KR100998536B1 - 이염화 이소사이아니드를 이용한 옥사졸리딘-2-온 화합물의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ⅰ) 디올 출발물질을 이염화 이소사이아니드와 반응시켜 고리형 이미노카보네이트를 제조하는 단계; 및 ⅱ) 상기 고리형 이미노카보네이트를 할로겐화물인 친핵체와 자리옮김 반응시켜 옥사졸리딘-2-온 작용기를 제조하는 단계를 포함하는 옥사졸리딘-2-온 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 주석화합물을 사용하지 않기 때문에 환경친화적이며 동일한 반응기에서 단일 공정을 통하여 연속적으로 진행될 수 있어 산업적으로 응용성이 높다.
옥사졸리딘-2-온, 고리형 이미노카보네이트, 이염화 이소사이아니드, 환경친화적 조건
Description
본 발명은 환경친화적 조건에서 옥사졸리딘-2-온 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
고리형 이미노카보네이트의 자리옮김 반응은 디올을 아미노알콜 유도체로 반응하는 반응으로서, 이 과정에서 입체화학이 유지된다는 특징이 있다(J. Org. Chem. 1999, 64, 8745; Tetrahedron Lett 2000, 41, 1789; Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 11). 이 방법은 다수의 의약품 및 생리활성 물질의 합성에 응용되었다. 이 반응의 과정은 아래 반응식 1에 표시되었다.
즉, 디올의 두 히드록시기를 디뷰틸 주석 산화물로 활성화시킨 후 이소티오시아네이트로 반응시켜 고리형 이미노카보네이트를 합성한다. 이를 할로겐화물인 친핵체(예컨대, 요오드화 리튬)와 반응시키면 두 번의 친핵성 치환반응, 즉 친핵성 치환 고리열림 반응과 친핵성 치환 고리 형성반응이 연속적으로 일어나면서 고리형 이미노카보네이트가 옥사졸리딘-2-온 작용기로 변환되며, 이 때, 입체화학은 두 번의 배열반전을 통하여 원래의 형태로 유지된다.
이 방법의 합성적 응용성은 이미 다수의 의약품 및 생리활성 물질의 합성으로 입증되었으나(Tetrahedron Lett 2000, 41, 5553; Bull. Korean Chem. Soc. 2001, 22, 432; J. Org. Chem. 2001, 66, 6833; Tetrahedron Lett 2002, 43, 639), 첫 단계, 즉 디올의 두 히드록시기를 활성화시키는 단계에서 디뷰틸 주석 산화물이 쓰이며, 주석화합물의 독성 때문에 고리형 이미노카보네이트의 자리옮김 반응이 산업적으로 응용되는 데에는 한계가 있었다.
본 발명의 목적은 주석 화합물을 사용하지 않는 환경친화적 조건에서 옥사졸리딘-2-온 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이 모든 단계를 동일한 반응기에서 단일 공정을 통하여 연속적으로 진행하는 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 ⅰ) 디올 출발물질을 이염화 이소사이아니드와 반응시켜 고리형 이미노카보네이트를 제조하는 단계; 및 ⅱ) 상기 고리형 이미노카보네이트를 할로겐화물인 친핵체와 자리옮김 반응시켜 옥시졸리딘-2-온 작용기를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 옥사졸리딘-2-온 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 독성의 주석화합물을 사용하지 않고 고리형 이미노카보네이트 중간체를 합성한다는 점, 이 과정에서 쉽게 합성할 수 있는 이염화 이소사이아니드를 사용한다는 점, 이를 포함하여 이미노카보네이트 자리옮김 반응까지 모든 과정을 동일한 반응기에서 단일 공정을 통하여 연속적으로 진행할 수 있기 때문에 종래의 기술과 비교하여 산업적 응용성이 높다.
본 발명을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 주석 화합물을 사용하지 않는 환경친화적 조건에서 ⅰ) 디올 출발물질을 고리형 이미노카보네이트로 변형하고, ⅱ) 고리형 이미노카보네이트의 자리옮김 반응을 수행하여 옥사졸리딘-2-온 화합물을 합성하며, 나아가, 이 모든 과정을 동일한 반응기에서 단일 공정을 통하여 연속적으로 진행하는 방법에 관한 것이 다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의한 반응 과정은 하기 반응식 2와 같다.
반응식 2에서 알수 있듯이, 먼저 디올 출발물질(예를 들어 1,2-헥산디올)을 용매(예를 들어 메톡시에틸 에터)에 녹인 후 염기성 촉매(예를 들어 수소화나트륨), 이염화 이소사이아니드(예를 들어 페닐 이염화 이소사이아니드) 및 할로겐화물인 친핵체(예를 들어 요오드화 리튬)를 가하여 반응시킨다.
본 발명에서 사용할 수 있는 디올 출발물질로는 (S,S)-(-)-히드로벤조인, 및 1,2-헥산디올과 같은 1,2-알칸디올 등이 있다.
또한, 본 발명에서 사용할 수 있는 용매로는 메톡시에틸 에터, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 등이 있다.
또한, 본 발명에서 사용할 수 있는 염기성 촉매로는 수소화나트륨, 수소화리튬, 디이소프로필에틸아민 등이 있다.
또한, 본 발명에서 사용할 수 있는 이염화 이소사이아니드로는 페닐 이염화 이소사이아니드와 같은 아릴 이염화 이소사이아니드 등이 있다.
또한, 본 발명에서 사용할 수 있는 할로겐화물인 친핵체로는 요오드화 리튬, 브롬화 리튬, 요오드화 테트라뷰틸암모늄, 브롬화 테트라뷰틸암모늄 등이 있다.
본 발명에 의한 방법은 70 내지 180℃, 바람직하게는 160 내지 170℃에서, 3 내지 14일간, 바람직하게는 5 내지 7일 동안 실시될 수 있다.
또한 본 발명의 방법은 ⅰ) 단계 및 ⅱ) 단계를 동일한 반응기에서 단일 공정을 통하여 연속적으로 진행하여도 높은 수율로 옥사졸리딘-2-온 화합물을 얻을 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 이염화 이소사이아니드의 합성방법
페닐 티오닐 클로라이드 12.3㎖, 설푸릴 클로라이드 41.3mmol(3.27㎖)를 둥근바닥플라스크에 넣은 후 온도를 15℃정도로 맞춘 다음 포마닐리드 41.3mmol(5g)을 가하였다. 이 혼합물을 상온에서 2 내지 3시간 반응시켰다. 이때, HCl 가스가 발생하므로 플라스크에 건조관(drying tube)을 연결하고, 이 건조관에 역류 방지 삼각플라스크를 연결한 다음 이 플라스크와 물을 채운 비커를 연결하여 최종적으로 발생하는 HCl 가스가 이 비커에 담긴 물에 녹을 수 있도록 장치하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 70℃ 정도에서 10시간 이상 가열하여 원하는 페닐 이염화 이소사이아니드가 생성되었음을 TLC로 확인하고, 회전증발(rotary evaporation)을 통해서 남아있는 반응물들을 완전히 제거했다. 이렇게 해서 얻어진 조생성물을 30mbar, 140℃ 정도의 조건에서 감압증류 하여 페닐 이염화 이소사이아니드를 얻었다.
실시예 1 : 1,2-헥산디올을 옥사졸리딘-2-온 작용기를 포함하는 화합물로 변형하는 방법
1,2-헥산디올 1mmol(124㎕)을 메톡시에틸 에터 3㎖에 녹인 후, 수소화 나트륨 2.2mmol(88mg), 제조예에서 얻은 페닐 이염화 이소사이아니드 1.1mmol(151㎕)와 요오드화 리튬 2mmol(267.7mg)을 넣고 160 내지 170℃에서 가열하였다. 그 후 원하는 생성물질이 확실하게 관찰되고, 출발물질이 완전히 사라질 때까지 5일 동안 계속 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 증류수, 식염수(brine)로 씻어준 뒤 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시켰다. 이렇게 해서 얻어진 조생성물(crude product)을 농축시켜 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피(flash silica column chromatography, n-헥산:에틸 아세테이트=7:1)로 정제하여 원하는 옥사졸리딘-2-온 화합물을 얻었다.
(113.1mg, 52% 수득율: 1H NMR (CDCl3) δ 7.56-7.10(5H, m), 4.66-4.61(1H, m), 4.08(1H, dd, J=7.44Hz, 15.92Hz), 3.66(1H, dd, J=7.44Hz, 1.48Hz), 1.95-1.75(2H, m), 1.55-1.38(4H, m), 0.94(3H, t, J=7.5Hz)
실시예 2 : (S,S)-(-)-히드로벤조인을 옥사졸리딘-2-온 작용기를 포함하는 화합물로 변형하는 방법
(S,S)-(-)-히드로벤조인 1mmol(214mg)을 메톡시에틸 에터 3㎖에 녹인 후, 수소화 나트륨 2.2mmol(88mg), 제조예에서 얻은 페닐 이염화 이소사이아니드 1.1mmol(151㎕)와 요오드화 리튬 2mmol(267.7mg)을 넣고 160 내지 170℃에서 환류시켰다. 그 후 원하는 생성물질이 확실하게 관찰되고, 출발물질이 완전히 사라질 때까지 7일 동안 계속 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 증류수, 식염수로 씻어준 뒤 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시켰다. 이렇게 해서 얻어진 조생성물을 농축시켜 플래쉬 실리카 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=7:1)로 정제하여 원하는 옥사졸리딘-2-온 화합물을 얻었다.
(88.9mg, 27% 수득율: 1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.33(10H, m), 7.28-7.26(4H, m), 7.05(1H, t, J=6.7Hz), 5.32(1H, d, J=6.5Hz), 5.19(1H, d, J=6.5Hz)
Claims (7)
- ⅰ) 디올 출발물질을 주석 화합물을 사용하지 않고 아릴 이염화 이소사이아니드와 반응시켜 고리형 이미노카보네이트를 제조하는 단계; 및ⅱ) 상기 고리형 이미노카보네이트를 할로겐화물인 친핵체와 자리옮김 반응시켜 옥사졸리딘-2-온 작용기를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 i) 단계 및 ii) 단계를 동일한 반응기에서 단일 공정을 통하여 연속적으로 진행하는 것을 특징으로 하는 옥사졸리딘-2-온 화합물의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,상기 ⅰ) 단계가 염기성 조건하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항에 있어서,상기 ⅰ) 단계의 디올 출발물질이 (S,S)-(-)-히드로벤조인 및 1,2-알칸디올로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,상기 ⅱ) 단계의 할로겐화물인 친핵체가 요오드화 리튬, 브롬화 리튬, 요오드화 테트라뷰틸암모늄, 브롬화 테트라뷰틸암모늄로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 제 1항 내지 제 3항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,상기 ⅰ) 단계 및 ⅱ) 단계를 70 내지 180℃에서 3 내지 14일 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Bulletin of Korean Chemical Society, 23(1), 2002, pp.11-12* |
| Bulletin of the Chemical Society of Japan, 50(12), 1977.12., pp.3271-3275* |
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