JPH0267287A

JPH0267287A - ペネムの製法

Info

Publication number: JPH0267287A
Application number: JP1171736A
Authority: JP
Inventors: Maria Altamura; マリア・アルタムラ; Franco Francalanci; フランコ・フランカランチ; Marcello Marchi; マルセロ・マルチ
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1988-07-04
Filing date: 1989-07-03
Publication date: 1990-03-07
Anticipated expiration: 2014-07-19
Also published as: GB2220203A; JP2922220B2; GB2220203B; GB8815821D0; DE3921830A1; IT8921055A0; IT1230959B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗菌剤の合成に有用な６−　［（ＩＲ）−ヒド
ロキシエチル］ペネムの製造方法、その方法に用いる中
間体及びその中間体の製造に関する。

さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）：Ｃ１０アルカノ
イル基もしくはＣ４〜Ｃ８シクロアルカノイルは１−（アルカノイルオキシｂ）ベンゾイルオキシメチル又は１−（ベンゾイルオキ
シ）エチル；Ｃ）アルコキシカルボニルオキシメチル又は１−（アル
コキシカルボニルオキシ）エチル：ｄ）　　３−フタリ
ジル；ｅ）　５位がＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているか
又は置換されていない２−オキソ−　１．３−ジオキソ
ラン−４−イル：ｆ）Ｒ’　がＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキ・ル
又はベンジルである一〇８２　ＣＯＯＲ’　　：あるい
は（１）　４位がＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている
か又は置換されていない２−オキソテトラヒドロフフン
・−　５−イルを表わし、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル基、あるいは非置換もし
くは置換Ｃ　−Ｃ４アルキル基、メチルフェニル基又は
メチルフェノキシメチル基であって、その置換基は以下
の基から選択される：（ｉ）カルバモイルオキシ、Ｃ１
〜Ｇ１Ｂアルコキシ、カルボキシ、又は遊離もしくは保
護されたヒトＯキシ、及び（１１）非置換もしくは置換及び／又は融合された（ｆ
ｕｓｅｄ）ピリジニウム、Ｎ−メブールピロリジニウム
あるいはピペリジニウムであって、その置換基は上記（
ｉ）の基であるかあるいはスルホニルオニＹシ基もしく
はカルボキシ基により置換されているか又は置換されて
いない０１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２は水素原子か又はヒドロキシ保護基を表わす）の化
合物の製造方法に関するが、該方法は式（Ｕ）（式中Ｒ
．Ｒ，及びＲ２は上記の意味を有する）の化合物を還元
することを包含する。

アルコキシ部分は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含
有し、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する
。Ｒ２、又はＲ１のヒドロキシ保護部分は、例えばｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル括，トリメデルシリル
基，　ｔ−ブヂルジメデルシリル基、ドブチルジフェニ
ルシリル基。

メトキシメチル基、ベンジル塁、ｐ−ブロモフェナシル
基、トリフェニルメチル基又はテトラヒトＯピラニル基
であってもよい。

ピリジニウム基、トメデルピロリジニウム基及びピペリ
ジニウム基と融合可能な基の例としては、フェニル括、
及びｃ５〜ｃ７飽和もしくハネ飽和脂環式基又はヘテ【
」環式基がある。ヘデロ環式基は、例えば、酸素原子、
窒素原子及びイオウ原子の群から選択される１〜４例の
へテロ原子を含有してもよい。ピリジニウム基、Ｎ−メ
チルビ［１リジニウム基及びピペリジニウム基と融合可
能な好ましい基は：である。

式（Ｉ）の化合物の例は、欧州特許出願第８８３０５２
７７、１号、英国特許出願第２，１３３，０１０号及び
英国特許出願第２．０９７．７８６号に記載されている
。

本発明はまた、式（１Ｎ）の化合物を提供し、さらに式
（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供するが、該方法は式
（Ｖ）：（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する）の化
合物を環化することを包含する。

式（■）：（式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する）の化
合物のオゾン分解によって式（Ｖ）の化合物を製造し得
る。

本発明の方法は、良好な収率で及び高い光学純度の式（
Ｉ）のベネムを提供する。この方法は、臭素原子が最終
段階までβ−ラクタム核上に維持されるという点で従来
の技術と異なる。

水素原子による臭素原子の置換は、本発明方法の初期段
階の他の中間体よりも式（ＩＩ）の化合物−ヒに於いて
関してより＾い立体選択性を伴って進行する。さらに、
本発明方法に関与する中間体は従来報告されたものより
もより安定で、取り扱い易く、したがって、分解するこ
となく保存可能である。

ベネム核の好ましい最終の［ＳＲ，６８，（ＩＲ）　］
立体化学を得るためには、式１）の化合物の立体配置は
［ＳＲ，６Ｓ、　（ＩＲ）　］である。式＜１ｌｌ）の
出発物質は、欧州特許出願第０１８８２４７号に記載の
６−アミノペニシラン酸がら便宜的に製造可能である。

したがって、本発明は、以下の反応スキームに要約され
ているように、６−アミノペニシラン酸がら直接式（Ｉ
）の化合物の合成をｎＪ能にする。

一般に低温で化合物（ＩＩ）のオゾン分解によりスキー
ム中の式（ｖ）の化合物を１５Ｑ製し、さらにクロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような不活性
有機溶剤に溶解したトリエヂルホスファイト又はトリメ
チルボスファイトで一般的に処即することにより化合物
（Ｉ）に環化する。

上記の環化条件の例は、ｃ、ｅａｔｔｔｓｔｉｎｉら。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２５．２５９５
．　（１９８４）；Ａ、Ｙｏｓｈｉｄａら、　Ｃｈｅｍ
、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３１．　７６８．　（１９８
３）、及びその中の参考文献、並びに米国特許出願第４
６３１．１５０号に詳述されている。

式（ＩＩ）の化合物は、接触水素添加又は還元性金属に
よる処理といった任意の適当な方法で化合物（Ｉ）に還
元される。好ましくは、亜鉛、又は銅もしくは銀のよう
な別の金属と亜鉛との合金で処理して、（ＩＩ）からベ
ネム（Ｉ）を得る。好ましくは、アンモニウム又は亜鉛
カルボキシレート又はハロゲン化物の水性溶液存在下、
アセトニトリル、エチルエーテル、　　１−ブチルメチ
ルエーテル、酢酸エチル、テトシビドロフラン、アセト
ン。

クロロホルム又は塩化メチレンのような有機溶剤中で反
応を行なう。

反応温度は一般的に一り０℃〜」−８０℃である。反応
終了時、慣用的操作により式（Ｉ）のベネムを取り上げ
る。必要に応じて、反応粗製物を脱保護し、カラムク【
コマトグラフィによって１１する。

式（Ｉ）のベネムは抗菌剤である。したがって、これら
は医薬組成物として処方し得るし、また医薬的に許容可
能な担体又は希釈剤を包含してもよい。

以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１プロ１ベネム（Ｉｆ）の製造（−殻内方法）（３３，４
Ｒ）　　−１−（１−アセトキシメチルオギシカルボニ
ルー２−メチル・−１−プロペニル）−４−アシルブオ
〜・３−ブロモ−３−［１−（Ｒ）−ヒトＯキシエチル
］−アゼチジン−２−オン（１，Ｒ−ＣＨ０ＣＯＣＩ−
１、Ｒ２−Ｈ）を、＾ｌｐｅｇｉａｎｉらＪ、　Ａｇ＋
、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、、　１０７．６３９８．（１９
８５）に記載のように、（３Ｓ、ＳＲ，６Ｓ）−６−ブ
ロモ−６−［Ｌ−（Ｉｔ）−ヒドロキシエチル］−ペニ
シラン酸アセトキシメチル（ＴＶ、Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣ
Ｈ３）から製造した。

粗製物（ＩＩＩ）を慣用手順に従ってそのトリメチルシ
リル（ＴＭＳ）誘導体に変換した。保護されたアゼチジ
ノン（Ｉ［［）　（２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で乾燥塩
化メチレン（３００ｍ　）中に溶解した。

同一温度で４〜６時間、この溶液にオゾンを通気した。

反応終了時に、溶液に窒素を通じて過剰のオゾンを除去
し、淀合液を０℃とした。この溶液を重亜硫酸ナトリウ
ム（０，２Ｍ　、　　２ｘ　１００　ｒｄ　）　テ洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発してＡキ
ソアミド（Ｖ）を得たが、これは何ら分解することなく
数日間保存可能であった。

Ｖａ（Ｒ＝ＣＨ２０ＣＯＣＨ、Ｒ１”ＣＨ２０ＣＯＮＨ
２，Ｒ２−ＴＨＳ）　：白色泡状物；収率８０％；１Ｎ
−ＮＨＲδ（ＣＤＣｊ！３　）　：　　０．２（９ｔｌ
、ｓ、０ＴＨ３）。

１．５５（３ｔｌ、ｄ、ＣＨ３Ｃｌ１）　、　２．１５
　（３Ｎ、Ｓ、０ＣＯＣＩＩ３　）　。

４、１８　（１１１，＋ａ、Ｈ−８）、　４．８２（２
Ｎ、ＡＢ系、５ＣＯＣＨ２）　。

５、１　（２１１，ｂｒ、Ｎｌ２　）　。

５．９（２Ｈ，ＡＢ系、　　ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）　。

６．２３　　（１Ｎ、　　ｓ、Ｈ−・　５）。

Ｖｂ（Ｒ−ＣＭ　　０ＣＯＣＨ、Ｒ−ＣＨ２０ＣＨ３゜
Ｒ２＝ＴＨ３）、油状物；収率８２％；ＩＨ−ＮＨＲδ
（ＣＤＣｊ！３）　：　　０．２（９１１，ｓ、０ＴＨ
３）。

１．５５（３Ｎ、ｄ、Ｃｌｌ３　ＣＭ）　、　２．１５
　（３Ｈ，ｓ、０ＣＯＣＩＩ３　）　。

３．５　（３Ｎ、ｓ、０ＣＲ３）　、　４．１３　４．
２２　（３Ｈ：５ＣＯＣＨ２及びＨ−８）、　　５．９
（２Ｎ、ＡＢ系　、　ＣｌＩ２０ＣＯＣｔｌ　３　）　
。

６．２２　（ＩＨ，Ｓ、Ｈ−５）。

ＶＣ（Ｒ＝ＣＨ２０ＣＯＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２−
ＴＨＳ）。

油状物；収率７５％；　ＩＨ＝　ＮＨＲδ（ＣＤＣＪ！
３）　：０．２　（９Ｈ，ｓ、０ＴＨ３）、　１．５５
（３１１，ｔｌ、ＣＨ３−ＣＨ）　。

２．１５　（３Ｎ、Ｓ、ＯＣＯＣＨ３）　、　２．３５
　（３Ｍ、Ｓ、５ＣＯＣＨ３）　。

４、１２　（１１１，ｍ、Ｉｌ−８）。

５、８５（２１１，ＡＢ系　、　ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）
　。

６．０２　（Ｉｔｌ、ｓ、Ｈ−５）。

粗製物（Ｖ）を乾燥トルエン又はキシレン（７０ｒｄ）
に溶解した。トリエチルホスファイト（８，７ｄ　。

５０ｍｍｏ　ｌ　）を添加し、この溶液を１〜６時間遠
流した。反応路ｒ時に、混合液を２０℃に冷却し、１ノ
ンｌ緩衝１ａ（１１Ｈ−７，３Ｘ２０＃１ｅ）ｒ洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発して油状物
を得、これをカラムクロマドグラフイーにかけて精製し
、８−〇−保保護プロペベネムＩ）を得た。

１１ａ　（Ｒ−ＣＩ　　０ＣＯＣＨ、Ｒ１＝＝ＣＩＩ２
０ＣＯＮＩＩ２゜Ｒ２−ＴＨＳ）　：黄色油状物：収率
５０％；ＩＨ−ＮＨＲδ（ＣＤＣｊ！３　）　：　０．
１３　（９Ｈ，ｓ、０ＴＨ３）。

１．２８（３Ｈ，ｄ、ＣＨＣＨ）　、　　２．１　（３
ｔｌ、ｓ、０ＣＯＣＨ３）　。

４．３３　（ＩＨ，ｍ、Ｈｌ−８）。

５．０−　５．５（２Ｈ，ＡＢ系　、　　ＣｌＩ２０Ｃ
ＯＮＨ２）　。

４．９５（２１１，ｂｒ、０ＣＯＮＨ２）　、　　５．
７５（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５）。

５．８５（２Ｈ，ＡＢ系、　ＣＨ２０ＣＯＣＲ３）。

１１ｂ　（Ｒ＝ＣＩ＋２０ＣＯＣＨ３、Ｒ１−ＣＨ２０
ＣＨ３。

Ｒ２＝　ＴＨＳ）　：黄色油状物；収率５７％；１１１
−ＮＨＲδ（ＣＤＣｊ！３）　：　０．１３　（９Ｈ，
ｓ、０ＴＨ３）。

１．３（３１１，ｄ、ＣＨ３Ｃｌ）　、　２．１３　（
３Ｈ，ｓ、ＯＣＯＣＨ３）　。

３．４　（３Ｈ，ｓ、０ＣＲ３）　、　４．３７（ＩＨ
，ｍ、　Ｈ−８）。

４．６４（２Ｈ，ＡＢ系　　、　　ＣＨ２０ＣＨ３）　
　。

５．２４（１１１，Ｓ、　　Ｈ−５）。

５．８５（２Ｈ，ＡＢ系、　ＣＨ２０ＣＯＣＨ３＞。

１１ｃ　（Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３、Ｒ１＝−ＣＨ３、
Ｒ２＝ＴＨ３）　：黄色油状物：収率４２％：ＩＨ−ＮＨＲδ（ＣＤＣｊ！３　）　　：　０．１３　
（９Ｍ、ｓ、０ＴＨ３）。

１．３（３１１，ｄ、Ｃｌｌ３　ＣＨ）　、　２．１２
　（３Ｈ，Ｓ、ＯＣＯＣＨ３）　。

２．４　（３Ｈ，Ｓ、２−ＣｌＩ３）　、　４．３５（
ＩＨ，Ｉｌｌ、　ＩＩ−８）。

５．７１（ＩＨ，ｓ、　　Ｉｆ−５）。

５．８５（２Ｈ，ＡＢ系　、　ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）。

上記と同様にして得た、保護された（ＩＩ）を慣用法に
従って脱保護化し、対応する８−叶プロモペネム（Ｉ［
）を得た。

１１ｅ　（Ｒ−Ｃ１１２０ＣＯＣＩＩ　３．　　Ｒ＝Ｃ
ｌＩ２０ＣＯＮＩＩ　２゜Ｒ２−・■）：黄色油状物：
ＩＨ−ＮＯＲδ（ＣＤＣＩ１３）　：１．３（３＋１．
ｄ、Ｃ１１３ＣＨ）　、　２．１３（３Ｈ，Ｓ、０ＣＯ
ＣＩ＋３）　、　　２．７（ＩＨ，ｂｒ、叶）、　４．
３８（ＩＮ、Ｉｌｌ、　Ｈ−８）。

５．０５−５．４７（２８，ＡＢ系　、　ＣＨ２０ＣＯ
ＮＨ２’）　。

４．９８（２Ｎ、ｂｒ　０ＣＯＮＨ，’）　、　５．８
１（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−５）。

５．８７（２Ｎ、ＡＢ系　、　ＣＨ２０ＣＯＣＨ３）。

１０　（Ｒ＝ＣＨ０ＣＯＣＨ、Ｒ１＝ＣＩＩ、　ＯＣＨ
３゜Ｒ２＝１１）：黄色油状物：　ＩＨ−ＮＨＲδ（Ｃ
ＤＣ１３）：１．３（３Ｈ，ｄ、ＣＨ３Ｃｌ）　、　２
．１３　（３１１，ｓ、０ＣＯＣＩＩ３）　。

２．６（１Ｈ，ｂｒ、ＯＨ）、　　３．４（３Ｈ，ｓ、
　ＯＣＨ３＞　。

４．４０（ＩＨ，ｍ、　Ｉｆ−８）。

４．６４（２Ｈ，ＡＢ系　、　　Ｃｌ１２０ＣＨ３）　
。

５．７６（１ｔｌ、ｓ、　　Ｈ−５）。

５．８５（２Ｈ，ＡＢ系　、　ＣＨ２０ＣＯＣ１１３）
。

１１（＋　（Ｒ−＝ＣＨ２０ＣＯＣＩＩ　３　、　　Ｒ
１＝Ｃｌ３　Ｒ２＝Ｈ）：ｉ白油状物；　１１１−ＮＯ
Ｒδ（ＣＤＣ１’３　）　：１．３（３Ｎ、ｄ、Ｃ１１
３ＣＨ）　、　２．１２　（３１１，ｓ、０ＣＯＣＨ３
）　。

２、．４（３Ｈ，ｓ、　２−ＣＨ３）　、　　２．９（
ＩＨ，ｂｒ、ＯＨ）。

４．３５（１）１．ｍ、　Ｈ−８）、　５．７５（１）
１．ｓ、　Ｉｆ−５）。

５．９（２Ｈ，ＡＢ系　、　ＣＨ０ＣＯＣ１）。

実施例２（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバエイルオキシメチル−６−
プロモー６−　（１−（Ｒ）〜ヒト０キシニブ・ルＪ　
−ベネム−３−カルボン酸アセトキシメチル［（Ｉｆ　
　ｅ　　）　　：　　Ｒ”ＣＨ２０ＣＯＣＨ３；Ｒ１＝
ＣＨ２０ＣＯＮＨ２：　Ｒ２−Ｈ］　（８８０１１１５
Ｆ。

２１１＋００　ｌ　）をアセトニトリル（４０Ｉｄ）中
に溶解した。

１Ｍ酢酸７ンｉ＝’７Ａ　（１０ＩｔＩｌ、　１０ｍｍ
ｏｌ）及ヒ銀／亜鉛カップル（５２０■、０．４％Ａｑ
）を添加し、この混合液を２０℃で７５分間撹拌した。

反応終了時に、混合液を濾過し、酢酸エチルで希釈し、
食塩水で洗浄した。溶剤を蒸発し、カラムクロマトグラ
ノイ−（シリカゲル、エチルエーテル／酢酸エチル６０
　：　４０Ｖ／Ｖ　）にかけて精製し、白色固体の（５
Ｒ，６３）２−カルバモイルオキシメチル−６−［１−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−ベネム−３〜〜カルボン
酸アセトキシメチル［（Ｉｅ）：Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３゜Ｒ−ＣＩ−１００ＯＮ）−１２：Ｒ２＝Ｈ］を得た。

収Ｆｊｈ　２５２１１１！Ｆ　（３５％　）。

１８−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３）　　：６１．３５（３１
１，ｄ、Ｃ１１３ＣＨ）　。

１．５−１．８（ｉｌｌ、ｂｒ、ＯＨ）　、　２．１３
　（３１１，Ｓ、ＯＣＯＣＨ３）　。

３．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｈ−６）、　４．２２（ＩＮ、
ｍ、　ト８）。

４．８２（２Ｎ、ｂｒ、　ＮＨ，、）　。

５．２７（２Ｈ，ＡＢ系、　ＣＨ，、０ＣＯＮＨ２）　
。

５．６５（１１１，ｄ、　　Ｈ−５）。

５．８５（２１１，ＡＢ系　、　　ＣＨ２０ＣＯＣＩＩ
　３　）。

実施例３（５Ｒ，６３）　−２−カルバ王イルオキシメチルー〇
−プロモー６−　［１−（Ｒ）−ヒドロキシニブ・ル１
−ペネムー３−カルボン酸アセトキシメチル［（ｎｅ）
：Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３：Ｒ１−ＣＨ２０ＣＯＮＨ２
：　Ｒ２＝Ｈ］　（９２４Ｒｙ。

２、１ｍｍｏｌ　）を９５％エタノール（１８ｇｇ　）
に溶解した。

炭酸カルシウム（４２０１９，４，２＋ａ＋ａｏｌ）　
、及び炭酸カルシウム上に担持した１０％パラジウム（
４０ｇｇ　。

０．２２８ｎｕａｏｌ　Ｐｄ）を添加し、室温で１時間
、７［Ｗ囲気下で混合液を撹拌した。触媒を濾過し、そ
のアルコール溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄
して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発し、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル。

エチルエーテル／酢酸エチル６０：４０Ｖ／Ｖ）にがけ
て精製して、（ＳＲ，６Ｓ）　−２−カルバモイルチル
−６〜［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］ーベネムー３
ーカルボン酸アセトキシメチル［（Ｉｅ）：Ｒ−ＣＩ−
１２　ｏｃｏｃ＋３　：Ｒ１−ＣＨ２０ＣＯＮＨ２　：Ｒ２　＝）−１１を白色
固体として得た。収量２５８＃Ｉ！Ｊ（　３４％　）。

実施例４（ＳＲ，６Ｓ）　−　２〜カルバ（イルオキシメチル−
　６−・ブロモ−６−　［１−（Ｒ）−）リメヂルシリ
ルオキシエチル］ーベネム−３−カルボン酸アセトキシ
メチル［　（ＩＩａ）：Ｒ−ＣＨ２　０ＣＯＣＨ３　：Ｒ１−ＣＩ−１２　００ＯＮＩ−１２　　：　Ｒ２−Ｔ
ＭＩ（１．０２ｇ　、　２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（　４０ｄ　）に溶解した。１Ｍギ酸アンモニウム（１
０ａｅ，　１０ｍｍｏｌ）と活性化亜鉛（２６０＃１５
Ｆ，　４ｍｍｏｌ）とを添加し、その混合液を２０℃で
３０分間撹拌した。反応終了時、混合液を濾過し、酢酸
エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。溶剤を蒸発し、カ
ラムク０マドグラフイー（シリカゲル、エチルエーテル
／酢酸エチル２；１■ハ）にかけて′Ｍ製して、（ＳＲ
，６３）　−２−カルバモイルオキシメチル−６−（Ｌ
−（Ｒ）　　−トリメチルシリルオキシエチル］−ペネ
ム−３−カルリボン酸アセトキシメヂル［（Ｉａ）：Ｒ−ＣＨ，、ＯＣＯＣＨ３：Ｒ−Ｃ）（ＯＣＯＮ　Ｈ：　Ｒ２−Ｔ　Ｍ　Ｓ　］　ヲ
得１　　２　　　　　また。黄色油状物。収ｆｆｌ　２６０Ｒ９（３０％）。

１１１−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！３）　：δ０．１３（９Ｈ
，Ｓ、　ＴＨ３）。

１．２４（３ｔｌ、ｄ、ＣＨ３Ｃ８）　、　２．１２　
（３Ｎ、Ｓ、０ＣＯＣ）１３　）　。

３．７０１Ｈ，ｄｄ、ｌｌ−６）、　４．１８（１Ｈ，
ｍ、　Ｈ−８）。

４．９５２Ｈ，ｂｒ、　Ｎｌ２　）　。

５．２７２Ｈ，ＡＢ系　、　　ＣＨ２０ＣＯＮＨ２）　
。

５．５３１Ｈ，ｄ、　１ｌ−５）。

５．８３　２Ｈ，へＢ系、　　ＣＨ２０ＣＯＣ１１３）
　　。

実施例５（ＳＲ，６３）　−２−メトキシメチル−６−ブ０Ｔ−
−６−［１・−（Ｒ）−ヒドロキシエチル１−ベネム−
３−カルボン酸アセトキシメチル［（Ｉ［ｆ）：Ｒ−Ｃ
Ｈ２０ＣＯＣＨ３、Ｒ１−ＣＨ２０ＣＨ３。

Ｒ２−Ｈ］　（８２０１！ｔ９．２ｍｍｏｌ）をエチル
エーテル（４０ｄ）に溶解した。１Ｍ酢酸アンモニウム
（１０ｄ。

１０ｍｍｏｆ）と８５％亜鉛（６１５η、　８ｍｍｏｌ
）とを添加し、その混合液を室温で２時間撹拌した。反
応終了時、混合液を一過し、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶剤を蒸発し、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、エチルエーテル）にかけて精製
して、（ＳＲ，６３）　−２−メトキシメチル−６−（
１−（Ｒ）−ヒトＯキシエチル］−ペネムー３−カルボ
ン酸アセトキシメチル［（Ｉｆ）：Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣ
Ｈ３、Ｒ１−ｃＨ２０ＣＨ３゜Ｒ２−Ｈｌを得た。油状
物。収量　２５０＃ＮＦ　（３８％　）。

１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！３　）　　：δ１．３３（３
Ｈ，ｄ、ＣＨ３Ｃｔｌ）　。

２．１３　（３１１，Ｓ、ＯＣＯＣＨ３）　、　３．４
２　（３１１，ｓ、　　ＯＣＨ３＞　。

３．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｈ−６）、　　４．２２（ＩＮ
、ｍ、　　Ｈ−８）。

４．６１（２１１，へＢ系　、　　ＣＨ２０Ｃ１１３）
　。

５．６２（ＩＨ，ｄ、　　Ｈ−５）。

５．８３（２１１，へＢ系　　、　　ＣＭ　　　０ＣＯ
ＣＩ＋　　３　）　　。

実施例６（ＳＲ，６Ｓ）　−２−カルバモイルオキシメチル−６
−ブロモ−６−［１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル１ベネ
ム−３−カルボン酸アセトキシメチル［ｉｅ）　　　：
Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３：Ｒ１＝ＣＨ２０ＣＯＮＨ：　
Ｒ２−Ｈｌ　（８８０ｍ９゜２ｍｍｏ　Ｉ　）をアセト
ニトリル（４０ｓｆ）　）に溶解した。

１Ｍ酢酸亜鉛（１０ｄ、　１０ｍｍｏｌ）及び銀−亜鉛
カップル（５２０ｒＩｔ９．０１４％銀）を添加し、そ
の混合液を２０℃で４０分間撹拌した。反応終了時に、
混合液を濾過し、酢酸エチルで希釈して、ｆ１塩水で洗
浄した。溶剤を蒸発し、カラムクロ７トグラフイー（シ
リカゲル、エチルエーテル／酢酸エチル６０：４０ｖハ
）にかけて精製して、（ＳＲ，６３）　−２−カルバモ
イルオキシメチル−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル］−ベネムー３−カルボン酸アセトギシメチル［（Ｉ
ｅ）：　Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３：Ｒ＝ＣＨ０ＣＯＮＨ
：　Ｒ−）４１　を白色固体として得た。収１１２１５
■（３０％）。

実施例７（ＳＲ，６３）　−２−カルバモイルオキシメチル−６
一プＯ℃−６・−［１−（Ｒ）・・ヒドロキシエチル］
ベネムー３−カルボン酸アセトキシメチル［（ＩＩｅ）
　　　：Ｒ−Ｃ）１２　　０ＣＯＣＨ３：Ｒ１”ＣＨ２
０ＣＯＮＨ２：　Ｒ２＝Ｈ］　（８８０１２Ｆ。

２ｍ＋１１０１　）をアセトニトリル（４０ｄ）に溶解
した。

１Ｍ！！化アンモニウム（１０ｄ、　１０１１１０１０
１）と銀／亜鉛カップル（５２０ＩＩＩｇ、　　０．４
％銀）とを添加し、その混合液を２０℃ｒ２０分間撹拌
した。反応終了時、混合液を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、食塩水で洗浄した。溶剤を蒸発し、カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、エチルエーテル／酢酸エチル
６０：４０Ｖ／Ｖ）にかけて精製して、（ＳＲ，６３）
　−２−カルバモイルオキシメチル−６−［１−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル］−ベネムー３−カルボン酸アセト
キシメチル［（Ｔ　ｅ）：　Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣＨ３：
Ｒ−ＣＨ０ＣＯＮＨ：　Ｒ２−Ｈｌを白色固体として得
た。収ｆｆｉ　１８０Ｒｇ（２８％）。

実施例８（ＳＲ，６３）　−２−メチル−６−プロモー６−［１
−（Ｒ）・−ヒトＯキシエチル］−ペネムー３−カルボ
ン酸アセトキシメチル（ＩＩＯ）：Ｒ−ＣＨ２０ＣＯＣＨ、Ｒｉ　−ＣＨ３。

Ｒ２−トｌ　］　（７７６０ｍ９２ｍｍｏｌ）を酢酸エ
チル（ａｏａｅ　）に溶解した。１Ｍ酢酸アンモニウム
（１０ＩＩｅ。

１０ｍｍｏ１）と８５％亜鉛（６１５＃１９．８ｍｍｏ
ｌ）とを添加し、その混合液を２０℃で３時間撹拌した
。反応路ｒ時、混合液を濾過し、食塩水で洗浄して、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発し、カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、エチルエーテル）にかけ
Ｔ　Ｍ　ｍ　Ｌ−テ、（５１１，６Ｓ）　−２−％ｆ−
ルー　６−［１−（Ｒ）−ヒトＯキシエチル］−ベネム
ー３−カルボン酸アセトキシメチル［（ＩＱ）：Ｒ−Ｃト１　２　０ＣＯＣＨ３、Ｒ１−ＣＨ３。

Ｒ２−Ｈｌを得た。黄色油状物。

収良１１０ＩｙＪ（１８％）。

１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！３　）　：δ　１．３（３Ｎ
、ｄ、Ｃ１１３Ｃ１１＞　。

２．１３　（３Ｈ，Ｓ、ＯＣＯＣＨ３）　、　２．３８
　（３Ｈ，ｓ、　　２−・Ｃ１１３）　。

２．８０（１０，ｂｒ、０１１）、　　３．８０（ＩＨ
，ｄｄ、Ｈ−６）。

４．２０（ＩＨ，ｍ、　　Ｈ−８）、　　５．６５（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｉｔ−５）。

５．８５（２Ｎ、へＢ系　、　　Ｃｌ１２０ＣＯＣＩＩ
　３　）　。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒはａ）アルカノイル部分が直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿２〜Ｃ
＿１＿０アルカノイル基もしくはＣ＿４〜Ｃ＿８シクロ
アルカノイル基であるアルカノイルオキシメチル又は１
−（アルカノイルオキシ）エチル；ｂ）ベンゾイルオキシメチル又は１−（ベンゾイルオキ
シ）エチル；ｃ）アルコキシカルボニルオキシメチル又は１−（アル
コキシカルボニルオキシ）エチル；ｄ）３−フタリジル；ｅ）５位がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されている
か又は置換されていない２−オキソ−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル；ｆ）Ｒ′がＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖もしくは分枝鎖アルキル
又はベンジルである−ＣＨ＿２ＣＯＯＲ′；あるいはｇ）４位がＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されている
か又は置換されていない２−オキソテトラヒドロフラン
−５−イルを表わし、Ｒ＿１は、テトラヒドロフラニル基、あるいは非置換も
しくは置換Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、メチルフェニル
基あるいはメチルフェノキシメチル基であって、置換基
は以下の基から選択される；（ｉ）カルバモイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８アルコ
キシ、カルボキシ、又は遊離もしくは保護されたヒドロ
キシ、及び（ｉｉ）非置換もしくは置換及び／又は融合された、ピ
リジニウム、Ｎ−メチルピロリジニウムあるいはピペリ
ジニウムであって、置換基が上記（ｉ）の基あるいはス
ルホニルオキシ基もしくはカルボキシ基により置換され
ているか又は置換されていないＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
基を表わし、Ｒ＿２は水素原子か又はヒドロキシ保護基を表わす）の
化合物の製造方法であって、この方法は式（II）▲数式
、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有する）の
化合物を還元することを包含する。
（２）還元を、接触水素添加により行なう特許請求の範
囲第１項記載の方法。
（３）還元を、還元性金属を用いた処理により行なう特
許請求の範囲第１項記載の方法。
（４）還元性金属が亜鉛又は亜鉛と他の金属との合金で
ある特許請求の範囲第３項記載の方法。
（５）還元性金属が亜鉛と銅又は銀との合金である特許
請求の範囲第４項記載の方法。
（６）Ｒ＿２、又はＲ＿１のヒドロキシ保護部分がｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル基、メトキシメチル基、ベンジル基、ｐ−ブロ
モフェナシル基、トリフェニルメチル基又はテトラヒド
ロピラニル基である特許請求の範囲第１項〜第５項のい
ずれか一項に記載の方法。
（７）Ｒ＾１が、フェニル基、Ｃ＿５〜Ｃ＿７飽和もし
くは不飽和脂環式基又はヘテロ環式基と融合した置換あ
るいは非置換の、ピリジニウム、Ｎ−メチルピロリジニ
ウム、又はピペリジニウムである特許請求の範囲第１項
〜第６項のいずれか一項に記載の方法。
（８）有機溶剤中、−２０℃〜＋８０℃の温度で、アン
モニウム又は亜鉛カルボキシレート又はハロゲン化物の
水性溶液存在下で還元を行なう特許請求の範囲第１項〜
第７項のいずれか一項に記載の方法。
（９）特許請求の範囲第１、６及び７項のいずれかに定
義された式（II）の化合物。
（１０）式（Ｖ）の化合物を環化することからなる特許
請求の範囲第９項に定義された式（II）の化合物の製造
方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項、
第６項又は第７項に記載の意味を有する）。
（１１）不活性有機溶剤中でトリエチルホスファイト又
はトリメチルホスファイトを用いて環化を行なう特許請
求の範囲第１０項記載の方法。
（１２）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１０項
に記載の意味を有する）の化合物のオゾン分解により式（Ｖ）の化合物を製造す
る特許請求の範囲第１０項又は第１１項記載の方法。
（１３）特許請求の範囲第１項に定義された式（ I ）
の化合物の製造方法であって、実質的に実施例２〜８の
いずれかに記載の方法。
（１４）本明細書で特定される特許請求の範囲第１項に
定義された式（II）の化合物。
（１５）特許請求の範囲第１項に定義された式（II）の
化合物の製造方法であって、実質的に実施例１に記載の
方法。
（１６）医薬的に許容可能な担体又は希釈剤と、活性成
分として特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一項
に記載の方法により製造される式（ I ）の化合物とを
包含する医薬組成物。