JPS6054358A - アゼチジノン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明はキラルアゼチジノン類およびそれらの立体特異
的製法に関する。本発明によるアゼチジノン類は英国％
杵第２，０４３，６３９号および同第２，０１３，６７
４芳容明細書ならびに西独特許第２．８１９，６５５号
明細書に記載されているたとえば一般式１ （式中、ＲはＭ慎基を表わす）を有する８Ｒ，６Ｂ。

５Ｒペネム類を包含する既知および新規なβ−ラクタム
化合物を製造するための中間体として有用である。かか
るベネム類は強い抗菌作用を示す。

本明細曹において「低級アルキル」なる語は１〜４個の
炭ＪＡ原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
を意味する。たとえば［低級アルコキシ」および「低級
ハロアルキル基」のような飴は対応して解釈されるべき
である。

「ヒドロキシ保護基」なる語は化学反応中にヒドロキシ
官能基の保護のために慣用される任意の基を意味する。

かかる基の例としては限定されるわけではないがたとえ
ば第６級ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカ
ルボニル基。

たとえば２−ヨードエトキシカルボニルまたは２．２．
２−　）　リクロロエトキシカルボニルのような低Ｒハ
ロアルコキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカ
ルボニル％ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ／Ｉ／
％Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのような場合により置換さ
れたアルアルコキシカルボニル基、たとえば第３級ブチ
ルジメチルシリルまたはトリメチルシリルのようなトリ
（低級アルキル）シリル基、たとえ　９− ば第３級ブチルのような４〜１０個の炭系原子をＮｆる
ａＩ６級アルキル基、たとえばベンジル。

ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、ジ（ｐ−メ
トキシフェニル）メチル、ｐ−メトキシフェニル、α、
４−ジメトキシベンジルおよびトリチルのような置換さ
れているかまたは置換されていないモノフェニルメチル
基、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基お
よびたとえばｐ−メトキシフェニルのような置換されて
いるかまたは１ｊｊｔ、換されていないフェニル基をあ
げることができる。

「カルボキシ保護基」なる飴は化学反応中にカルボキシ
官能外の保護のために慣用される任意の基を意味する。

かかる基の例としては成層されるわけではないかたとえ
ばメチル、エチル、イソプロピルおよび第６級ブチルの
ような低級アルキル基、たとえは２−′Ｅｉ−ドエチル
および１０− ン、２．２−　）リタロロエチルのような低級ハロアル
キル基、たとえばメトキシメチル、エトキシメチルおよ
びインブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基
、たとえはアセトキシメチＡ−，グロビオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメ
チルのようす低級アルコキシカルボニルオキシメチル基
。

たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１
−エトキシカルボニルオキシエチルの、Ｊ：５なｌ−（
低級アルコキシカルボニルオキシ）−エテル基、たとえ
はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、０−ニトロベンジ
ルおよびｐ−ニトロベンジルのような場合により置換さ
れたアリールメチル基、ベンズヒドリル基、フタリジル
基およびたとえ（ニトリメチルシリルおよび第６級ブチ
ルジメチルゾリルのようなトリ（低級アルキル）シリル
基をあげることができる。

本発明（ニ一般式… （式中、Ｒ１は水系原子を衣わすかまたは穏和な条件下
での単一１程反応において水素原子で置換され５る基を
表わし、Ｒ２は水系原子またはヒドロキシ保−基を表わ
し、Ｒ３は置換さ１しているかまたは置換さ」１ていな
いアルキル基またはアリール基を表わし、セしてＲ４は
水系原子、低級アルキル基あるいは社決され゛〔いるか
または置換されていないフェニル基を表わすンを勺する
キラルｆゼチジノン旭を提供３−る。

Ｒ１か表わしうる基の例としては （１）未１献侯フエニル基またを」置換フェニル基。

籍に式 で衣わされる基、 （１１）　未置換ベンジル基または置換ベンジル基、特
に式　、１０Ｒ５ Ｈ で表わされる基。

（ｉｌｉ）　未置換ベンジルオキシ基または置換ベンジ
ルオキシ基１％にベンジルオキシ基およびｐ−ニトロベ
ンジルオキシ基。

（ｉｖ）　置換基がアルキル基、アリール基またはアル
アルキル基であるトリ置換シリル基％特にトリメチルシ
リル基、ジメチル第３級ブチルシリル基およびジフェニ
ル第６級ブチルシリル基、および １３− （Ｖ）式 ％式％ ｃ式中、各Ｒ５は洒立して水系原子、トリアルキルシリ
ル基、低級アルキル基（％にメチルまたはエチル）また
はアシル基（％にアセチルまたはトリフルオロアセチル
）ヲ表わす〕をあげることができる。

Ｒ２が表わしうる基の例としてはたとえは第３級フトキ
シカルボニルのような［１アルコキシカルボニル基、た
とえば２−ヨードエトキシカルボニルまたは２，２．２
−　）リクロロエトキシヵルボニルのようなハロゲン置
換低級アルコキシカルボニル基、たとえはベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
Ｏ−二トロペンジルオキシヵルボニルまたはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのよウナ場１４− 合により置換されたアルアルコキシカルボニル基、たと
えば第６級ブナルシメナルシリルまたはトリメチルシリ
ルのようなトリ（低級アルキル）シリル基、たとえは第
３級ブチルのような４〜１０個の炭系原子を市する第３
級アルキル基。

タトエばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニル
メチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｐ−メト
キシフェニル、α、４−ジメトキシベンジルまたはトリ
チルのような置換されているかまたは畷１換されていな
いモノフェニルメチル基、ジフェニルメチル基またはト
リフェニルメチル基あるいはたとえばｐ−メトキシフェ
ニルのような置換フェニル基または未置換フェニル基を
あげることができる。

Ｒ３はメチル基を衣わすのが好ましい。Ｒ４が表わすこ
とのできる好ましい低級アルキル基はメチルまたはエチ
ルであり、その好ましい置換フェニル基はｐ−ニトロフ
ェニルオＪ：　ヒｐ−り０ロフエニルである。

本発明による化合物はそれらの構造中に小倉炭素原子を
含有し、したかつて立体異性体の外に光学異性体でも存
在しうる。本発明の目的は単一エナンチオマーとしてか
またはラセミ混合物として存在しうる１梱の立体異性体
のみを選択的に製造する方法を開示するものである。

かかるエナンチオマー類は本明細豊中では簡略のために
単一化学構造で表わされるが、本発明はその範囲内にそ
れの２セミ混合物の外に各エナンチオマーをも包含する
。接頭辞の８畳およヒｓ舎（「Ｒスター」および１゛８
スター」と云われる二は接頭辞の相対的順序により１１
６１々に台己載される一方および７才たは曲刃の鏡像（
エナンチオマー）において決定された相対配置（立体異
性体）をＭするキラル化付物を命名するために本明細書
で使用されている。しかしながｌ：）：　Ｏ−１’にお
いてＢ配置なＭするエナンチオマーがより好ましい。

式■のキラルアモチジノン類は一般式■１ （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は前述のだ義をＭし。

又はハロゲン原子を表わしそしてＡは有機基を表わす）
を有するキラル化合物を簡単な化学的操作に付すことに
より製造されうる。

Ｘが表わしうる好ましいハロゲン原子は塩素、臭素およ
び沃素である。Ａが表わしうる好ましい有機基の例とし
ては （１１カルボニル基。

（１１）一般式０００Ｒ６（ここでＲ６はカルボキシ保
饅１７− 基を衆わ１−）の基、 （ＩＩ〇　一般式００Ｒ４（ここでＲ４は前述の厘義を
１する）の基および （ＩＶＩ　一般式Ｒ７の基〔ここでＲ７は１１鎮状また
は分枝鎖状の置換アルキル基または未置換アルキル基、
置換または未置換のモノフェニルメチル基（たとえはベ
ンジル基）、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメ
チル基、アルコキシ基またはアリールオキシ基、アルキ
ルチオ基またはアリールチオ基、保鞍アシル基（たとえ
ばフェニルエチリデン基または置換フェニルエチリデン
基ンおよび一般式 前述の足載を：ａ−する）の基を表わ・１−〕をあげる
ことができる。

焉ろくべきことに本発明に」：れは犬山の化合１８− リは一般式■ （式中ｈ　Ｒ２はヒドロ千シ保−基を衣わし七してＲ３
およびＸは前述の定義を弔する）を南するキラルα〜ハ
ロアルキルケテン（筺たはそれの適当なプレカーサーン
を一般式■ （式中、Ａは前述の定義をＭする基０００Ｒ６，０ＯＲ
４またはＲ７を懺わしそしてＲ１は穏和な条件下で進行
する単一工程反応で水系により置換されうる基を表わす
）を有するシッフ塩基またはイミン誘碑体に立体特異的
付加環化（ａｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ）させることに
より得られることが見出された◎この付加環化は弐■の
化合物が式■のｌＡ科キラルケテンの配置１により支配
されるＯ−３および０−４において２１１Ｍ＋のキラル
中心を有するように進行する。式■の原料キラルケテン
が接頭辞（Ｒ，８）で示されるラセミ混合物である場合
にはただ１種のジアステレオ異性体状アゼチジノンが生
成され、したがってその付加環化はジアステレオ選択性
と云われ、その生成物は接頭辞Ｒ４１および８＠によっ
て命名される。弐■のａｈキラルケテンが＊題辞Ｒまた
はＳのいずれかにより示されるエナンチオマーである場
合にはただ１種のエナンチオマー状アセ、チジノンが生
成され。

したがってその付７ＪＩＩ　３Ｒ化はエナンチオ選択性
と云われ、その生成物は接！ｉｍｉ’＃ＲまたはＳによ
り命名される。

式Ｉの薬理学的に油性な８Ｒ，６８，５Ｒ−ベネム類は
とりわけ西独特許第５，２４５，２７０号明細’ＩＫＩ
ｃ載の既知反応および方法により１　’　Ｒ，３Ｒ，４
Ｒ８配置′ｌｔ有する弐■のアゼチジノンから得られる
ので不発明方法は生り学的Ｋｒ６性なベネム類の合成に
おける１責中間体である光字活性アゼチジノン類を提供
するのに非常に有用である。アゼチジノン類を得るため
の多数の類似の付〃０環化が今まで報告されてきたけれ
ども、どれも全不斉誘導ではなく、シたρ５つて本発明
の付加環化法は篤（はどに有利である。本発明方法にょ
ｎばＲ配置を有する式■のＮ科キラルクテンは１′Ｒ２
３Ｒ，４Ｒ配置または１’Ｒ，３Ｒ，４Ｂ配置のいずれ
かを有する式Ｈのアセチジノンに一義的に導かれるので
、薬理学的に活性なベネム類への新規で実用的なルート
が提供されることになる。さらに弐■の化−８−吻およ
びいくつかの弐■で表わされる化合物はｆ／Ｊｒ規であ
る。

本発明方法は以下の反応スキームで読切される。

２１− １’Ｒ”、３８壷、４Ｂ”　１’Ｒ”、３Ｂ’、４１３
費１′？、５Ｂ”、　４Ｒ＊ ■ ２２− 工程（ａ）は弐■のキラルクテンと式Ｖで表わされるシ
ッフ塩基またはイミンとの反応からなる。

この弐Ｗのキラルケテンは一般式ＷｈＣ式中％Ｘ。

Ｒ２およびＲ３は式■のクテンに関して前述した矩義を
ＭしそしてＹはハロゲン原子、好ましくは塩素原子また
は臭素原子を表わすかまたは既知のカルボキシ活性化作
用基を表わす）で表わされる適当な中２ルアシル誘導体
から生成されるのが最良である。適当なカルボキシ活性
化作用基の例としてはたとえばアセトキシ基、トリフル
オロアセトキシ基およびピバロイルオキシ基。

アルコキシ基および式 を有する基をあげることができる。式■ａのキラルアシ
ルｎ導体は当業省に周知の方法により対応する遊離カル
ホン酸から＃！造され５る。

式Ｖで衆わされるシッフ塩基またはイミン錦導体は常法
によりアルデヒド酵導体および第１級アミンから製造さ
れうるかあるいは式Ｖの化合物上の置換パターンにした
がって尚業者に周知の他の方法により製造されうる。

前記第１工程は弐ｍ（式中、この段階ではＡ。

Ｒ１５Ｒ２およびＲ５は式■および式■の谷化合物に関
して前述した定義を有する）のアゼチジノンを生成する
ための式■のα−ハロアルキルクテンと式Ｖのイミンと
の間における２＋２付加環化反応である。この付加環化
のための反応条件は式Ｒ／ａのアシル酵導体における置
換パターンにしたがつ【変化しうる・。この付加環化は
たとえは炭化水ＩＡ、芳香族炭化水木水系ロゲン化炭化
水系、エーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドまたはそれらの混合物のような不油性壱機溶媒
中でたとえはトリエチルアミン。

ピリジン、ルチジン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジンまた
はＤＢＤのような塩基の存在下において実施される。反
応温度は一３０℃〜１００℃であり１反応は３０分〜２
４時間かかることができる。

工程（ｂ）は一般式■を有する化合物を得るための弐■
の化合物の還元的脱ハロゲン化からなる。

これは弐曹の化付物中のハロゲンにより占められている
空間位置をハロゲンＸを置き換えるプロトンが占めるよ
うになされ、その結果、一般に容認されているカー７、
インゴールドおよびブレローブの各法則による優先順位
の変化のために０−４におけるキラル中心の記載がＢ１
からＲ４ｋに変わると同様にこの○−３におけるキシル
中心の記載もＲ４）から８畳に変わるであろうけれども
、２５一 式■の化貧智の０−５においては同一配置が維持される
。

この脱ハロゲン化反応は緩触水１６ｉ、金桐水木化吻で
の還元またはプロトン性媒体中におシする后性金ｊ！４
ｔたは合金での還元により実施されうる。還元的脱ハロ
ゲン化は１１％Ｒ２およびＡに関し【は前述の建銭を有
する葱味のいずれかである弐■の化合りについて実施さ
れうる。特にＲ１が水系でありｓＲ２が水系でありある
いはＡかカルボキシ基である場合にはこれらの基を有す
るために工程（ｂ）に先だって特別の工程が必要とされ
る。かかる変換は尚業者に周知の簡単な化学反応によっ
て容易に実施される。本発明方法の工程（１））を実施
するための好ましい方法はたとえハヘンゼン、トルエン
ｆたはジメチルスルホキシドのよう′／、Ｃ有機＃媒中
における式■の化合物の溶液または患濁液を０℃〜１０
０℃の温度で１０２６− 分〜２４時間トリブチル錫水系化吻と共に撹拌すること
である。

工程（０）は式■の化合物を式…のアゼチジニルカルボ
キシレートに変換することからなり、これはＲ１および
Ｒ２に閥しては前述の定義な南する意味のいずれかであ
る式■の化合物について実施されうる。この工程は基Ａ
の酸化的分解反応からなるのでＡは単にカルボキシ基才
たは基叫を表わすべきである。かかる意味の基か工程（
ｂ）に先立って弐■の化合物中にあらかじめ導入されて
いない場合には工程（Ｑ）に進む前にこれらの基をりす
るように特別の工程が必要とされる。

かかる変換は当業者に周知である簡単な化学反応によっ
て容易に実施される。

特ＫＡがカルボキシ基を衆わす場合にはその酸化的分解
反応は好ましくは四酢酸鉛を用いて酸化的脱カルボキシ
ル化の形態で実施される。

この酸化的脱カルボキシル化はたとえ＆１ニビリジンま
たはルチジンのような塩基あるいはたとえは酢酸ナトリ
ウムまたはｌ！ｒｉ−酸カリウムのような塩の存在下ま
たは不存在下で不活性溶媒中において式■の化合物をこ
の化合物のモル当り１モル以上好ましくは１〜３モルの
四酢酸鉛で処理することにより実施されうる。適当な不
活性溶媒の例としてはたとえば炭化水系、芳香族炭化水
素、ａｆ＋酸ｓジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヒリジン、　ＨＭＰＡ、、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、レオキサンまたはそれらの混合物
をあげることができる。反応温度は０℃〜１００℃であ
り１反応時間は１０分〜２４時間であることができる。

この場合にはＯ−４における配置の反転が得られ、した
がって式中Ｒ４がメチルである式■の化合物は１′ｗ　
、３Ｒ骨、ａａｅとして記載され°る。

Ａが基００Ｒ４を表わす場合にはその酸化的分解反応は
バイヤー−ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ　Ｖｉｌｌｉｇｅｒ
）反応の形態で実施される。この変換は式■の化合物を
たとえば触媒として硫ｔＲマたはｐ−）ルエンスルホン
酸を含有する酢酸中における過酢酸の溶液、メチレンシ
クロライド、クロロホルムまたは酢酸エチル中における
ペルオキシドリフルオロ酢酸、モノ過マレイン酸、モノ
過フタル酸または過安息香酸の各溶液、ペルオキシモノ
硫酸または過酸化水系と酸あるいは塩基との混合物また
は過酸化水系−へキサフルオロアセトン付加物、たとえ
ばアセトニトリルおよび水中における硝酸アンそニウム
第二セリウムのような無機酸化剤のような酸化剤で処理
することにより実施されうる。この反応は一１０℃〜１
００℃で３０分〜７２時間実施されうる。この場合には
０−４における配置の保持が得られ、したかつ２９− て一般式Ｎｏ化合’ＩＩ　ハ１’Ｒ”、５Ｒ”、４８４
として記載される。

（ｄ）および（ｅ）の工程は式■の化合物への別径路を
構成し、そこではＡｌ１配（Ｃ１工程に記載の０−４に
おける酸化的分解反応か前記置ｂ）工程に記載のａ−６
における還元的脱ハロゲン化に先立って実施される。こ
の場合一般式■の中同体化負°物はＡの意味、すなわち
採用される酸化的分解反応の形態によって１’Ｒ”、６
Ｅ！”、４８”またはｉ’ｘぜ、３１３”　、４Ｒ骨の
配置を有する。

以下に本発明を実施例によりｌ！鎚明する。

実施例　１ ｌ−（ｐ−メト中ジフェニル）　−（５１壷）−３−ブ
ロモ−６−４１’−（（１’Ｒ’）−第３級ブチルジメ
チルシリルオキシ」−エナル）　−（４８シー４−メト
キシカルボニルーアセチジン−２−オン３０− ０℃で定木下において２０ｍＱの乾燥ベンセン中におけ
る１５′：リモルの（２Ｒ”ンー２−ブロモ−（６Ｒリ
−３−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）−ブチリ
ルクロライドの溶１ｖ２ｓｕ＋ｅの乾燥ベンゼン中にお
ける１、９３２（１０ミリモル）のｐ−メトキシカルボ
ニルメチレンアミノ−アニソールおよび３．５　ｍＱ　
（２５ミリモル）のトリエチルアミンの攪拌溶液に６時
間かかつて加えた。この反応混合物をさらに１時間攪拌
しついで塩化ナトリウム水浴液、゛１Ｎ塩醒、飽和炭酸
水素ナトリウム水浴液および塩化ナトリウム水溶液でこ
の順序において洗浄した。ついでこの反応侃会吻を無水
減酸ナトリウム上で乾燥させそして沖過した。ベンゼン
なＸ、吏中で蒸発させて４ｊｌの油状残貿吻な僧、これ
を１５０９のシリカゲル上でのカラムクロ育トゲラフイ
ーによりｎ製した。ヘキサン／酢酸エテル（９６：７谷
量）で溶Ｍｉｄ；させて前ｈ「；衣題化仕物を油状物（
２，４ｐ、　ｂ　Ｏチ収率ンとして得た。

■、Ｒ，（ＣＨＣＨＩ、、傷−’）：　１７６５，１５
１ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＯＤＯβ５．−ＣＤ、１０（５Ｈ，
５）Ｌｌ、１３（３工（、ｓ） ０．８１（９Ｈ，ｓ） １．５１Ｊ（３Ｈ，ａ、、ｙ覇６Ｈ幻 ５．７７Ｃ５Ｈ，Ｂ） ３．８２（３Ｈ，８） ４．３０（ＩＨ，ｑ　、Ｊ＝６Ｈｚ） ４．８５（ＩＨ，８） ６．８〜Ｚ３（４Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ−１０ＨＬ）実施例
　２ ｌ−（ｐ−メトキシフェニル）　−（３Ｒリ−６−（１
’−（（１′ｌ（り一第６級ブチルジメチルシリルオキ
シ〕−エチ／ｌ／　）　−（４Ｒシ〜４−メトキシカル
ボニル−アゼチジン−２−オン 、１ ９５０１９（２ミリモル〕の実施例１で製造された化合
物、　０．６４ｍ（Ｌ　（２，４ミリモル）のトリブチ
ル錫水系化物および１０ダのＡよりＮからなる混合物を
８０ｍＮの乾沫ベンゼン中で１時間還流させた。この反
応混合物を冷却し、それを水および塩化ナトリウム水浴
液で完全に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
Ｐ去しついで真空３３− 中で蒸発乾固させて柑ｉ１１紀衆鵬化合物をかなり純粋
な油状物Ｃ７ｂｂ〜、９６％）として得た。

工、Ｒ，（ＯＨＯＩｔ５．倒−’Ｃ１７！〕５，１５Ｈ
ＪＮ、Ｍ、Ｒ，（ＯＤＯＡ３．δ）：　［Ｊ、［］２（
３Ｈ，ａ）ｔＪ、１０　（３Ｈ、ｓ　） ０．８７（９Ｈ，ｓ） １．４０　（６Ｈ、ｄ　、；ｆ−６Ｈｚ　）５．５６（
ＩＨ，崩解されたｄｄ、Ｊ−７５Ｈｚ）３．７８（６Ｈ
，ｓ） ４．２０〜４．６　（Ｊ　（Ｉ　Ｈ、ｍ　、　ｌ−６Ｈ
幻４．６０（１）（、＋ｉ、、Ｊ脚６ＨＭ）６、ＥｌＯ
〜７．３０（４Ｈ，ＡＢｑ　、　Ｊ−Ｉ　ＤＨｚ）実施
例　３ ｌ−（ｐ−メトキシフェニル）　−（３Ｒ畳）−３−（
１’−（（１’Ｒ畳）−第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ〕−エテルＪ　−（４Ｒ’）　−４−カルボキシ−
アゼチジン−２−オン ３４− ７５５岬の実施例２で製造された粗化合’ｉｆ！１．２
峨のピリジンおよび４ｍｉ！の０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液からなる混合物を周ｖＡｍ度で２４時間攪拌し
た。この反応混合物を冷却し、濃塩酸で慎］ｉＫ敵性に
しついで酢酸エチル（，５Ｘ２０ｍｆｆｉ）で抽出した
。抽出物を一緒にし、それを塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させついで真空中で
蒸発させて前記の粗表題化合物をガム（！５８５譜、　
８２　％　）として得た。

工、Ｒ１（ＯＨＯｊｌｇ、ｃＩ＋＋−ｔ）　：　３６０
０〜２４００．１７５５．１７２５．１５１　ＯＮ、Ｍ
、Ｒ，Ｃ０ＤＯＩｔ３．ａ）：　０．０６（６Ｈ，ｓ）
３６− ０．８５Ｃ９Ｈ，Ｂ） １．６７（ＳＨ，ａ、Ｊ−６Ｈ幻 ３．６０（１］（、ｄａ　、　、ｒね６Ｈ幻３．７４＜
３）１．θ） ４．２０＝ｊ＋、６０（ＩＨ，ｍ、Ｊ−６Ｈｉ）４．６
０（ＩＨ，ｄ、ＪミロＨｔｘ） ６．８０〜７．３０（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ歎１０Ｈｇ）９
、ＥＩＯ（ＩＩ４．ｂｒ　ｍ） 実施例　４ ｌ−（ｐ−メトキシフェニルン−（３Ｒシー３−（１’
−（（１’Ｒ”）−第５級ブチルジメチルシリルオキシ
〕−エチルＪ　−（４Ｒ”ノー４−アセトキシ−アゼチ
ジン−２−オン 、１ ３６− ２４０キ（０，６３ミリモ／Ｉ／）の実施例６で製造さ
れた化付物、υ、ｉ７ｍｅ　（１，９ミリモル）の無水
ピリジン８よび６２０＃ｒ　（１，２６ミリ七ル）の９
０饅四酢酸鉛からなる混合物を５０℃で６０分間１０ｍ
１のａｍベンゼン中において攪拌した。この反応混合物
を冷却し、それを２Ｆの７０リシルを通して濾過し、さ
らに別の３０雄のベンゼンで洗浄した。これらベンゼン
溶液を一緒にし、それを１Ｎ塩酸および硫酸ナトリワム
水溶液で洗浄し、無水（ｊｌｔ酸ナトリウム上で乾燥さ
せついでＰ”Ａした。ベンゼンを真空中で蒸発させて粗
表題化合物をかなり純粋な油状物（２１０１ｋｌＪ、　
８５チ）として得た。

工、Ｒ−ＣＯＨＯＩＪ、ｔｍ−’）：　１７５５．１５
１ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＯＤＯｊ１５　、δ）：　０．０７
（６Ｈ，ｓ）０．７５（６Ｈ，ｓ） １．３１　＜５Ｈ，ｄ、；Ｊ−６Ｈｒａ）３７− ２．１０　（５１（、θ〕 ６．１８（ＩＨｌｄ、Ｊ’−３）ｆｇ）３．７５（５Ｈ
，ｓ） ４．１０〜４．４０（１Ｈ，ｍ、Ｊｚ３Ｈｓｓ、６Ｈｚ
）６．６０Ｃ１Ｈ，ａ） ６．７８−′−７．５ｂ（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ畷１０Ｈｇ
）実施例　５ （′６Ｒリ−６−（１’−１（１’）１費〕−第６級フ
テルジメチルシリルオキシ〕−エチル）　−（４Ｒ”）
　−４−アセトキシ−アセテジン−２−オン ２５唯のアセトニトリル中托おける９２０コタ（２，３
ミリモルンの実施例４で製造された化合物の餅液Ｒ−１
０ｔで２時間かかつて２５ｍ１の水３８− 中における６、８４ｐ　（７ミリモルンの硝酸アンモニ
ウム第二セリクムの浴液を加えた。この反応混合物を一
１０℃できりに１峙間撹拌しついで５０峨の水で希釈し
た。ついでそれをほぼ３０ｍｇの酢酸エチルで６回抽出
し七［７て抽出物を一緒にし、それを距和炭酸水系ナト
リウム水浴液、３０緘アリコートの１０％亜硫酸ナトリ
ウム水溶液で５回、３０軸の飽和炭１波水素ナトリウム
水溶液および塩化ナトリウム水済液でこのＪ１ｍｔ序に
おいて洗浄した。この洗浄した漬液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させついでＰ遇した。溶媒なＸ空中で蒸発さ
せて粗表題化合物をかなり純粋な白色固体（５６０ｆｆ
ｌ、８５％）として得た。

工、Ｒ，（ＯＨＯｎ５．　ばコ１ν１−１）二　３４２
０．１７８０．１７４５Ｎ、Ｍ、）’Ｌ、（ＣＤＯβ３
．す：　０．０６（６Ｈ，５）Ｌ）、８４（９Ｈ，ｓ） １．２５　（’Ｊ４　、ｃｌ　、　Ｊ−６Ｈｚ　）２．
１０　（６１（−〇 ６．１５（１Ｈ，ｃｌ、Ｊ就６Ｈｔｓ）４．０８〜４．
３５（１Ｈ，ｍ、Ｊｘ３Ｈｇ、６Ｈｇ）５．８２（ＩＨ
，ｓ） ６．７８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ） 実施例　６ ｌ−（ｐ−メトキシフェニル）　−（３１（’）　−３
−ブロモ−（１’−ｍ’）ｔ”）−第６級ブチルジメチ
ルシリルオキシノ−エチルｊ　−（４Ｂ”）　−４−（
ｐ−クロロベンゾイル）−アセチジン−２−オン０℃で
窒糸下において１５喧のｌｉｔ／、床メチレンジクロラ
イド（メタノール不含）中における１、３８ア（５ミリ
モル）の４−（ｐ−クロロベンゾイルメチレンアミン）
−アニソールおよび１．７５ミリ　（１２，５ミリモル
）のトリエチルアミンの撹拌浴液に２時間かかつて１０
ｍ１！のメチレンジクロライド中におりる７ミリモルの
（２Ｒ”）　−２−ブロモ−（３Ｈ畳）−５−Ｃ第３級
ブチルジメチルシリルオキシ）−ブチリルクロ２イドの
層液な加えた。ついでこの反応混合１１勿を水、ＩＮ塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水Ｍ液および水でこの
順序において洗浄した。ついで洗浄した反応混合物を無
水硫酸す）　ＩＪウム土で乾燥させセしてｐ過した。メ
チレンジクロライドを真空中で蒸発させて３．１６Ｆの
油状残留物を得、これを１２０２のシリカゲル上でのカ
ラムクロマトグラフィーにより棺製した。ヘキサン／酢
敵エテル（９３ニア容量）で溶陥させて前ｈＵ２表題化
付１！ｌをフオーム（２，３５ｊｌ　、８５チ収率）と
して得４１− た。

ニーＲ−（ＯＨＯＩ１５．ａｍ−’）：　１７６５，１
６９１Ｊ、１り９０．１５１ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＯＤＯｇ
３．δ）：　０．１７（６Ｈ，ａ）０．８８　（９Ｈ、
θ） １、！：＋ＣＩ（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）３．７３（３
Ｈ，ａ） ４−４８　（Ｉ　Ｈ＋　ｑ　＋　Ｊｗ＝６Ｈｔａ　）５
７２（ＩＨ，ｓ） ６．７［１〜８．１０　（ｔｉＨ、２ＡＢ（１、Ｊ　−
９Ｈ２、９Ｈｚ　）実施例　７ ｌ−（ｐ−メトキシフェニルシン−（３８”）　−３−
（１’−（（１’Ｒ畳）−第５級ブチルジメチルシリル
オキシ」−エチルＪ　−（４）１畳）−４−（ｐ−クロ
４２− ５５３〜（１ミリモル）の実施例６で製造された化合吻
、［Ｊ、３２ｍＱ　（１，２ミリモル〕のトリブチル錫
水系化物おまひ５〜のＡ、ＴＢＮからなる混合物を４０
ｍＱの乾燥ベンセン中で４時間還流させた。

この反応混合物を冷却し、これを笑施ｆ！Ｉ　２に記載
のように後処理して残留物を得、これを２０２のシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより梢製した。

ベンゼン／酢酸エチル（９５：５谷童〕で溶離させて前
記表題化合物を黄色固体（４１５ｆｆ、８８チンとして
得た。

１　、Ｒ、（０ＨＯＩ１３．ｃｍ−リ：　１７５０，１
６９０，１５９０．１５１ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＯＤＯｐ、
５．ａ）：　−０，３５（５Ｈ，５）−０，１８（３Ｈ
，ｓ） ０．６６（９Ｈ，ｓ） １．２８　＜　３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６Ｈ２）６．６７（
ＩＨ，ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ） ３．７３（３Ｈ，ｓ） ４３− ４．１　り〜４．り　ｂ　（Ｉ　Ｈ、ｒｎ　、　Ｊ−６
Ｈｚ　）５．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ） ６．７１Ｊ−８，１０（８Ｈ，：ｉ’ＡＢｑ　、　Ｊ−
９Ｈ２、９Ｈｚ　）４４− 第１頁の続き ［相］発明者　アンジエロ・クルニョ　イタ１−ラ　−
上２ ０発　明　者　ジョヴアンニ・フラン　イタセスキ リア国２１１００ヴアレーゼ、ヴイアルツジエロセツテ
イ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式■ （式中、Ｊ（１は水素原子を衣わすかまたは穏和な条ｒ
   十下での早一工程反応において水素原子で置換されうる
   基を表わしｍＲ２は水素原子またはヒドロキシ保詠基を
   表わしｈ　”５は置換されているかまたは置換されてい
   ないアルキル基またはアリール基を表わしセしてＲ４は
   水素原子、低級アルキル基あるいは置換されているかま
   たは置換されていないフェニル基を次わす）をセする新
   規なキラルアゼテジノン類。 ２）一般武門 １ 〔式中ｂ　１ｍ　１２およびＲ５は前述の定義を有し。 Ｘはハロゲン原子を表わしそしてＡは好ましくは （１）　カルボニル基。 （１）　一般式０００Ｒ，１１（ここでＲ６はカルボキ
   シ保護基を表わす）の基。 （ｉｌＤ　一般式００Ｒ４（ここでＲ４は前述の定義を
   有する）の基および （ｉＶｌ　一般式Ｒ７０基（ここでＲ７は直鎖状または
   分枝鎖状の置換アルキル基または未置換ア／”？／Ｉ’
   ｉａＬ置換または未置換のモノフェニルメチル基（たと
   えはベンジル基）、ジフエニルメチル基またはトリフェ
   ニルメチル基、アルコキシ基またはアリールオキシ基、
   アルキルテオ基またはアリールチオ基、保麟アシル基（
   たとえばフェニルエチリデン基または＊ｆｉフェニルエ
   チリデン基）および一般式 前述の定義を有する）の基を表わす） であるＭ根基′ｌｔ表わす〕を有する靴規なキラルアゼ
   チジノン類。 ３）１−（１）−メトキシフェニル）　−（３Ｒリ−３
   −プロモー３−　（１’［（１’Ｒ”）−第３級ブチル
   ジメチルシリルオキシ〕−エチル）−＜４Ｂ”）−４−
   メトキシカルボニル−アセチジン−２−オンである前記
   特許請求の範囲第１項記載のキラルアモチジノン類。 ４）１−（ｐ−メトキシフェニルンー（５Ｒリ−３−４
   １’−（（１’Ｈリ−第６級フナルジメチルシリルオキ
   シｊ−エチル）　−（４８費）−４−メトキシカルボニ
   ル−アセテジン−２−オンである前ｍｔ％許請求の範囲
   第１項記載のキラルアゼチジノン類。 ５）１−（ｐ−メトキシフェニル）　−（３８“）−３
   −（１’−（（１’Ｒ骨ン一第３級ブチルジメチルシリ
   ルオキシ〕−エテルＪ　−（４Ｒ”）　−４−カルボキ
   シ−アセチジン−２−オンである前記特許請求の範囲第
   １．！Ｊｌ記載のギラルアゼチジノン類。 ６）１−（ｐ−メトキシフェニル）　−（３Ｒ’）　−
   ！’　−（１’−［（１’ＲＩ）−第３Ｍブチルジメチ
   ルシリルオキシｊ〜エチルｌ　−（４Ｂ畳）−４−アセ
   トキシ−アゼチジン−２−オンである前ｍｌ特許請求の
   範囲第１項記載のキ２ルアゼテジノン類。 ７）　（３Ｒリ−６−４１’−［（１’Ｒ憂ン一第３級
   ブチルジメチルシリルオキシ〕−エチルＪ　−（４Ｒ”
   ）−４−アセトキシ−アセチジン−２−オンである前記
   も一軒蛸求の範囲第１項ｈｃ載のキラルアモチジノン類
   。 ８）１−（ｐ−メトキシフェニ／Ｉ／）　−（３Ｒ骨）
   −３−プロモー６−　（１’−（（１’Ｒ”）−第６級
   ブチルジメチルシリルオキシ〕−エチル）−Ｃ４Ｂ”）
   −４−（ｐ−クロロベンゾイル）−アゼチジン−２−オ
   ンである前記特許請求の範囲第１項記載のキラルアモチ
   ジノン類。 ９）１−（ｐ−メトキシフェニルンー（３８畳フン−−
   （１’−ｍ’Ｒ畳ンー第３級ブチルジメチルシリルオキ
   シ〕−エチルＪ　−（４Ｒ”）　−４−（ｐ−クロロベ
   ンゾイル）−アセチジン−２−オンである前記特許請求
   の範囲第１項記載のキラルアモチジノン類。 　５− １０）　−６０℃〜１００℃の編ｌ斐で有ｍ浴奴中にお
   いて塩基の存在下に一般式■ （式中ｓ　”２はヒドロキシ保諌基を次わしそしてＲ５
   はＷ１換されているかまたは置換されていないアルキル
   基またはアリール基を表わし、Ｘはハロゲン原子な衣わ
   １）のキラルα−ノ為ロアルキルケテンを一般式Ｖ ｔ１ （式中、Ａは前記第２唄に定義された０ＯＯＲ，Ｓ、０
   ０Ｒ４ま、たはＲ７の基を衣わしそしてＲ１は穏和な粂
   注下で単−１栓反応で氷結により置換されうる基を衣わ
   ′１）のシッフ塩基またはイミン誘導体に立挿神異的に
   付加環化しそして生成　６− する＃配％ｉｉ′ｆｉ＝求の範囲第２項にＩＣ載の一般
   式■を壱する化合物のＯ−３で脱ノ為ロゲン化しついで
   生成する式■ １ の０−４で酸化的分解反応させて一般式Ｈの目的化合物
   を得ることからなる一般式■を有するキラルアゼチジノ
   ン類の製法。 １１）式■の化合物の０−４で酸化的分解反応させ、つ
   いでＯ−３で還元的分解反応させて成用の目的化合物を
   得ることからなる前記特許請求の範囲第１０項の記載に
   よる一般式■を有するキシルアゼチジノン類の製法。