. | Design and synthesis of novel inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| US4886785A (en) | Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions and method of using same | |
| KR900006234B1 (ko) | 신규의 3', 4'-디니트로겐 치환 에피포도필로톡신 배당체의 유도체 | |
| US3948885A (en) | 5-Hydroxyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide nucleoside | |
| US4346096A (en) | Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoyl imidazolium-5-olate derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| CA1072971A (en) | 9-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenzo (b) (d) pyrans and pyranones | |
| CA1089451A (en) | Imidazole derivatives | |
| CA1292987C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US4247690A (en) | Lasalocid derivatives | |
| CS203946B2 (en) | Method of producing n1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
| EP0024172B1 (en) | Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoylimidazolium-5-olate derivatives, pharmaceutical composition and production thereof | |
| KR0169357B1 (ko) | 신규한 2-이미다졸론유도체 및 그의 제조방법 | |
| US4720487A (en) | Bornane derivatives, their preparation and therapeutic compositions containing the same | |
| CZ463890A3 (cs) | Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
| Pedersen et al. | Sueee HMDS/NH, SO, SASAASAAAS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |