PL227494B1 - Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednichInfo
- Publication number
- PL227494B1 PL227494B1 PL402199A PL40219912A PL227494B1 PL 227494 B1 PL227494 B1 PL 227494B1 PL 402199 A PL402199 A PL 402199A PL 40219912 A PL40219912 A PL 40219912A PL 227494 B1 PL227494 B1 PL 227494B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tbso
- tert
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 2
- -1 tert-butyldimethylsiloxy Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 7
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 claims description 3
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007106 1,2-cycloaddition reaction Methods 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- GKPOMITUDGXOSB-SCSAIBSYSA-N (2r)-but-3-yn-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)C#C GKPOMITUDGXOSB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N chlorodimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)Cl YGHUUVGIRWMJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ONCC1=CC=CC=C1 YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 description 1
- 229950000381 razupenem Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- DYUHDPKTGYOFOJ-SECBINFHSA-N tert-butyl-[(2r)-but-3-yn-2-yl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C#C[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C DYUHDPKTGYOFOJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (1'R,3R,4R)-4-acetoksy-3-(1'-(tert-butylodimetylosililoksy) etylo)-2-azetydynonu o wzorze (1), będącego podstawowym chiralnym blokiem budulcowym w syntezie antybiotyków karbapenemowych.
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania (1'R,3R,4R)-4-acetoksy-3-(1'-(tert-butylodimetylosililoksy)etylo)-2-azetydynonu (1) będącego podstawowym chiralnym blokiem budulcowym w syntezie antybiotyków karbapenemowych.
Tienamycyna (1) jest najbardziej znanym, naturalnym antybiotykiem karbapenemowym o wysokiej aktywności farmakologicznej. Pochodne tienamycyny, takie jak imipenem (2), panipenem (3), doripenem (4), meropenem (5), ertapenem (6), biapenem (7), razupenem (8), są substancjami czynnymi znanych preparatów farmaceutycznych o działaniu przeciwzapalnym, o wysokiej odporności na β-lakta-mazy, enzymy bakteryjne niszczące podawany antybiotyk.
Schemat 1
Wszystkie syntetyczne antybiotyki karbapenemowe otrzymywane są w wyniku jednej strategii syntetycznej, w której kluczowe etapy to w kolejności: wymiana nukleofilowa na węglu C4 w azetydynonie 1, alkilowanie atomu azotu w otrzymanym β-laktamie i prowadząca do pierścienia pirolidyny reakcja cyklizacji.
Z uwagi na istotne znaczenie praktyczne azetydynonu 1, opracowano wiele metod syntezy tytułowego bloku budulcowego (A.H. Berks, Tetrahedron 1996, 52, 331-375).
Najwcześniejsze doniesienia dotyczące syntezy azetydynonu 1 pochodzą z firmy Sankyo Co., Ltd. Jako chiralny blok budulcowy w syntezie zastosowano odpowiednie estry penicylin otrzymywane z taniego produktu fermentacyjnego kwasu 6-aminopenicylinowego (Schemat 2, Metoda A) (Oida, S. Recent Advances in Beta Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry: London, 1981; pp 330-348. (b) Yoshida, A.; Hayashi, T.; Takeda, N.; Oida, S.; Ohki, E. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 2899-2909). Zespół firmy Sankyo opracował również metodę syntezy 1, w której wyjściowym blokiem budulcowym jest 6e-bromo penicylina. W tym przypadku, jednak, jako główny produkt otrzymano azetydynon o niewłaściwej konfiguracji na węglu C8. Inwersja konfiguracji w warunkach reakcji Mitsunobu prowadzi do azetydynonu, który przekształcono w 1 (US 4395418) (Schemat 2, Metoda B).
PL 227 494 B1
Schemat 2
Inne podejście do syntezy azetydynonu 1 opiera się na wykorzystaniu reakcji cyklokondensacji imin z enolanami estrowymi. Reakcje tego typu charakteryzują się wysoką regio- i stereoselektywnością.
Wykorzystując ester kwasu (S)-3-hydroksybutyrylowego jako chiralny blok budulcowy, Cainelli i Panunzio uzyskali azetydynon, który w wyniku dalszych transformacji został przekształcony w Nzabezpieczoną pochodną azetydynonu 1 (Schemat 3) (Cainelli, G.; Contenta, M.; Giacomini, D.; Panunzio, M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 937-940; GB 2162840).
Schemat 3
Terashima z Sagami Chemical Research Center wykorzystał reakcję [2+2] cykloaddycji chiralnej, otrzymanej z kwasu (S)-mlekowego, iminy z diketenem jako reakcję tworzenia pierścienia β-laktamowego (Ito, Y.; Kobayashi, Y.; Kawabata, T.; Takase, M.; Terashima, S. Tetrahedron 1989, 45, 5767 -5790; JP 01216965; JP 01101084; JP 0121698; JP 01246255; EP 271586). Wykorzystując odpowiedni kwas mlekowy otrzymano azetydynon o właściwej konfiguracji na węglu C3. Dalsze przekształcenia otrzymanego cykloadduktu doprowadziły do azetydynonu 1 (Schemat 4).
PL 227 494 B1
Schemat 4
Włoski zespół z firmy Farmitalia S. p. A. opracował syntezę związku 1 opartą na odwrotnej niż przedstawiona na schemacie 5 strategii syntetycznej (GB 2144419). Pod wpływem trietyloaminy chiralny chlorek kwasowy tworzy keten, który w reakcji z achiralną iminą daje azetydynon. Zastosowany następnie cykl reakcyjny obejmujący: dehalogenowanie, odbezpieczenie atomu azotu i transformacje grupy estrowej w octanową pozwala na przekształcenie nowootrzymanego azetydynonu w 1, o właściwej konfiguracji wszystkich centrów stereogenicznych (Schemat 5).
Schemat 5
Natomiast, Terashima zastosował reakcję [2+2] cykloaddycji izocyjanianu chlorosulfonylowego do chiralnego, cyklicznego eteru winylowego jako kluczowy etap w syntezie związku 1 (Kobayashi, Y.;
Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron 1992, 48, 55-66; JP 02172985, JP 02172970). Niestety, mimo wysokiej stereoselekcji reakcji cykloaddycji sumaryczna wydajność procesu jest bardzo niska (Schemat 6)
PL 227 494 B1
To samo źródło chiralności i podobną strategię syntezy zastosował zespół z firmy Suntory, Ltd.
(Nakatsuka, T.; Iwata, H.; Tanaka, R.; Imajo, S.; Ishiguro, M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991, 662-664; patent U.S.A. 5026844).
Relatywnie krótką ścieżkę syntezy związku 1 zaproponował Ohashi z firmy Kanefaguchi Chemical Industries (US 4861877, US 4791198, US 5061817, EP 167154, EP 230248, JP 62195359, JP 62084057, EP 280962, EP 247378, EP 247378, US 4914200, JP 02076888). Łatwo dostępny ester kwasu (R)-3-hydroksybutyrylowego przeprowadzono w sililowy eter enolu. Selekcja E/Z w reakcji tworzenia eteru winylowego jest kluczowa dla całej syntezy, ponieważ izomer Z w wyniku addycji izocyjanianu chlorosulfonylowego daje niepożądany azetydynon o konfiguracji 3-(S). [2+2] Cykloaddycja izocyjanianu chlorosulfonylowego do sililowego eteru enolu i zachodząca bezpośrednio po niej redukcja grupy chlorosulfonylowej daje N-niezabezpieczony azetydynon, który w wyniku kolejnych transformacji zostaje przekształcony w związek 1, z sumaryczną wydajnością 19% (Schemat 7).
Schemat 7
PL 227 494 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-azetydynonu o wzorze 1,
TBSO .OAc gdzie Ac oznacza acetyl; TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy: a. reakcję związku acetylenowego o wzorze 9:
gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; z nitronem o wzorze 10a lub 10b:
gdzie R1 i R2 oznacza grupę benzylową (-CH2Ph), w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie rozpuszczalnika, i otrzymanie związku pośredniego o wzorze 11:
TBSO
Η H ,7 >)&
OR2 gdzie R1 i R2 oznacza grupę benzylową (-CH2Ph); TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
b. przekształcenie związku β-laktamowego o wzorze 11 pod działaniem litu w ciekłym amoniaku w związek o wzorze 12:
TBSO
OH
H H ,, gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
c. przekształcenie związku o wzorze 12 w związek o wzorze 1 w wyniku reakcji z tetraoctanem ołowiu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 11: TBSO
OR2 gdzie R1 i R2 oznacza grupę benzylową (-CH2Ph), TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; charakteryzujący się tym, że prowadzi się reakcję związku acetylenu o wzorze 9:
gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
PL 227 494 B1 z nitronem o wzorze 10a lub 10b:
1Qa 10b
2 gdzie R1 i R2 oznacza grupę benzylową (-CH2Ph); w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie rozpuszczalnika, i otrzymuje się pośredni związek β-laktamowy o wzorze 11.
Zgodnie z powyższym sposobem według wynalazku, reakcję prowadzi się korzystnie w zakresie temperatur od 0°C do 30°C.
Korzystnie, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, toluen, benzen, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, tetrametyloguanidynę, HMPA, Nmetylopirolidon, najkorzystniej, acetonitryl.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób charakteryzuje się tym, że reakcję prowadzi się korzystnie w obecności soli miedzi(l) wybranej z grupy obejmującej CuCI, CuBr, Cul, CuOTf, najkorzystniej Cul, przy czym stosuje się co najwyżej 3 równoważniki soli miedzi(l) w stosunku do związku o wzorze 9; korzystnie od 0,01 do 1 równoważnika soli miedzi(l).
Zgodnie z wynalazkiem, sposób charakteryzuje się tym, że reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej drugo- i trzeciorzędowe aminy, w szczególności aminę wybraną z grupy obejmującej trialkiloaminy, jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, alkilodi(cykloalkilo)aminy, jak N-metylodicykloheksyloamina, tetrametyloguanidyna, dialkiloaminy mające rozgałęzione podstawniki alkilowe, jak diizopropyloamina, di(cykloalkilo)aminy, jak dicykloheksyloamina, oraz aminy heterocykliczne, jak pirydyna; najkorzystniej diizopropyloetyloaminę; przy czym zasadę stosuje się w ilości, co najmniej 3 równoważników w stosunku do związku o wzorze 9,
Zgodnie z wynalazkiem, sposób charakteryzuje się tym, że reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, w szczególności z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 12:
TBSO
H Η ,τ
FtF'
OH gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; charakteryzujący się tym, że na związek o wzorze 11:
2 gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), TBSO oznacza tertbutylodimetylosiloksy;
działa się litem w ciekłym amoniaku i otrzymuje się związek o wzorze 12.
Zgodnie z wynalazkiem, powyższy sposób charakteryzuje się tym, że transformację prowadzi się korzystnie w temperaturze -78°C.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania azetydynonu 1, oraz jego prekursorów, zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na Schemacie 8.
Schemat 8
PL 227 494 B1
Sposobem według wynalazku terminalny acetylen o wzorze 9:
OTBS
gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
poddaje się reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b:
ioa
ICb gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową, w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie w rozpuszczalniku, prowadzącej do związku β-laktamowego o wzorze ogólnym 11:
gdzie R1 i R2 oraz TBSO mają wyżej zdefiniowane znaczenie.
Sposobem według wynalazku związek o wzorze ogólnym 9 poddaje się reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b w obecności soli miedzi(l) wybranej z grupy obejmującej CuCI, CuBr, Cul, CuOTf. Korzystnie, gdy jako sól miedzi(l) stosuje się Cul. Stosuje co najwyżej 3 równoważniki soli miedzi(l) w stosunku do 9; korzystnie stosuje się 0,01 do 1 równoważnika soli miedzi(l).
Sposobem według wynalazku związek 9 poddaje się reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b w obecności soli miedzi(II) i ewentualnie związku redukującego, korzystnie wybranym z grupy obejmującej siarczan miedzi(II), chlorek miedzi(II), tryflan miedzi(II), octan miedzi(IIl). Korzystnie, gdy jako reduktor stosuje się askorbinian sodu Stosuje się co najwyżej 3 równoważniki soli miedzi(II) w stosunku do 9.
Związek 9 można poddać reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej drugo- i trzeciorzędowe aminy. W szczególności, stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej trialkiloaminy, jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, alkilodi(cykloalkilo)aminy, jak N-metylodicykloheksyloamina, tetrametyloguanidyna, dialkiloaminy mające rozgałęzione podstawniki alkilowe, jak diizopropyloamina, di(cykloalkilo)aminy, jak dicykloheksyloamina, oraz aminy heterocykliczne, jak pirydyna. Najkorzystniej, stosuje się, diizopropyloetyloaminę w ilości, co najmniej 3 równoważników w stosunku do 9.
Korzystnie, w reakcji acetylenu 9 ze związkiem o wzorze 10a lub 10b stosuje się, jako zasadę węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych. W szczególności, stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu.
Sposobem według wynalazku acetylen 9 poddaje się reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, chlorowane węglowodory alifatyczne, etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, N,N-di-(C1-6-alkilo)amidy alifatyczne. W szczególności, stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej acetonitryl, toluen, benzen,
N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, tetrametyloguanidyna, HMPA, N-metylopirolidon. Najkorzystniej, gdy jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl.
Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur i precyzyjna temperatura reakcji nie ma zasadniczego znaczenia. Korzystna temperatura reakcji zależy od takich czynników, jak rodzaj rozpuszczalnika, użytych materiałów wyjściowych lub odczynników. Jednakże, na ogół dogodne jest prowadzenie reakcji w temperaturze pomiędzy -60°C i 60°C, bardziej korzystnie pomiędzy -40°C i 30°C.
Zgodnie z wynalazkiem, związek 11, gdzie R1 i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, przekształca się w związek 12.
W tym celu, związek 11 poddaje się działaniu metalu alkalicznemu w ciekłym amoniaku. Jako metal alkaliczny stosuje się metal wybrany z grupy obejmującej lit, sód, potas, wapń. Szczególnie
PL 227 494 B1 korzystnie, gdy jako metal stosuje się lit. Sposobem według wynalazku transformację związku o wzorze ogólnym 11 do związku 12 prowadzi się w temperaturze -78°C.
Alternatywnie, związek o wzorze ogólnym 11 przekształca się w związek 12 poprzez uwodornienie w obecności heterogenicznych lub homogenicznych katalizatorów metalicznych zgodnie ze sztuką syntezy organicznej.
Związek 12 przekształca się w 2-azetydynon 1 w wyniku reakcji z tetraoctanem ołowiu zgodnie ze znanymi procedurami syntetycznymi.
W porównaniu ze znanymi sposobami syntezy związku 1, ujawniona w niniejszym zgłoszeniu metoda jest prostsza i szybsza. Obejmuje ona zaledwie trzy etapy reakcyjne, przebiegające z wysoką wydajnością. Kluczowy etap, katalizowana jonami miedzi reakcja nitronów o wzorze ogólnym 10a i 10b z acetylenem 9, prowadzony jest w łagodnych warunkach i przebiega z wysoką stereoselektywnością. Stosowane na tym etapie reagenty, katalizatory i rozpuszczalniki, są tanie i łatwo dostępne. W porównaniu ze stosowanymi w innych metodach iminami lub ketenami, substraty 9 i 10a,b charakteryzują się dużo większą trwałością i stabilnością.
Przykłady
P r z y k ł a d 1.
(R)-(+)-3-Butyn-2-ol (0,350 g, 5 mmol) rozpuszczono w DCM (20 ml), dodano imidazol (0,374 g, 5,5 mmol), a następnie dodano porcjami TBSCI (0,828 g, 5,5 mmol). Po dwóch godzinach mieszaninę rozcieńczono DCM (10 ml), a następnie przemyto wodą (5 ml). Warstwę organiczną wysuszono Na2SO4 i odparowano pod ciśnieniem 383 hPa, a następnie przesączono w pentanie przez krótką kolumnę z żelem. Otrzymano 0.828 g R-(+)-2-tert-butyldimetylosililoksy-3-butynu 1 (90%). [a]D +46.2 (c 1, CH2CI2) 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 4.51 (1H, dq, J 6.4, 2.0 Hz); 2.57 (1H, d, J 2.0 Hz), 1.41 (3H, d, J 6.4 Hz, CH3), 0.9 (s, 9H, t-Bu), 0.13 (s, 3H, SiCH3), 0.12 (s, 3H, SiCH3).
P r z y k ł a d 2.
Glioksalan benzylu (7,34 g, 56,89 mmol) rozpuszczono w metanolu (60 ml), dodano bezwodny AcONa (6,07 g, 74 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie, wkroplono chlorowodorek W-benzylohydroksyloaminy (9,08 g, 56,89 mmol) w metanolu. Mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie odparowano metanol a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie DCM (100 ml) woda (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono MgSO4. Po odparowaniu otrzymano 14,5 g białego osadu. Krystalizacja w układzie heksan /DCM dała 12.0 g produktu w postaci białych kryształów. T.top. 105-106°C.
1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ: 7.30-7.15 (m, 10H), 5.18 (s, 2H), 5.00 (s, 2H) 2.15 (S, 1H).
P r z y k ł a d 3.
Do zawiesiny Cul (190 mg, 1 mmol) w suchym odgazowanym CH3CN (5 ml) dodano Et3N (0,56 ml, 4,0 mmol) i acetylen 9, 0,184 g, (1.0 mmol) w 1 ml MeCN, chłodząc mieszaninę do 0°C. Po 12 min, powoli dodano roztwór nitronu 10, gdzie R1 i R2 to grupy benzylowe, 0,404 g, (1,5 mmol) w MeCN (5 ml) i utrzymywano mieszanie w 0°C przez następne 15 min. Następnie, usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano pod argonem przez całą dobę. Reakcja była kontrolowana za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, odparowano rozpuszczalnik a pozostałość poddano chromatografii w układzie heksan/octan etylu (4:1). Otrzymano azetydynon 11, gdzie R1 i R2 to grupy benzylowe, jako mieszaninę diastereoizomerów w stosunku 3:1 (323 mg, 71.3%). Proporcje diastereoizomerów oznaczono na 1 podstawie widma 1H NMR.
PL 227 494 B1
Azetydynon cis: 1H NMR (600 MHz, CeDe) δ. 7.10-6.94 (10H, m, Ar), 5.06 (1H, ABq, J 12.2 Hz, CH2 Ph), 4.93 (1H, ABq, J 12.2 Hz CH2Ph), 4.76 (1H, ABq, J 15.4 Hz, NCH2Ph), 4.29 (1H, ddd, J 3.6,
6.6, 13.0 Hz, H-5), 4.15 (1H, ABq, J 15.4 Hz, NCH2Ph), 3.59 (1H, d, J 5.8 Hz, H-4), 2.81 (1H, dd, J
3.6, 5.8 Hz, H-3), 1.1 (3H, d, J 6.6 Hz, CH3), 0.96 (9H, s, t-Bu), 0.48 (3H, s, S1CH3), 0.16 (3H, s S1CH3);
13C NMR (150 MHz, C6D6) δ: 169.1, 165.9, 135.7, 135.5, 66.4, 65.0, 64.5, 62.0, 52.6, 44.6, 25.73, 25.66, 21.6, 20.7, 18.0, -0.4, -4.6, -5.04; IR (CH2CI2) v: 2929, 1766, 1257, 1197, 837 cm-1.
Azetydynon trans: 1H NMR (600 MHz, C6D6 ) δ: 4.86 (1H, ABq, J 12.2 Hz, CH2Ph), 4.74 (1H, ABq, J 12.2 Hz CH2Ph), 4.61 (1H, ABq, J 14.9 Hz NCH2Ph), 4.12 (1H, ABq, J 14.9 Hz NCH2Ph), 4.12 (1H, d, J 2.6, H-4), 4.00 (1H, ddd, J 3.6, 6.3, 12.6 Hz, H-5), 3.01 (1H, dt, J 0.7, 3.3 Hz, H-3), 0.94 (3H, d, J 6.2 Hz, CH3), 0.84 (9H, s, t-Bu), 0.16 (3H, s, S1CH3), -0.04 (3H, s, S1CH3);
13C NMR (150 MHz, C6D6) 170.5, 165.4, 135.5, 135.4, 65.4, 64.5, 63.6, 62.5, 52.0, 45.2, 25.6, 22.1, 20.7, 17.8, -4.9, -4.9;
HR MS (ESI) m/z obliczono dla [M+ Na]+ C26H35NO4NaSi 476. 2228, Znaleziono 476.2236; Anal, elem. obliczono dla C26H35NO4Si (%): C 68.84, H 7.78, N 3.09. Znaleziono C 68.87, H 7.79, N 3.19.
P r z y k ł a d 4.
Ciekły NH3 (20 ml) wykroplono w -78°C i dodano (46 mg, 5,2 mmol) litu. Otrzymany niebieski roztwór przedestylowano do właściwej kolby reakcyjnej. Do tak otrzymanego suchego amoniaku dodano lit (36 mg, 4.06 mmol), mieszanina reakcyjna zabarwiła się na granatowo, następnie wkroplono azetydynon (150 mg, 0,33 mmol) w THF (2 ml). Mieszano 25 min w -78°C, a potem przerwano reakcję dodając (0,825 g) stałego chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną powoli doprowadzono do temperatury pokojowej, a po odparowaniu amoniaku dodano DCM (40 ml), osad odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie eter dietylowy : woda 1:1. Liofilizacja warstwy wodnej prowadziła do otrzymania produktu (88 mg, 98%) w postaci białego proszku będącego mieszaniną diastereoizomerów w stosunku 3:1.
Azetydynon cis: 1H NMR (600 MHz, O2O) δ: 4.16 (1H, ddd, J 5.1, 11.3 Hz, H-5), 4.05 (1H, d, J 5.8 Hz, H-4), 3.49 (1H, dd, J 5.8, 5.2 Hz, H-3), 1.14 (3H, d, J 6.4 Hz, CH3), 0.74 (9H, s, t-BuSi) 0.01 (3H, s, S1CH3) 0.02 (3H, s, S1CH3), 13C NMR (150 MHz, D2O) δ: 176.1, 171.8, 65.55, 60.14, 53.06, 25.34, 25.10, 21.27, 20.36, 17.45, -5.051, -5.55.
Azetydynon trans: 1H NMR (600 MHz, D2O) δ: 4.22 (1H, ddd, J 2.8, 6.4, 12.8 Hz, H-5), 4.02 (1H, d, J 2.3 Hz, H-4), 3.06 (1H, t, J 2.6 Hz, H-3), 1.15 (3H, d, J 6.4 Hz, CH3), 0.74 (9H, s, Sit-Bu) 0.01 (3H, s, CH3) 0.02 (3H, s, CH3),
MS (ESI): [M + Na]+ 296.1; MS (ESI): [M - H]- 272.2, [M + HCOO]- 318.1.
P r z y k ł a d 5.
Do roztworu związku substratu (0,090 g, 0,331 mmol) w suchym DMF (1,7 ml) dodano AcOH (0,322 ml) i Pb(OAc)4 (0,219 g, 0,494 mmol) i mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. DMF i kwas octowy odparowano pod próżnią, a z pozostałości eterem dietylowym (15 ml) wymywano związek. Po odsączeniu nierozpuszczalnych soli ołowiu i odparowaniu eteru otrzymano 1 (15 mg 73%).
[a]D +49.3 (c 0.7, CH2CI2);
1H NMR (600 MHz, C6O6) δ: 5.74 (1H, d, J 1.0 Hz, H-4), 5.70 (1H, bs, NH), 3.89 (1H, ddd, J 3.8, 6.3, 12.6 Hz, H-5), 2.87 (1H, dd, J 1.0, 3.8 Hz, H-3), 1.50 (s, OAc), 0.99 (3H, d, J 6.3 Hz, CH3), 0.90 (9H, s, t-BuSi), 0.06 (3H, s, CH3Si), -0.04 (3H, s, CH3Si);
MS (ESI) [M + Na]+ 310.2 [2M + Na]+ 597.2
Wykaz skrótów stosowanych w niniejszym zgłoszeniu patentowym:
PL 227 494 B1
Ac - acetyl
Ar - aryl aq - roztwór wodny
Bn - benzyl
Boc - tert-butoksykarbonyl
DBU - 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en
DCM - dichlorometan
DMF - dimetyloformamid
DMSO - dimetylosulfotlenek
HMPA - heksametylotriamid kwasu fosforowego
TBS - tert-bytylodimetylosilil
TBSO - tert-butylodimetylosiloksan
TBSCI - chlorek tert-bytylodimetylosililowy
Tf - tryflan (trifluorometylosulfonyl)
THF - tetrahydrofuran
TLC - chromatografia cienkowarstwowa
TMEDA - N,N,N',N'-Tetrametyloetylenodiamina
TMS - trimetylosilil
CuOTf - tryflan miedzi (I)
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania 2-azetydynonu o wzorze 1, gdzie Ac oznacza acetyl; TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; znamienny tym, że:
a) prowadzi się reakcję związku acetylenowego o wzorze 9:
0T6S gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; z nitronem o wzorze 10a lub 10b:
Ο Ο
10a 10b gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie rozpuszczalnika, i otrzymuje się związek pośredni o wzorze 11:
TBSO H μ O
OR2 gdzie R1, R2, TBSO mają wskazane wyżej znaczenie;
b) przekształca się związek β-laktamowy o wzorze 11 pod działaniem litu w ciekłym amoniaku w związek o wzorze 12:
PL 227 494 B1 gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
c) w reakcji z tetraoctanem ołowiu przekształca się związek o wzorze 12 w związek o wzorze 1. Sposób wytwarzania związku o wzorze 11:
gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze 9:
□TBS gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
z nitronem o wzorze 10a lub 10b:
O O
10a 10b gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie rozpuszczalnika, i otrzymuje się związek β-laktamowy o wzorze 11.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 12:
gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
znamienny tym, że na związek o wzorze 11:
gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
działa się litem w ciekłym amoniaku i otrzymuje się związek o wzorze 12.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zakresie temperatur od 0oC do 30°C.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, toluen, benzen, N,N-dimetyloformamid, N,N- dimetylo-acetamid, tetrametyloguanidynę, heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPA), Nmetylopirolidon, najkorzystniej, acetonitryl.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności soli miedzi(l) wybranej z grupy obejmującej CuCI, CuBr, Cul, CuOTf (tryflan miedzi(l)), najkorzystniej
PL 227 494 B1
Cul, przy czym stosuje się co najwyżej 3 równoważniki soli miedzi(l) w stosunku do związku o wzorze 9; korzystnie od 0,01 do 1 równoważnika soli miedzi(l).
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej drugo- i trzeciorzędowe aminy, korzystnie aminę wybraną z grupy obejmującej trialkiloaminy, jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, alkilodi(cykloalkilo)aminy, jak N-metylodicykloheksyloamina, tetrametyloguanidyna, dialkiloaminy mające rozgałęzione podstawniki alkilowe, jak diizopropyloamina, di(cykloalkilo)aminy, jak dicyklo-heksyloamina, oraz aminy heterocykliczne, jak pirydyna, najkorzystniej diizopropyloetyloaminę, przy czym zasadę stosuje się w ilości co najmniej 3 równoważników w stosunku do związku o wzorze 9.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, w zwłaszcza wybrany z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu.
9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że transformację prowadzi się w temperaturze -78°C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402199A PL227494B1 (pl) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich |
| PCT/IB2013/061211 WO2014097257A1 (en) | 2012-12-21 | 2013-12-20 | A method of preparation of (1'r,3r,4r)-4-acetoxy-3-(1'-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinone, a precursor for carbapenem antibiotics synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402199A PL227494B1 (pl) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL402199A1 PL402199A1 (pl) | 2014-06-23 |
| PL227494B1 true PL227494B1 (pl) | 2017-12-29 |
Family
ID=50070619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL402199A PL227494B1 (pl) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL227494B1 (pl) |
| WO (1) | WO2014097257A1 (pl) |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4395418A (en) | 1980-06-06 | 1983-07-26 | Sankyo Company Limited | Penem-3-carboxylic acid derivatives |
| GB8321004D0 (en) | 1983-08-04 | 1983-09-07 | Erba Farmitalia | Azetidinones |
| GB8416066D0 (en) | 1984-06-23 | 1984-07-25 | Consiglio Nazionale Ricerche | Stereospecific process |
| CA1256443A (en) | 1984-07-05 | 1989-06-27 | Takehisa Ohashi | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| US4791198A (en) | 1984-07-05 | 1988-12-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-lactam compound and preparation thereof |
| JPS62164689A (ja) | 1986-01-14 | 1987-07-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規β−ラクタム化合物及びその製造法 |
| US4861877A (en) | 1984-07-05 | 1989-08-29 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| JPH066570B2 (ja) | 1985-10-07 | 1994-01-26 | 鐘淵化学工業株式会社 | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法 |
| JPS62195359A (ja) | 1986-02-22 | 1987-08-28 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 |
| AU601180B2 (en) | 1986-04-30 | 1990-09-06 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin -2- one derivatives |
| JPS62289558A (ja) | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Sagami Chem Res Center | β−ラクタム化合物およびその製造方法 |
| CN1017991B (zh) | 1987-02-20 | 1992-08-26 | 钟渊化学工业株式会社 | 4-乙酰氧基-3-羟乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的制备方法 |
| JPS6421698A (en) | 1987-07-17 | 1989-01-25 | Fuji Electric Co Ltd | Goods replenishing port display device for vending machine |
| JPH01101084A (ja) | 1987-10-14 | 1989-04-19 | Mitsubishi Electric Corp | 静止画像伝送装置 |
| JPH01216965A (ja) | 1988-02-25 | 1989-08-30 | Sagami Chem Res Center | ２−アルコキシブロピオン酸アミド誘導体の製造方法 |
| JPH01246255A (ja) | 1988-03-26 | 1989-10-02 | Sagami Chem Res Center | ４−アシルオキシ−β−ラクタム誘導体の製造方法 |
| CA2000565C (en) | 1988-10-19 | 1998-06-23 | Masaji Ishiguro | Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives |
| JPH02172970A (ja) | 1988-12-26 | 1990-07-04 | Sagami Chem Res Center | ４―アシルオキシ―２―アゼチジノンの製造方法 |
| JPH0733381B2 (ja) | 1988-12-26 | 1995-04-12 | 財団法人相模中央化学研究所 | １，３―ジオキサン誘導体 |
| JPH0276888A (ja) | 1989-08-28 | 1990-03-16 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規β―ラクタム化合物及びその製造法 |
-
2012
- 2012-12-21 PL PL402199A patent/PL227494B1/pl unknown
-
2013
- 2013-12-20 WO PCT/IB2013/061211 patent/WO2014097257A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL402199A1 (pl) | 2014-06-23 |
| WO2014097257A1 (en) | 2014-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10858353B2 (en) | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
| JPS6054358A (ja) | アゼチジノン類の製法 | |
| EP0180398A1 (en) | Synthesis of beta-lactam | |
| De Risi et al. | A new simple route for the synthesis of (±)-2-azetidinones starting from β-Enaminoketoesters | |
| Grzeszczyk et al. | A practical preparation of the key intermediate for penems and carbapenems synthesis | |
| HU192819B (en) | Process for preparing antibacterial penemic derivatives | |
| PL227494B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich | |
| US6858727B2 (en) | Intermediate of carbapenem antibiotics and process for the preparation thereof | |
| KR100886347B1 (ko) | 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법 | |
| US5578722A (en) | Process for preparing carbapenem compounds | |
| JP4481829B2 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| KR101059339B1 (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법 | |
| JP2000344774A (ja) | カルバペネム類の製造法 | |
| WO1998045260A1 (en) | Process for stereoselective preparation of azetidinones | |
| JP4463520B2 (ja) | カルバペネム誘導体の製造方法 | |
| KR100713610B1 (ko) | 티에나마이신 파라-니트로벤질에스터의 제조 방법 | |
| KR20040095198A (ko) | 아제티디논 화합물의 제조방법 | |
| CN101500992A (zh) | 制备1-甲基碳青霉烯制备用中间体的方法 | |
| KR100959027B1 (ko) | 아연 화합물을 보조 촉매로 이용하는 페넴 중간체의 제조방법 | |
| JPH0670059B2 (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
| KR100283608B1 (ko) | 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법 | |
| US20110144326A1 (en) | Method for manufacturing stereoselective preparation of 4-BMA using a chiral auxiliary and chiral auxiliary | |
| Kuroboshi et al. | Diastereoselective Synthesis of 6-Bromo-6-(1-hydroxyethyl) penicillanate by Cross-Coupling of 6, 6-Dibromopenicillanate and Acetaldehyde Promoted with Grignard Reagents: Role of Amine Ligands | |
| EP0617016A1 (en) | Cyclohexene derivatives | |
| KR20040099963A (ko) | 키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 |