FI85864B - Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85864B FI85864B FI873437A FI873437A FI85864B FI 85864 B FI85864 B FI 85864B FI 873437 A FI873437 A FI 873437A FI 873437 A FI873437 A FI 873437A FI 85864 B FI85864 B FI 85864B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dideoxy
- ethyl
- uridine
- ethyluridine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 85864
Menetelmä virusten vastaisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoisia lähtö-aineyhdisteitä 5 Keksintö koskee menetelmää pyrimidiinijohdannais ten valmistamiseksi ja yhdisteitä, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä lähtöaineina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut pyrimidiinijohdannaiset ovat yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) 10
X
Jv1 HN jj 4
15 R
•'TxJ
20 11 jossa R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni-(C^-alkyyli), R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi, R3 ja R4 ovat kumpikin vety tai C1.4-alkyyli, R5 on aryyli tai aryylioksi, X on O tai NH ja Y on -C0-CH2-, -CH(OH)- 25 CH2-, -CH2-CH2-, -SO- tai tai -S02. tai niiden tautomee . . reja.
Tässä käytetty "C1.4-alkyyli" tarkoittaa haarantu-matonta tai haarautunutta alkyyliryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä tai t-butyy- 30 liä jne. "Halogeeni-(C1.4-alkyyli ) " tarkoittaa edellä määriteltyä alkyyliryhmää, jossa on yksi tai useampia halogeeni atomeja; esim. trifluorimetyyliä tai 2-kloorietyy-liä. Asyylioksiryhmä voidaan johtaa alifaattisesta, syk-loalifaattisesta, aralifaattisesta tai aromaattisesta 2 85364 karboksyylihaposta, esimerkiksi muurahais-, etikkapropi-oni-, voi-, syklopentyylipropioni-, fenyylietikka- ja bentsoehaposta. Edullisia asyylioksiryhmiä ovat C1.4-alka-noyylioksiryhmät. "Aryyli" tarkoittaa substituoimatonta 5 fenyyliryhmää tai fenyyliä, jossa on yksi tai useampia substituentteja, jotka on valittu seuraavista: halogeeni, hydroksi, C^-alkyyli, C1.4-alkoksi, trifluorimetyyli, nitro, fenyyli. Esimerkkeinä tällaisista substituoiduista fenyyliryhmistä ovat 2-kloorifenyyli, 2,4- tai 2,6-di-10 kloorifenyyli, 2 metyylifenyyli ja 2,6-dimetyyli-fenyyli.
"Aryylioksi" tarkoittaa edellä määriteltyä aryyliryhmää, joka on sitoutunut happiatomin välityksellä. Esimerkkejä aryylioksiryhmistä ovat fenoksi, 2-kloorifenoksi ja 2,4-dikloorifenoksi. "Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, 15 bromia tai jodia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit, joissa Y on rymä -CH(0H)-CH2 tai joissa R3 ja R4 ovat erilaiset, so. kun R3 on vetyatomi ja R4 on C^-alkyyli-ryhmä, tai kun R3 ja R4 ovat erilaiset C1.4-alkyyliryhmät 20 sisältävät asymmetrisen hiiliatomin, ja siten ne voivat esiintyä diastereomeereina. Sekä yksittäiset diastereo-isomeerit, että myös niiden seokset kuuluvat keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettaviin yhdisteisiin.
Edellä olevassa kaavassa I R1 on edullisesti 25 C^-alkyyli, erityisesti etyyli. R2 on edullisesti hydroksi tai C1.4-alkanoyylioksi, erityisesti hydroksi tai asetoksi. R3 ja R4 ovat edullisesti vetyjä. R5 on edullisesti dihalogeenifenyyli, erityisesti 2,6-dikloorifenyy- li. X on edullisesti 0. Y on edullisesti -C0-CH2, 30 -CH( OH)-CH2-, -CH2-CH2 tai -S02-, erityisesti -C0-CH2- tai -CH(0H)-CH2-.
3 85364
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on etyyli, R2 on hydroksi tai asetoksi, R3 ja R4 ovat vetyjä, R5 on 2,6-dikloorifenyyli, X on 0 ja Y on -CO-CH2- tai -CH(OH)-CH2-.
5 Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 3'-0-asetyyli-5'-[3—(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyy-li]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'[3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini ja 10 5'-[3—(2,6-dikloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyy- li]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini.
Muita edullisia keksinnön avulla saatavia yhdisteitä ovat: 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2,6-15 dimetyylifenyyli)-2-oksopropyyli]uridiini, 3'-O-asetyyli-2',51-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2-me-tyylifenyyli)-2-oksopropyyli]uridiini, 3'-0-asetyylioksi-5’—[3—(2-kloorifenyyli)-2-okso-propyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 20 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso- 3-fenyylipropyyli)uridiini, 3'-O-asetyyli-2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-okso-3(RS)-fenyylibutyyli]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso-3-fenyyli-pro-25 pyyli)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyl]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2,6-dimetyylifenyy-li)2-oksopropyyli]uridiini, 30 5'-[3—(2-kloorifenyyli)-2-oksopropyyli]-2',5'-di- deoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-okso-3(RS)-fenyyli-butyyli]uridiini, 4 85364 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2( RS)-hydroksi-3-fe-nyylipropyyli]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-hydroksi-3-(2-metyylifenyyli)propyyli]uridiini, 5 5'-[3-(2-kloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyyli]- 2 ' , 5 ’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-hydroksi-3-(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropyyli)-10 uridiini ja 5'-bentsyylisulfonyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini.
Muita kiinnostavia yhdisteitä ovat: 2',5'-dideoksi-5'-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-15 okso-propyyli]uridiini, 3'-0-asetyyli-5'-[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli]-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 20 5'-[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2(RS)-hydroksibu- tyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-(2-klooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, 5'-(2,4-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dide-25 oksi-5-etyyliuridiini ja 5'-(2,6-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dide-oksi-5-etyyliuridiini.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomee-30 reja valmistetaan seuraavasti: (a) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -C0-CH2-, valmistamiseksi hydra-taan katalyyttisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava 5 85364
X
Jv1
HN I
5 4 R 0 0 N tt e I II (E) f
r5-c-c-ch=ch I
io £,.
R
jossa R1, R3, R4, R5 ja X ovat edellä määritellyt ja R2 on vety tai asyylioksi, tai sen tautomeeri, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety 15 tai asyylioksi ja Y on -CH(OH)-CH2-, valmistamiseksi pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CO-CH2-, kom-pleksimetallihydridillä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety 20 tai asyylioksi ja Y on -CH2-CH2-, tai sen tautomeerin valmistamiseksi korvataan hydroksiryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CH(0H-CH2)- tai sen tautomeerissa, vetyatomilla, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Y on -S0-25 tai -S02-, tai sen tautomeerin valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava
X
30 H| T
7 f HI
; „ ' ' \2 6 85364 jossa R1, R2 ja X ovat edellä määritellyt, ja R7 on C1.4-alkyyli tai aryyli, tai sen tautomeeri reagoimaan kaavan
HSC( R3, R4, R5) IV
5 jossa R3, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt, mukaisen yhdisteen alkalimetallijohdannaisen kanssa kohotetussa lämpötilassa ja hapetetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa Y on -S-, tai 10 e) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on hyd- roksi, tai sen tautomeerin valmistamiseksi deasyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on asyylioksi, tai sen tautomeeri.
Keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon (a) mukai-15 nen katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, esim. inertissä orgaanisessa liuotti-messa, kuten alkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, käyttäen jalometallikatalyyttiä, kuten palladium- tai pla-tinakatalyyttiä, joka voidaan tukea inertillä kantaja-ai-20 neella. Palladoitu hiili (Pd/C) on edullinen katalyytti.
Katalyyttinen hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa.
Keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon (d) mukainen pelkistys voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla menetel-25 mällä, esim. käsittelemällä natriumborohydridin tai kalium-borohydridin kanssa, tai kun R2 on vety, myös litiumboro-hydridin tai alkalimetallialuminiumhydridin, kuten litium-aluminiumhydridin kanssa. Tämä käsittely suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa ja 30 lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta seoksen palau-tusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti noin huoneen lämpötilassa. Kun pelkistys suoritetaan käyttäen alkalimetalli- 7 85864 borohydridiä, sopivia liuottimia ovat alkanolit, esim. metanoli tai etanoli, alifaattiset eetterit, esim. di-etyylieetteri tai dimetoksietaani, ja sykliset eetterit, esim. tetrahydrofuraani ja dioksaani. Kun reaktio suori-5 tetaan käyttäen alkalimetallialuminiumhydridiä, sopivia liuottimia ovat alifaattiset ja sykliset eetterit, kuten sellaiset, jotka on mainittu aikaisemmin.
Keksinnön mukainen menetelmävaihtoehdon (c) mukainen korvausreaktio voidaan myös suorittaa sinänsä tunnetulla 10 tavalla. Esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri voidaan ensin muuttaa vastaavaksi sulfonihappo-esteriksi, kuten mesylaatiksi, käsittelemällä sitä sulfoni-happohalogenidilla, kuten metaanisulfonyylikloridilla, tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen länsä ollessa, 15 erityisesti tertiaarisen amiinin, kuten pyridiinin läsnä ollessa, ja alhaisessa lämpötilassa, esim. noin 0° C:ssa.
Saatu sulfonihappoesteri voidaan sitten muuttaa vastaavaksi jodidiksi, esim. käsittelemällä alkalimetallijodidilla, kuten natriumjodidilla, asetonissa ja kohotetussa lämpö-20 tilassa, edullisesti seoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Syntynyt jodidi voidaan sitten muuttaa halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi, missä Y vastaa -CH2~CH2-:ta, suorittamalla katalyyttinen hydraus tunnetulla tavalla, esim. käyttäen bariumsulfaatilla käsitel-25 tyä palladiumia katalyyttinä.
Menetelmävaihtoehdon (d) reaktiossa, jossa kaavan III mukainen yhdiste tai sen tautomeeri reagoi kaavan IV mukaisen yhdisteen alkalimetallijohdannaisen kanssa, edullisesti natri- 7 3 4 5 umjohdannaisen kanssa, R -SC^-ryhmä korvataan -SC(R ,R ,R )- ryhmällä. Rektio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, kuten dimetyyliformamidin ^ · läsnä ollessa, ja noin 100°C:ssa. Alkalimetallijohdannainen muo- dostetaan edullisesti in situ kaavan IV mukaisesta yhdisteestä ja alkalimetallihydridistä, kuten natriumhydridistä.
35 teestä ja alkalimetallihydridistä, kuten natriumhydridistä.
85864 Näin saadun yhdisteen (kaava I, Y on -S- hapetus voidaan myös suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Hapetettava yhdistettä käsitellän esimerkiksi orgaanisella perhapolla, kuten peretikka-, perbentsoe-, m-klooriperbentsoe- tai perftaali-5 hapolla, edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten haloge-noidussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa, tai alkaani-hapossa, esim. etikkahapossa, ja lämpötilassa,, joka on noin 0 °C:sta huoneen lämpötilaan. Kun peretikkahappoa käytetään hapetukseen, tämä voidaan helposti valmistaa in 10 situ jääetikkahaposta ja vetyperoksidista. Kun käytetään 1 ekvivalentti orgaanista perhappoa, saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa Y on -SO-, kun taas käytettäessä 2 ekvivalenttia orgaanista perhappoa, saadaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa 15 Y on -S02-.
Menetelmävaihtoehdon (e) mukainen desylaatio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä alkalimetalli-C^_ij-alkoksidin, kuten natrium-metoksidin kanssa, _^-alkanolissa, kuten metanolissa.
20 Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti noin huoneen lämpötilassa, joskin se voidaan suorittaa haluttaessa kohotetussa lämpötilassa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit, joita käytetään lähtöaineina menetelmävaihtoehdossa (a), 25 ovat uusia ja muodostavat myös osan esillä olevaa keksintöä. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että ensin yhdiste, jolla on yleinen kaava
cich2coc(r3,r4,r5) V
3 4 5 30 jossa R , ja R° ovat edellä määriteltyjen mukaisia, saatetaan reagoimaan triaryylifosfiinin, edullisesti tri-fenyylifosfiinin kanssa, tarkoituksenmukaisesti inertissä ‘ orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiili- ·;··· vedyssä, esim. kloroformissa, ja kohotetussa lämpötilassa, 1 · • · · 9 85864 sopivasti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin saadaan fosfiniumkloridia, jolla on yleinen kaava ci“/7r6) 3pch2coc (r3,r4 ,r5)_7+ vi 5 jossa R3, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt ja R6 on aryyli.
Sitten kaavan VI mukaista fosfiniumkloridia käsitellään vahvalla epäorgaanisella emäksellä, kuten alkali-metallihydridillä, esim. natriumhydridillä, tai alkali-10 metallihydroksidilla, esim. natriumhydroksidilla, ja saadaan fosforaani, jolla on yleinen kaava
(R6)3p=chcoc(R3,R4,R5) VII
3 4 5 6 jossa R , R , R ja R ovat edellä määritellyt ja joka 15 lopulta saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava λΫ OHC 1 VIII 1 · : 25 r- R2' — 12 jossa R , R ja X ovat edellä määritellyt, tai sen tautomeerin kanssa, Wittig-reaktion olosuhteissa, - · ja näin saadaan kaavan II mukainen yhdiste.
30 Kaavan V mukaiset yhdisteet, joita tarvitaan val mistettaessa kaavan II mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeereja, ovat tunnettuja yhdisteitä tai ovat vastaa-' vanlaisia kuin tunnetut yhdisteet, ja niitä voidaan valmis-
*:**: taa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä. Kaavan III
.··2. 35 mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit, joita käytetään 2 10 85864 lähtöaineina keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa (d), ovat tunnettuja yhdisteitä tai vastaavanlaisia kuin tunnetut yhdisteet, ja niitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä.
5 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden tauto- meereilla on viruksenvastainen vaikutus, ja niitä voidaan käyttää vastustettaessa tai estettäessä virusinfektioita, esimerkiksi herpes simplex -virusinfektioita. Näiden yhdisteiden in vitro -vaikutus inhiboitaessa herpes simplex 10 -virustyyppi 2 (HSV-2) tymidiinikinaasia voidaan osoittaa seuraavan koemenetelmän avulla:
Koeseos sisältää 50 mM Tris-HCl:ä, pH 8, 5 mM
3 magnesiumkloridia, 5 mM ATP:tä, 0,3 pM H-tymidiiniä (50 Ci/mmol), sopivasti laimennettua tymidiinikinaasi-15 uutetta ja koeyhdisteitä erilaisina väkevyyksinä, koko- naistilavuuden ollessa 100 pl. Koeseoksia inkuboidaan 37 C:csa 30 minuuttia, ja reaktio päätetään upottamalla rektioastia kiehuvaan veteen 2 minuutiksi. Sitten kustakin kokeesta otetut 85 μίζη näytteet kuivataan selluloosapaperikiekkojen pääl-20 lä ja fosforyloitumaton H-tymidiini poistetaan pesemällä 4 rtiM:lla ammoniumformaattia. Sitten kiekkoihin sitoutunut radioaktiivisuus mitataan tuikespektrofotometrillä. Ehkäisyn aste kullekin koeyhdisteen väkevyydelle ilmaistaan prosent-teinä seurantareaktiosta. Sitten lasketaan IC^Q-arvo, joka 25 on se koeyhdisteen väkevyys, joka inhiboi entsyymivaikutuk-sen 50 % risesti. Tulokset, jotka saatiin käytetyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, on koottu seuraavaan taulukkoon:
\ . TAULUKKO
•· 30 Yhdiste esimerkistä nro IC50 : 3 0,0024 /...' 5 0,016 *\ 7 0,17 9 0,6 35 : : 14c 0,072 11 85864
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomee-reja voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät yhdisteitä yhteen sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa. Tällainen aine voi 5 olla orgaaninen tai epäorgaaninen kantaja-aine, joka on sopiva annettavaksi suoleen, esim. suun kautta, tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Esimerkkeinä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiini, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasvisöljyt, 10 polyalkyleeniglykolit ja petroolihyytelö. Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa kiinteämuotoisiksi, esim. tableteiksi, lääkerakeiksi, lääkepuikoiksi tai kapseleiksi, tai ne voidaan valmistaa nestemäiseen muotoon, esim. liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi; niille voidaan 15 suorittaa farmaseuttisia standardikäsittelyjä, esim. ne voidaan steriloida, ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. suoja-, stabilointikosteuttavia tai emulsioivia aineita, suoloja muuttamaan osmoottista painetta ja pusku-rointiaineita. Ne voivat lisäksi sisältää muita terapeutti-20 sesti arvokkaita aineita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit voidaan antaa aikuisille päivittäisenä annoksena, joka on noin 1 - 1000 mg, edullisesti noin 5 - 500 mg. Päivittäi-’·· nen annostus voidaan antaa yksittäisenä annoksena tai se 25 voidaan jakaa annoksiin. Edellä mainittu annostusväli anne- ·:* taan vain esimerkkinä, ja se voi vaihdella ylöspäin tai alaspäin riippuen tekijöistä, kuten tietystä annettavasta yhdisteestä, antamistavasta, hoidettavan oireen vakavuudesta ja potilaan tilasta.
30 Esimerkki 1 . . Liuosta, jossa oli 3,30 g (E)-31-O-asetyyli-5'- /3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropylideeni7~2',5 '-dideoksi-5-etyyliuridiinia 1,50 l:ssa metanolia, hydrat-*:··: tiin 10 % Pd/C -katalyytillä, jota oli 1,10 g, huoneen :*··; 35 lämpötilassa, ilmanpaineessa 3 tunnin ajan. Seos suoda- 12 85864 tettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös jauhettiin kuivaksi dietyylieetterillä, jolloin saatiin 2,45 g 3'-0-asetyyli-5'-/3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyyli7_ 2 ' ,5 '-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 186°.
5 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: (A) 50 ml oksalyylikloridia ja 0,5 ml dimetyyli- formamidia lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,12 g (2r6-dikloorifenyyli)etikkahappoa 120 mlrssa tolueenia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 2,5 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös sus- pendoitiin 40 ml:aan dietyylieetteriä ja suspensio lisättiin vähitellen 250 ml:aan 0,25M liuosta, jossa oli diatsometaania dietyylieetterissä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten se jäähdytettiin 15 0 °C:seen. Sitten vetykloridin annettiin kuplia seoksen läpi 10 minuutin ajan. Seokseen lisättiin 300 ml vettä ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin 200 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 300 mlrlla vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haih-20 dutettiin, jolloin saatiin 6,04 g 1-kloori-3-(2,6-dikloorifenyyli) -2-propanonia kiinteänä valkoisena aineena. Tämä aine laitettiin 21 mlraan kloroformia, lisättiin 7,19 g trifenyylifosfiinia ja liuosta sekoitettiin ja kuu-’ ’·· mennettiin palautusjäähdytyttäen 6 tuntia. Seos jäähdy- • * : 25 tettiin ja kaadettiin 20 mlraan dietyylieetteriä. Syntynyt *:* saostuma otettiin talteen, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,605 g /3-(2,6-dikloori-fenyyli) -2-oksopropyyli/trifenyylifosfoniumkloridia val-koisena kiinteänä aineena. Tämä kiinteä aine laitettiin 30 1,5 Iraan lämmintä vettä ja seos suodatettiin. Suodosta . . sekoitettiin ja samanaikaisesti lisättiin 12,5 ml 5-%:ista *..* natriumhydroksidiliuosta. Seos uutettiin kahdesti di- ‘ etyylieetterillä, jota oli kummallakin kerralla 600 ml, ·:*·: ja yhdistetyt uutteet pestiin 1 1:11a vettä, kuivattiin 35 vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös 13 85864 uudelleenkiteytettiin 150 ml:sta dietyylieetteriä ja näin saatiin 4,286 g /3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyli-deeni/trifenyylifosforaania, jonka sulamispiste oli 98 - 100 °C.
5 (B) Liuosta, jossa oli 2,759 g 3'-O-asetyyli-2'- deoksi-5-etyyliuridiinia, 5,75 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,375 ml dikloorietikkahappoa 24 ml:ssa di-metyylisulfoksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 27 tuntia. Lisättiin 0r375 ml pyridiiniä ja 4,286 g 10 /3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropylideeni7trifenyyli- fosforaania, ja seosta sekoitettiin vielä 23 tuntia.
Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 100 mlraan etyyliasetaattia ja liuos pestiin kahdesti 100 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä natrium-15 sulfaatilla ja haihdutettiin. Syntynyt kumi flash-kroma-tografoitiin silikageelikolonnilla käyttäen etyyli-asetaatti/heksaania (2:1) eluoimiseen. Näin saatiin 3,84 g (E)-3'-O-asetyyli-5'-^3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-okso-propylideeni7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia valkoisena 20 kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 165 °C.
Esimerkki 2
Vastaavasti kuin esimerkissä 1 saatiin seuraavat yhdisteet: . *·* (a) (E)-3'-O-asetyyli-2·,51-dideoksi-5-etyyli-5'- V 25 /3-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-oksopropylideeni7uridiinista, sp. 126 - 130 °C, joka oli valmistettu esimerkissä IA) ja B) kuvatulla tavalla lähtien (2,6-dimetyylifenyyli)etikka-• ‘ haposta: /.·. 3 ' -O-asetyyli-2 ' ,5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 '-/3-(2,6- 30 dimetyylifenyyli)-2-oksopropyyli7uridiinia, sp. 150-
. 150,5 °C
(b) (E)-3 ' -asetyyli-2 1 ,5 1 -dideoksi-5-etyyli-5 ' - ’ ^3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropylideeni7uridiinista, sp. 124 - 126 °C, joka valmistettiin (2-metyylifenyyli)-35 etikkahaposta: 14 85864
3'-O-asetyyli-2 * r 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyli7uridiinia, sp. 156,5 °C
(c) (E)-3'-O-asetyyli-51-/3-(2-kloorifenyyli)-2-oksopropylideeni7_21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista, 5 sp. 144 - 145 °C, joka valmistettiin (2-kloorifenyyli)-etikkahaposta:
3'-O-asetyyli-5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2-okso-propyyli7-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 168,5 °C
(d) (E)-3'-O-asetyyli-2',5’-dideoksi-5-etyyli-5- 10 (2-okso-3-fenyylipropylideeni)uridiinista, joka valmis tettiin fenyylietikkahaposta: 3'-O-asetyyli-21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'- (2-okso- 3-fenyylipropyyli)uridiinia, NMR (CDCl^); S 1,10 (t, 3), 1,85 - 2,03 (m, 2), 2,10 (s, 3), 2,10 - 2,18 (m, 1), 15 2,30 - 240 (m, 3), 2,57 - 2,75 (m, 2), 3,72 (s, 2), 3,93 (m, 1), 4,97 (m, 1), 6,27 (dd, 1), 7,03 (s, 1), 7,17 - 7,35 (m, 5), 8,83 (s, 1) (e) (E)—3 *-O-asetyyli-21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso-3-fenyylibutylideeni)uridiinista, joka valmistet- 20 tiin 2-fenyylipropaanihaposta: 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-okso-3 (RS)-fenyylibutyyli/uridiinia, NMR (CDCl^) ; <$1*07 - 1*17 (dt, 3), 1,35 - 1,42 (dd, 3), 1,72 - 2,02 (m, 2), 2,05 -: *· 2,13 (m, 1), 2,07 (s, 3), 2,30 - 2,43 (m, 3), 2,50 - 2,60 "v 25 (m, 2), 3,72 - 3,82 (m, 1), 3,89 (m, 1), 4,94 (m, 1), 6,20 ;:· (m, 1), 7,01 (d, 1), 7,19 - 7,35 (m, 5), 8,52 (d, 1).
Esimerkki 3 _ Liuosta, jossa oli 2 g 3'-O-asetyyli-5'-/3-(2,6-di- kloorifenyyli-2-oksopropyyli7_2 ', 5 '-dideoksi-5 '-etyyli- 30 uridiinia 45 ml:ssa natriummetoksidin 0,1-molaarista . . metanoliliuosta, sekoittaen huoneen lämpötilassa 1,5 • · * tuntia. Liuos laimennettiin 500 ml:11a metanolia, lisät-*’" tiin polystyreeni-divinyylibentseeni-kationinvaihtohartsia, ·:*: joka sisälsi sulfonihapporyhmiä (H+-muoto) , seosta sekoi- 35 tett iin 10 minuuttia ja sitten se suodatettiin. Suodos • · • * * ,5 85864 haihdutettiin ja jäännös trituroitiin dietyyli-eetterillä, jolloin saatiin 1,72 g 5 '-/3-(2,6-dikloori-fenyyli)-2-oksopropyyli7~2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-nia, sp. 229 - 230 °C.
5 Esimerkki 4
Vastaavasti kuin esimerkissä 3 saatin: (a) 3'-O-asetyyli-21,5'-dideoksi-5-etvyli-5' - (2-okso-3-fenyylipropyyli)uridiinista:
2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso-3-fenyyli-10 propyyli)uridiinia, sp. 148 - 151 °C
(b) 3’-O-asetyyli-2’ , 5 ’-dideoksi-5-etyyli-51 -/3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyli/uridiinistä:
21.51- dideoksi-5-etyyli-5'-/3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyli/uridiinia, sp. 165 °C
15 (c) 31-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5’-/3- (2,6-dimetyylifenyyli)-2-oksopropyyli/uridiinista:
21.51- dideoksi-5-etyyli-51-/3-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-2-oksopropyyli7uridiinia, sp. 223 - 224 °C
(d) 3'-0-asetyyli-5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2-20 oksopropyyli/-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista:
5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2-oksopropyyli7~2' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 180 - 181 °C
(e) 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'- | /2-okso-3 (RS)-fenyylibutyyli/uridiinista: 25 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 '-/2-okso-3 (RS) -fenyyli- butyyli/uridiinia, sp. 145 °C.
: Esimerkki 5
Liuosta, jossa oli 149 mg 3 1-O-asetyyli-5 '-/3-(2f 6-- dikloorifenyyli)-2-oksopropyyli7~2’,5'-dideoksi-5-etyyli- 30 uridiinia ja 26 mg natriumborohydridiä 7 mlrssa dimetoksi-etaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös otettiin 22 * mitään 5-%:ista ammoniumkloridiliuosta ja uutettiin kahdes- ti 20 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet pestiin 20 ml :11a .·*·. 35 vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haih- * * 85864 dutettiin, jolloin saatiin 3'-O-asetyyli-5'-/3-(2,6-di-kloorifenyyli)-2-(RS)-hydroksipropyyli7-21,5'-dideoksi- 5-etyyliuridiinia värittömänä kumina. Tämä liuotettiin 3 ml:aan 0,1M natriummetoksidiliuosta ja sitä sekoitet-5 tiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sitten liuos laimennettiin 150 ml :11a metanolia, se sekoitettiin silloitettuun polystyreeni/divinyylibentseeni-kationin-vaihto-hartsiin, jossa oli sulionihapporyhmiä (H+-muodossa), ja sitten seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja 10 jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 45 mg 5’-/3-(2,6-dikloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyyli7-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 185 - 186 °C.
Esimerkki 6
Vastaavasti kuin esimerkissä 5 saatiin: 15 (a) 3'-O-asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3- fenyyli-2-oksopropyyli)uridiinista:
21,51-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-hydroksi-3-fenyy-lipropyyli7uridiinia, sp. 142 °C
(b) 3'-O-asetyyli-21,5'-dideoksi-5-etyyli-5'- 20 /3-(2-metyylifenyyli)-2-oksopropyyli7uridiinista:
2',5’-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-hydroksi-3-(2-metyylifenyyli)-propyyli7uridiinia, sp. 161,5 - 163 °C
(c) 31-O-asetyyli-5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2-okso- * ! *·· propyyli7-2 ' , 5 '-dideoksi-5-etyyliuridiinista: .· 25 5'-/3-(2-kloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyyli7~
“ 2 ' ,5’-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 215 - 217 °C
(d) 3 '-O-asetyyli-2',51-dideoksi-5-etyyli-5'-/3-(2,6-dimetyylifenyyli) -2-oksopropyyli7uridiinista: 2 *, 5 * -dideoksi-5-etyyli-5 ' -/2 (RS) -hydroksi-3-(2,6-30 dimetyylifenyyli)propyyli7uridiinia, sp. 174 - 178 °C.
.·. : Esimerkki 7
Liuoksen, jossa oli 300 mg 3’-O-asetyyli-5'-/2(RS)-hydroksi-3-fenyylipropyyli7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-nia ja 0,2 ml metaanisulfonyylikloridia 5 ml:ssa pyridii-35 niä, annettiin seistä 0 °C:ssa yön yli. Seos kaadettiin 1 7 85864 40 ml:aan jäitä/vettä, sekoitettiin ja uutettiin 40 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteet kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, ja näin saatiin 330 mg 3 '-O asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2(RS)-metaanisulfonyylioksi-3-5 fenyylipropyyli7uridiinia.
Seosta, jossa oli 240 mg viimeksi mainittua ja 190 mg natriumjodidia 5 ml:ssa asetonia, sekoitettiin ia kuumennettiin palautusjäähdytyttäen 5,5 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä ja sitten se suodatettiin. Suodos haih-10 dutettiin. Jäännös laitettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja pestiin 50 ml:lla vettä, kahdesti 50 ml:lla 5-%:ista na-triumtiosulfaattiliuosta ja 50 ml :11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 250 mg 3’-0-asetyyli-2’,5'-dideoksi-5-etyyli-5'-15 /2(RS)-jodi-3-fenyylipropyyli7uridiinia.
Liuos, jossa oli 80 mg viimeksi mainittua 5 ml:ssa etanolia, kyllästettiin ammoniakilla. Lisättiin 50 mg palladium bariumsulfaatilla -katalyyttiä ja seosta hyd-rattiin huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa 3 päivää.
20 Seos suodatetttiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös uutettiin useita kertoja etyyliasetaalilla ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin 70 mg 3'-O-asetyyli-2',5-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropyyli)-uridiinia.
Liuosta, jossa oli 70 mg viimeksi mainittua 25 3 ml:ssa 0,1M natriummetoksiliuosta, sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti. Lisättiin polystyreeni/divinyyli-bentseeni-kationinvaihtohartsi, joka sisälsi sulfonihappo-ryhmiä (H+-muodossaV seosta sekoitettiin ja se suodatet-tiin. Suodos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin di-: 30 etyylieetterillä., jolloin saatiin 22 mg 2' , 5-dideoksi- :: 5-etyyli-5'-(3-fenyylipropyyli)uridiinia, sp. 160 - 162°C.
18 85864
Esimerkki 8
Liuosta, jossa oli 0,5 g bentsyylimerkaptaania 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 60 mg:lla 80-%:ista natriumhydridin Ö1jydispersiota. Kun kuohunta oli 5 päättynyt, lisättiin liuos, jossa oli 1,64 g 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 100 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskromatografiällä. 4 tunnin kuluttua 10 seos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Tämä puhdistettiin flash-pylväskromatografiällä silikageelillä käyttäen metanoli/dikloorimetaania (1:9) eluoimiseen. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka jähmetty ja uudelleenkiteytet-15 tiin dietyylieetteristä, ja näin saatiin 1,46 g 5-bentsyy-litio-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 149 - 151 °C.
Esimerkki 9 1 g 51-bentsyylitio-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia liuotettiin 10 ml:aan jääetikkahappoa ja liuos jäähdytet-20 tiin 0 °C:seen, minkä jälkeen lisättiin 0,9 ml 30-%:ista vety-peroksidia. Seosta sekoitettiin 0 C:ssa tunti ja sitten huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Etikkahappo poistettiin haihduttamalla ja syntynyt kiinteä aine kiteytettiin noin 100 ml:sta metanolia, jolloin saatiin 0,43 g 5'-bentsyyli-25 sulfonyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sulamispiste oli 232 - 233 °C.
Esimerkki 10
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu, saatiin (E)-3'-O-asetyyli-5'-/3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-30 2-oksobutylideeni/-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista, joka oli valmistettu esimerkissä IA ja B kuvatulla tavalla lähtien 2(RS)-(2r4-dikloorifenoksi)propionihaposta: 3 f-O-asetyyli-5'-/3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli7-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka • _ sulamispiste oli 122 - 142 °C.
• · 19 85864
Esimerkki 11
Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saatiin 3'-0-aset-yyli-5'-/3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksibutyyli7-2' , 5 ' -dideoksi-5-etyyliuridiinista 5'-/3(RS)-(2,4-dikloori-5 fenoksi)-2-oksobutyyli/-2',51-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 157 - 159 °C.
Esimerkki 12
Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saatiin 3 1-0-asetyyli-5'-/3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli7-10 2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista 5'-/3(RS)-(2,4-di kloorifenoksi) -2(RS)-hydroksibutyyli7-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, jonka sulamispiste oli 108 - 111 °C. Esimerkki 13
Esimerkissä 7 kuvatulla tavalla saatiin 31-ΟΙ 5 asetyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-f 2 (RS)-hydroksi-3- (2,6-dimetyylifenyyli)propyyli7uridiinista 2',5'-dideoksi- 5-etyyli-51-/3-(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli7uridiinia, jonka sulamispiste oli 213,5 - 214 °C.
Esimerkki 14 20 Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 8 saatiin: (a) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)- uridiinista ja 2-kloorimerkaptaanista:
5'-(2-klooribentsyylitio)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, sp. 147 - 148 °C
25 (b) 2'-deoksi-5-etyyli-51-O-(p-tolueenisulfonyyli)- • " uridiinista ja 2,4-diklooribentsyylimerkaptaanista:
51 -(2,4-diklooribentsyylitio)-21,5'-dideoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 169 - 170 °C
(c) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)- : ·.. 30 uridiinista ja 2,6-diklooribentsyylimerkaptaanista: : 5 ' - (2,6-diklooribentsyylitio) -2 ' ,5 '-dideoksi-5- etyyliuridiinia, sp. 206 - 207 °C.
: Esimerkki 15 ··· Vastaavasti kuin esimerkissä 9 saatiin: 35 (a) 5'-(2-klooribentsyylitio)-21,5'-dideoksi-5- etyyliuridiinista: 20 85864 5'-(2-klooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideoksi-
5-etyyliuridiinia, sp. 189 - 190 °C
(b) 5'-(2r4-diklooribentsyylitio)-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiinistä:
5'-(2,4-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',51-di-deoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 217 - 218 °C
(c) 5'-(2,6-diklooribentsyylitio)-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiinista: 5'- (2r6-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-di-deoksi-5-etyyliuridiinia, sp. 236 - 237 °C.
Seuraava esimerkki valaisee farmaseuttista valmistetta, joka sisältää kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Tabletit voivat sisältää seuraavia aineosia: Aineosa Tablettia kohden
Kaavan I mukainen yhdiste 100 mg
Laktoosi 70 mg
Maissitärkkelys 70 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 5 mg
Magnesiumstearaatti 5 mg
Tabletin paino 250 mg
Claims (14)
- 21 85364
- 1. Menetelmä virusten vastaisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 5 X Jv1 HN |T
- 10 R< ’’Ύχ) 15 jossa R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni-(C^-al-kyyli), R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi, R3 ja R4 ovat kumpikin vety tai C^-alkyyli, R5 on aryyli tai aryylioksi, X on 0 tai NH ja Y on -C0-CH2-, -CH(0H)-CH2-, -CH2-CH2-,
- 20 -SO- tai -S02-, sekä niiden tautomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -C0-CH2-, valmistamiseksi hydrataan katalyyttisesti yhdiste, jolla on yleinen kaava 25 iV
- 30 R4 0 c I II (E) f R — C— C — CH = CH 1 35 =2· 22 8 δ <:> 6 4 jossa R1, R3, R4, R5 ja X ovat edellä määritellyt ja R2 on vety tai asyylioksi, tai sen tautomeeri, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CH(OH)-CH2-, valmistamiseksi pelkiste- 5 tään kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CO-CH2-, kompleksimetalli-hydridillä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CH2-CH2-, tai sen tautomeerin valmista- 10 miseksi korvataan hydroksiryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on vety tai asyylioksi ja Y on -CH(0H-CH2)-tai sen tautomeerissa, vetyatomilla, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Y on -SO- tai -S02-, tai sen tautomeerin valmistamiseksi saatetaan yhdis- 15 te, jolla on yleinen kaava ίΥ 20 r7_so^o_Y°J 25 - 2 K jossa R1, R2 ja X ovat edellä määritellyt, ja R7 on Cj.^-al-kyyli tai aryyli, tai sen tautomeeri reagoimaan kaavan
- 30 HSC( R3, R4, R5) IV jossa R3, R4 ja R5 ovat edellä määritellyt, mukaisen yhdisteen alkalimetallijohdannaisen kanssa kohotetussa lämpötilassa ja hapetetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste tai 35 sen tautomeeri, jossa Y on -S-, tai 23 85864 e) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R2 on hydrok-si, tai sen tautomeerin valmistamiseksi deasyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on asyylioksi, tai sen tautomeeri.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on C^-alkyyli, R2 on hyd-roksi tai C1.4-alkanoyylioksi, R3 ja R4 ovat kumpikin vety, R5 on dihalogeenifenyyli, X on 0 ja Y on -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2- tai -S02-.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on etyyli, R2 on hydroksi tai asetoksi, R3 ja R4 ovat kumpikin vety, R5 on 2,6-dikloo-rifenyyli, X on 0 ja Y on -C0-CH2- tai -CH(OH)-CH2.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 3 ' -0-asetyyli-5' - [3-( 2,6-dikloorifenyyli ) - 2-okso-propyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-(3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-(RS)-hydroksipropyy-li]-2’,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini tai erityisesti 20 5' [3-( 2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopropyyli]-2'5'- dideoksi-5-etyyliuridiini.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3 ' -0-asetyyli-2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [3 - ( 2,6-25 dimetyylifenyyli)-2-oksopropyyli]uridiini, 3 ' -0-asetyyli-2 ', 5' -dideoksi-5-etyyli-5 * [3— ( 2-metyyli f enyy li )-2-oksopropyyli]uridiini, 3'-0-asetyyli-5'-[3-(2-kloorifenyyli)-2-oksopropyy-li]-2' , 5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 30 3 ' -0-asetyyli-2 ', 5' -dideoksi-5-etyyli-5 ' -( 2-okso- 3-fenyylipropyyli)uridiini, 3 ' -0-asetyyli-2 ', 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5 ' - [2-okso-3 (RS)-fenyylibutyyli]uridiini, 2 ' , 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-okso-3-fenyylipropyy-35 li)uridiini. 24 85864 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'—[3—(2-metyylifenyyli-2-oksopropyyli]uridiini, 2', 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[3-(2,6-dimetyylifenyy-li)-2-oksopropyyli]uridiini, 5 5' - [3-( 2-kloorifenyyli)-2-oksopropyyli] -2', 5' -dide- oksi-5-etyyliuridiini, 2 ', 5' -dideoksi-5-etyyli-5' - [ 2-okso-3( RS) -fenyylibu-tyyli]uridiini, 2 ' , 5 ' -dideoksi-5-etyyli-5' -[2( RS )-hydroksi-3-fenyy-10 lipropyyli]uridiini, 2 ' , 5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-hydroksi-3-( 2-metyylifenyyli)propyyli]uridiini, 5 ' -[3-(2-kloorifenyyli)-2(RS)-hydroksipropyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 15 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-hydroksi-3-(2,6- dimetyy1i fenyy1i)propyy1i]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(3-fenyylipropyyli)uri-diini tai 5'-bentsyylisulfonyyli-2',5'-dideoksi-5-etyyliuri- 20 diini.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2 ’ , 5 ' -dideoksi-5'-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-okso-propyyli]uridiini, 25 3 ' -0-asetyyli-5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2- oksobutyyli]-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2-oksobutyyli]-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-[3(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)-2(RS)-hydroksibu-30 tyyli]-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-(2-klooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 5'-(2,4-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideok-si-5-etyyliuridiini tai 35 5'-(2,6-diklooribentsyylisulfonyyli)-2',5'-dideok- ____: si-5-etyyliuridiini. 25 85864
- 7. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava ώ" R4 0
- 5. II <EJ . f II
- 10 S-' I2' jossa R1 on halogeeni, C1.4-alkyyli tai halogeeni-(C^-al-kyyli), R2 on vety tai asyylioksi, R3 ja R4 ovat kummatkin 15 vetyjä tai C1.4-alkyylejä, R5 on aryyli tai aryylioksi ja X on 0 tai NH, ja niiden tautomeerit. 26 85864
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8619424 | 1986-08-08 | ||
| GB868619424A GB8619424D0 (en) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Pyrimidine derivatives |
| GB878710777A GB8710777D0 (en) | 1986-08-08 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
| GB8710777 | 1987-05-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873437A0 FI873437A0 (fi) | 1987-08-07 |
| FI873437A FI873437A (fi) | 1988-02-09 |
| FI85864B true FI85864B (fi) | 1992-02-28 |
| FI85864C FI85864C (fi) | 1992-06-10 |
Family
ID=26291153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873437A FI85864C (fi) | 1986-08-08 | 1987-08-07 | Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4882316A (fi) |
| EP (1) | EP0255894B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0643420B2 (fi) |
| CN (1) | CN1019495B (fi) |
| AR (1) | AR245729A1 (fi) |
| AU (1) | AU599403B2 (fi) |
| CS (1) | CS271476B2 (fi) |
| DE (1) | DE3782112D1 (fi) |
| DK (1) | DK363987A (fi) |
| ES (1) | ES2052522T3 (fi) |
| FI (1) | FI85864C (fi) |
| GR (1) | GR3006747T3 (fi) |
| HU (1) | HU196428B (fi) |
| IE (1) | IE60470B1 (fi) |
| IL (1) | IL83412A (fi) |
| MC (1) | MC1844A1 (fi) |
| NO (1) | NO169007C (fi) |
| NZ (1) | NZ221293A (fi) |
| PH (1) | PH24508A (fi) |
| PT (1) | PT85513B (fi) |
| ZW (1) | ZW14087A1 (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3606634A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Mack Chem Pharm | Isohexid-nucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| NZ232993A (en) * | 1989-04-24 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| US5166327A (en) * | 1990-07-31 | 1992-11-24 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 3'-deoxy-3-'-fluorothymidine |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| JP4164247B2 (ja) * | 2001-08-07 | 2008-10-15 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 糖由来のゲル化剤 |
| JP3660282B2 (ja) * | 2001-08-20 | 2005-06-15 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ハイドロゲル化剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000260A (en) * | 1974-08-29 | 1976-12-28 | Research Corporation | Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis |
| JPS5186483A (en) * | 1975-01-29 | 1976-07-29 | Ono Pharmaceutical Co | 5**s chikan 2**5** jideokishi 55 furuororijinnoseizohoho |
| EP0129984B1 (en) * | 1983-05-23 | 1988-03-02 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same |
| FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
| AU6836187A (en) * | 1985-02-19 | 1987-07-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-trifluoromethyluridine derivatives and process for their preparation |
-
1987
- 1987-07-13 DK DK363987A patent/DK363987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-15 NO NO872959A patent/NO169007C/no unknown
- 1987-07-21 ES ES87110571T patent/ES2052522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 EP EP87110571A patent/EP0255894B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 DE DE8787110571T patent/DE3782112D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-22 CS CS875543A patent/CS271476B2/cs unknown
- 1987-07-30 US US07/079,741 patent/US4882316A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 NZ NZ221293A patent/NZ221293A/en unknown
- 1987-08-03 IL IL83412A patent/IL83412A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 ZW ZW140/87A patent/ZW14087A1/xx unknown
- 1987-08-04 AU AU76539/87A patent/AU599403B2/en not_active Ceased
- 1987-08-05 HU HU873569A patent/HU196428B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-06 PH PH35638A patent/PH24508A/en unknown
- 1987-08-06 MC MC871904A patent/MC1844A1/xx unknown
- 1987-08-06 JP JP62195393A patent/JPH0643420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 AR AR87308357A patent/AR245729A1/es active
- 1987-08-07 PT PT85513A patent/PT85513B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 FI FI873437A patent/FI85864C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 CN CN87105512A patent/CN1019495B/zh not_active Expired
- 1987-08-07 IE IE212487A patent/IE60470B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-07 GR GR930400014T patent/GR3006747T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1285557C (en) | N-6 and 5'-n substituted carboxamidoadenosine derivatives as cardiac vasodilators and antihypertensive agents and process for making said compounds | |
| FI85864B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. | |
| DE69202876T2 (de) | Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| US5856517A (en) | Substituted pyrroles | |
| US4420479A (en) | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods | |
| US3936439A (en) | 2,6-Diaminonebularine derivatives | |
| Maruenda et al. | Design and synthesis of novel inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase | |
| US5965600A (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives | |
| US4874851A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| EP0028936B1 (en) | 4-carbamoylimidazol-5-ol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3948885A (en) | 5-Hydroxyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide nucleoside | |
| US4346096A (en) | Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoyl imidazolium-5-olate derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| CA1072971A (en) | 9-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenzo (b) (d) pyrans and pyranones | |
| US4140850A (en) | 2,2'-Anhydrotriazine nucleosides and process for preparing the same | |
| CA1089451A (en) | Imidazole derivatives | |
| US4247690A (en) | Lasalocid derivatives | |
| CA1292987C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| Hřebabecký et al. | Synthesis of 1-(3-Azido-2, 3-dideoxy-4-C-hydroxymethyl-α-L-threo-pentofuranosyl) thymine, 1-(2, 3-Dideoxy-4-C-hydroxymethyl-α-L-glycero-pentofuranosyl) thymine and 1-(2, 3-Dideoxy-4-C-hydroxymethyl-α-L-glycero-pent-2-enofuranosyl) thymine | |
| CS203946B2 (en) | Method of producing n1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas | |
| US5817639A (en) | Purine 4'-thioarabinonucleosides | |
| EP0024172B1 (en) | Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoylimidazolium-5-olate derivatives, pharmaceutical composition and production thereof | |
| KR0169357B1 (ko) | 신규한 2-이미다졸론유도체 및 그의 제조방법 | |
| US4720487A (en) | Bornane derivatives, their preparation and therapeutic compositions containing the same | |
| EP0060099A1 (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
| CZ463890A3 (cs) | Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |