PL227494B1 - Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich

Info

Publication number
PL227494B1
PL227494B1 PL402199A PL40219912A PL227494B1 PL 227494 B1 PL227494 B1 PL 227494B1 PL 402199 A PL402199 A PL 402199A PL 40219912 A PL40219912 A PL 40219912A PL 227494 B1 PL227494 B1 PL 227494B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
tbso
tert
reaction
Prior art date
Application number
PL402199A
Other languages
English (en)
Other versions
PL402199A1 (pl
Inventor
Barbara Grzeszczyk
Sebastian Stecko
Bartłomiej Furman
Marek Chmielewski
Original Assignee
Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk filed Critical Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk
Priority to PL402199A priority Critical patent/PL227494B1/pl
Priority to PCT/IB2013/061211 priority patent/WO2014097257A1/en
Publication of PL402199A1 publication Critical patent/PL402199A1/pl
Publication of PL227494B1 publication Critical patent/PL227494B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (1'R,3R,4R)-4-acetoksy-3-(1'-(tert-butylodimetylosililoksy) etylo)-2-azetydynonu o wzorze (1), będącego podstawowym chiralnym blokiem budulcowym w syntezie antybiotyków karbapenemowych.

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania (1'R,3R,4R)-4-acetoksy-3-(1'-(tert-butylodimetylosililoksy)etylo)-2-azetydynonu (1) będącego podstawowym chiralnym blokiem budulcowym w syntezie antybiotyków karbapenemowych.
Tienamycyna (1) jest najbardziej znanym, naturalnym antybiotykiem karbapenemowym o wysokiej aktywności farmakologicznej. Pochodne tienamycyny, takie jak imipenem (2), panipenem (3), doripenem (4), meropenem (5), ertapenem (6), biapenem (7), razupenem (8), są substancjami czynnymi znanych preparatów farmaceutycznych o działaniu przeciwzapalnym, o wysokiej odporności na β-lakta-mazy, enzymy bakteryjne niszczące podawany antybiotyk.
Schemat 1
Wszystkie syntetyczne antybiotyki karbapenemowe otrzymywane są w wyniku jednej strategii syntetycznej, w której kluczowe etapy to w kolejności: wymiana nukleofilowa na węglu C4 w azetydynonie 1, alkilowanie atomu azotu w otrzymanym β-laktamie i prowadząca do pierścienia pirolidyny reakcja cyklizacji.
Z uwagi na istotne znaczenie praktyczne azetydynonu 1, opracowano wiele metod syntezy tytułowego bloku budulcowego (A.H. Berks, Tetrahedron 1996, 52, 331-375).
Najwcześniejsze doniesienia dotyczące syntezy azetydynonu 1 pochodzą z firmy Sankyo Co., Ltd. Jako chiralny blok budulcowy w syntezie zastosowano odpowiednie estry penicylin otrzymywane z taniego produktu fermentacyjnego kwasu 6-aminopenicylinowego (Schemat 2, Metoda A) (Oida, S. Recent Advances in Beta Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry: London, 1981; pp 330-348. (b) Yoshida, A.; Hayashi, T.; Takeda, N.; Oida, S.; Ohki, E. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 2899-2909). Zespół firmy Sankyo opracował również metodę syntezy 1, w której wyjściowym blokiem budulcowym jest 6e-bromo penicylina. W tym przypadku, jednak, jako główny produkt otrzymano azetydynon o niewłaściwej konfiguracji na węglu C8. Inwersja konfiguracji w warunkach reakcji Mitsunobu prowadzi do azetydynonu, który przekształcono w 1 (US 4395418) (Schemat 2, Metoda B).
PL 227 494 B1
Schemat 2
Inne podejście do syntezy azetydynonu 1 opiera się na wykorzystaniu reakcji cyklokondensacji imin z enolanami estrowymi. Reakcje tego typu charakteryzują się wysoką regio- i stereoselektywnością.
Wykorzystując ester kwasu (S)-3-hydroksybutyrylowego jako chiralny blok budulcowy, Cainelli i Panunzio uzyskali azetydynon, który w wyniku dalszych transformacji został przekształcony w Nzabezpieczoną pochodną azetydynonu 1 (Schemat 3) (Cainelli, G.; Contenta, M.; Giacomini, D.; Panunzio, M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 937-940; GB 2162840).
Schemat 3
Terashima z Sagami Chemical Research Center wykorzystał reakcję [2+2] cykloaddycji chiralnej, otrzymanej z kwasu (S)-mlekowego, iminy z diketenem jako reakcję tworzenia pierścienia β-laktamowego (Ito, Y.; Kobayashi, Y.; Kawabata, T.; Takase, M.; Terashima, S. Tetrahedron 1989, 45, 5767 -5790; JP 01216965; JP 01101084; JP 0121698; JP 01246255; EP 271586). Wykorzystując odpowiedni kwas mlekowy otrzymano azetydynon o właściwej konfiguracji na węglu C3. Dalsze przekształcenia otrzymanego cykloadduktu doprowadziły do azetydynonu 1 (Schemat 4).
PL 227 494 B1
Schemat 4
Włoski zespół z firmy Farmitalia S. p. A. opracował syntezę związku 1 opartą na odwrotnej niż przedstawiona na schemacie 5 strategii syntetycznej (GB 2144419). Pod wpływem trietyloaminy chiralny chlorek kwasowy tworzy keten, który w reakcji z achiralną iminą daje azetydynon. Zastosowany następnie cykl reakcyjny obejmujący: dehalogenowanie, odbezpieczenie atomu azotu i transformacje grupy estrowej w octanową pozwala na przekształcenie nowootrzymanego azetydynonu w 1, o właściwej konfiguracji wszystkich centrów stereogenicznych (Schemat 5).
Schemat 5
Natomiast, Terashima zastosował reakcję [2+2] cykloaddycji izocyjanianu chlorosulfonylowego do chiralnego, cyklicznego eteru winylowego jako kluczowy etap w syntezie związku 1 (Kobayashi, Y.;
Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron 1992, 48, 55-66; JP 02172985, JP 02172970). Niestety, mimo wysokiej stereoselekcji reakcji cykloaddycji sumaryczna wydajność procesu jest bardzo niska (Schemat 6)
PL 227 494 B1
To samo źródło chiralności i podobną strategię syntezy zastosował zespół z firmy Suntory, Ltd.
(Nakatsuka, T.; Iwata, H.; Tanaka, R.; Imajo, S.; Ishiguro, M. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991, 662-664; patent U.S.A. 5026844).
Relatywnie krótką ścieżkę syntezy związku 1 zaproponował Ohashi z firmy Kanefaguchi Chemical Industries (US 4861877, US 4791198, US 5061817, EP 167154, EP 230248, JP 62195359, JP 62084057, EP 280962, EP 247378, EP 247378, US 4914200, JP 02076888). Łatwo dostępny ester kwasu (R)-3-hydroksybutyrylowego przeprowadzono w sililowy eter enolu. Selekcja E/Z w reakcji tworzenia eteru winylowego jest kluczowa dla całej syntezy, ponieważ izomer Z w wyniku addycji izocyjanianu chlorosulfonylowego daje niepożądany azetydynon o konfiguracji 3-(S). [2+2] Cykloaddycja izocyjanianu chlorosulfonylowego do sililowego eteru enolu i zachodząca bezpośrednio po niej redukcja grupy chlorosulfonylowej daje N-niezabezpieczony azetydynon, który w wyniku kolejnych transformacji zostaje przekształcony w związek 1, z sumaryczną wydajnością 19% (Schemat 7).
Schemat 7
PL 227 494 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-azetydynonu o wzorze 1,
TBSO .OAc gdzie Ac oznacza acetyl; TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy: a. reakcję związku acetylenowego o wzorze 9:
gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; z nitronem o wzorze 10a lub 10b:
gdzie R1 i R2 oznacza grupę benzylową (-CH2Ph), w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie rozpuszczalnika, i otrzymanie związku pośredniego o wzorze 11:
TBSO
Η H ,7 >)&
OR2 gdzie R1 i R2 oznacza grupę benzylową (-CH2Ph); TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
b. przekształcenie związku β-laktamowego o wzorze 11 pod działaniem litu w ciekłym amoniaku w związek o wzorze 12:
TBSO
OH
H H ,, gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
c. przekształcenie związku o wzorze 12 w związek o wzorze 1 w wyniku reakcji z tetraoctanem ołowiu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 11: TBSO
OR2 gdzie R1 i R2 oznacza grupę benzylową (-CH2Ph), TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; charakteryzujący się tym, że prowadzi się reakcję związku acetylenu o wzorze 9:
gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
PL 227 494 B1 z nitronem o wzorze 10a lub 10b:
1Qa 10b
2 gdzie R1 i R2 oznacza grupę benzylową (-CH2Ph); w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie rozpuszczalnika, i otrzymuje się pośredni związek β-laktamowy o wzorze 11.
Zgodnie z powyższym sposobem według wynalazku, reakcję prowadzi się korzystnie w zakresie temperatur od 0°C do 30°C.
Korzystnie, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, toluen, benzen, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, tetrametyloguanidynę, HMPA, Nmetylopirolidon, najkorzystniej, acetonitryl.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób charakteryzuje się tym, że reakcję prowadzi się korzystnie w obecności soli miedzi(l) wybranej z grupy obejmującej CuCI, CuBr, Cul, CuOTf, najkorzystniej Cul, przy czym stosuje się co najwyżej 3 równoważniki soli miedzi(l) w stosunku do związku o wzorze 9; korzystnie od 0,01 do 1 równoważnika soli miedzi(l).
Zgodnie z wynalazkiem, sposób charakteryzuje się tym, że reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej drugo- i trzeciorzędowe aminy, w szczególności aminę wybraną z grupy obejmującej trialkiloaminy, jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, alkilodi(cykloalkilo)aminy, jak N-metylodicykloheksyloamina, tetrametyloguanidyna, dialkiloaminy mające rozgałęzione podstawniki alkilowe, jak diizopropyloamina, di(cykloalkilo)aminy, jak dicykloheksyloamina, oraz aminy heterocykliczne, jak pirydyna; najkorzystniej diizopropyloetyloaminę; przy czym zasadę stosuje się w ilości, co najmniej 3 równoważników w stosunku do związku o wzorze 9,
Zgodnie z wynalazkiem, sposób charakteryzuje się tym, że reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, w szczególności z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 12:
TBSO
H Η ,τ
FtF'
OH gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; charakteryzujący się tym, że na związek o wzorze 11:
2 gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), TBSO oznacza tertbutylodimetylosiloksy;
działa się litem w ciekłym amoniaku i otrzymuje się związek o wzorze 12.
Zgodnie z wynalazkiem, powyższy sposób charakteryzuje się tym, że transformację prowadzi się korzystnie w temperaturze -78°C.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania azetydynonu 1, oraz jego prekursorów, zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na Schemacie 8.
Schemat 8
PL 227 494 B1
Sposobem według wynalazku terminalny acetylen o wzorze 9:
OTBS
gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
poddaje się reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b:
ioa
ICb gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową, w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie w rozpuszczalniku, prowadzącej do związku β-laktamowego o wzorze ogólnym 11:
gdzie R1 i R2 oraz TBSO mają wyżej zdefiniowane znaczenie.
Sposobem według wynalazku związek o wzorze ogólnym 9 poddaje się reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b w obecności soli miedzi(l) wybranej z grupy obejmującej CuCI, CuBr, Cul, CuOTf. Korzystnie, gdy jako sól miedzi(l) stosuje się Cul. Stosuje co najwyżej 3 równoważniki soli miedzi(l) w stosunku do 9; korzystnie stosuje się 0,01 do 1 równoważnika soli miedzi(l).
Sposobem według wynalazku związek 9 poddaje się reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b w obecności soli miedzi(II) i ewentualnie związku redukującego, korzystnie wybranym z grupy obejmującej siarczan miedzi(II), chlorek miedzi(II), tryflan miedzi(II), octan miedzi(IIl). Korzystnie, gdy jako reduktor stosuje się askorbinian sodu Stosuje się co najwyżej 3 równoważniki soli miedzi(II) w stosunku do 9.
Związek 9 można poddać reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej drugo- i trzeciorzędowe aminy. W szczególności, stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej trialkiloaminy, jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, alkilodi(cykloalkilo)aminy, jak N-metylodicykloheksyloamina, tetrametyloguanidyna, dialkiloaminy mające rozgałęzione podstawniki alkilowe, jak diizopropyloamina, di(cykloalkilo)aminy, jak dicykloheksyloamina, oraz aminy heterocykliczne, jak pirydyna. Najkorzystniej, stosuje się, diizopropyloetyloaminę w ilości, co najmniej 3 równoważników w stosunku do 9.
Korzystnie, w reakcji acetylenu 9 ze związkiem o wzorze 10a lub 10b stosuje się, jako zasadę węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych. W szczególności, stosuje się zasadę wybraną z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu.
Sposobem według wynalazku acetylen 9 poddaje się reakcji z nitronem o wzorze ogólnym 10a lub 10b w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, chlorowane węglowodory alifatyczne, etery alifatyczne, nitryle alifatyczne, N,N-di-(C1-6-alkilo)amidy alifatyczne. W szczególności, stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej acetonitryl, toluen, benzen,
N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, tetrametyloguanidyna, HMPA, N-metylopirolidon. Najkorzystniej, gdy jako rozpuszczalnik stosuje się acetonitryl.
Reakcja może zachodzić w szerokim zakresie temperatur i precyzyjna temperatura reakcji nie ma zasadniczego znaczenia. Korzystna temperatura reakcji zależy od takich czynników, jak rodzaj rozpuszczalnika, użytych materiałów wyjściowych lub odczynników. Jednakże, na ogół dogodne jest prowadzenie reakcji w temperaturze pomiędzy -60°C i 60°C, bardziej korzystnie pomiędzy -40°C i 30°C.
Zgodnie z wynalazkiem, związek 11, gdzie R1 i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, przekształca się w związek 12.
W tym celu, związek 11 poddaje się działaniu metalu alkalicznemu w ciekłym amoniaku. Jako metal alkaliczny stosuje się metal wybrany z grupy obejmującej lit, sód, potas, wapń. Szczególnie
PL 227 494 B1 korzystnie, gdy jako metal stosuje się lit. Sposobem według wynalazku transformację związku o wzorze ogólnym 11 do związku 12 prowadzi się w temperaturze -78°C.
Alternatywnie, związek o wzorze ogólnym 11 przekształca się w związek 12 poprzez uwodornienie w obecności heterogenicznych lub homogenicznych katalizatorów metalicznych zgodnie ze sztuką syntezy organicznej.
Związek 12 przekształca się w 2-azetydynon 1 w wyniku reakcji z tetraoctanem ołowiu zgodnie ze znanymi procedurami syntetycznymi.
W porównaniu ze znanymi sposobami syntezy związku 1, ujawniona w niniejszym zgłoszeniu metoda jest prostsza i szybsza. Obejmuje ona zaledwie trzy etapy reakcyjne, przebiegające z wysoką wydajnością. Kluczowy etap, katalizowana jonami miedzi reakcja nitronów o wzorze ogólnym 10a i 10b z acetylenem 9, prowadzony jest w łagodnych warunkach i przebiega z wysoką stereoselektywnością. Stosowane na tym etapie reagenty, katalizatory i rozpuszczalniki, są tanie i łatwo dostępne. W porównaniu ze stosowanymi w innych metodach iminami lub ketenami, substraty 9 i 10a,b charakteryzują się dużo większą trwałością i stabilnością.
Przykłady
P r z y k ł a d 1.
(R)-(+)-3-Butyn-2-ol (0,350 g, 5 mmol) rozpuszczono w DCM (20 ml), dodano imidazol (0,374 g, 5,5 mmol), a następnie dodano porcjami TBSCI (0,828 g, 5,5 mmol). Po dwóch godzinach mieszaninę rozcieńczono DCM (10 ml), a następnie przemyto wodą (5 ml). Warstwę organiczną wysuszono Na2SO4 i odparowano pod ciśnieniem 383 hPa, a następnie przesączono w pentanie przez krótką kolumnę z żelem. Otrzymano 0.828 g R-(+)-2-tert-butyldimetylosililoksy-3-butynu 1 (90%). [a]D +46.2 (c 1, CH2CI2) 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ: 4.51 (1H, dq, J 6.4, 2.0 Hz); 2.57 (1H, d, J 2.0 Hz), 1.41 (3H, d, J 6.4 Hz, CH3), 0.9 (s, 9H, t-Bu), 0.13 (s, 3H, SiCH3), 0.12 (s, 3H, SiCH3).
P r z y k ł a d 2.
Glioksalan benzylu (7,34 g, 56,89 mmol) rozpuszczono w metanolu (60 ml), dodano bezwodny AcONa (6,07 g, 74 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie, wkroplono chlorowodorek W-benzylohydroksyloaminy (9,08 g, 56,89 mmol) w metanolu. Mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie odparowano metanol a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie DCM (100 ml) woda (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono MgSO4. Po odparowaniu otrzymano 14,5 g białego osadu. Krystalizacja w układzie heksan /DCM dała 12.0 g produktu w postaci białych kryształów. T.top. 105-106°C.
1H NMR (600 MHz, CD3CN) δ: 7.30-7.15 (m, 10H), 5.18 (s, 2H), 5.00 (s, 2H) 2.15 (S, 1H).
P r z y k ł a d 3.
Do zawiesiny Cul (190 mg, 1 mmol) w suchym odgazowanym CH3CN (5 ml) dodano Et3N (0,56 ml, 4,0 mmol) i acetylen 9, 0,184 g, (1.0 mmol) w 1 ml MeCN, chłodząc mieszaninę do 0°C. Po 12 min, powoli dodano roztwór nitronu 10, gdzie R1 i R2 to grupy benzylowe, 0,404 g, (1,5 mmol) w MeCN (5 ml) i utrzymywano mieszanie w 0°C przez następne 15 min. Następnie, usunięto łaźnię chłodzącą i mieszano pod argonem przez całą dobę. Reakcja była kontrolowana za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, odparowano rozpuszczalnik a pozostałość poddano chromatografii w układzie heksan/octan etylu (4:1). Otrzymano azetydynon 11, gdzie R1 i R2 to grupy benzylowe, jako mieszaninę diastereoizomerów w stosunku 3:1 (323 mg, 71.3%). Proporcje diastereoizomerów oznaczono na 1 podstawie widma 1H NMR.
PL 227 494 B1
Azetydynon cis: 1H NMR (600 MHz, CeDe) δ. 7.10-6.94 (10H, m, Ar), 5.06 (1H, ABq, J 12.2 Hz, CH2 Ph), 4.93 (1H, ABq, J 12.2 Hz CH2Ph), 4.76 (1H, ABq, J 15.4 Hz, NCH2Ph), 4.29 (1H, ddd, J 3.6,
6.6, 13.0 Hz, H-5), 4.15 (1H, ABq, J 15.4 Hz, NCH2Ph), 3.59 (1H, d, J 5.8 Hz, H-4), 2.81 (1H, dd, J
3.6, 5.8 Hz, H-3), 1.1 (3H, d, J 6.6 Hz, CH3), 0.96 (9H, s, t-Bu), 0.48 (3H, s, S1CH3), 0.16 (3H, s S1CH3);
13C NMR (150 MHz, C6D6) δ: 169.1, 165.9, 135.7, 135.5, 66.4, 65.0, 64.5, 62.0, 52.6, 44.6, 25.73, 25.66, 21.6, 20.7, 18.0, -0.4, -4.6, -5.04; IR (CH2CI2) v: 2929, 1766, 1257, 1197, 837 cm-1.
Azetydynon trans: 1H NMR (600 MHz, C6D6 ) δ: 4.86 (1H, ABq, J 12.2 Hz, CH2Ph), 4.74 (1H, ABq, J 12.2 Hz CH2Ph), 4.61 (1H, ABq, J 14.9 Hz NCH2Ph), 4.12 (1H, ABq, J 14.9 Hz NCH2Ph), 4.12 (1H, d, J 2.6, H-4), 4.00 (1H, ddd, J 3.6, 6.3, 12.6 Hz, H-5), 3.01 (1H, dt, J 0.7, 3.3 Hz, H-3), 0.94 (3H, d, J 6.2 Hz, CH3), 0.84 (9H, s, t-Bu), 0.16 (3H, s, S1CH3), -0.04 (3H, s, S1CH3);
13C NMR (150 MHz, C6D6) 170.5, 165.4, 135.5, 135.4, 65.4, 64.5, 63.6, 62.5, 52.0, 45.2, 25.6, 22.1, 20.7, 17.8, -4.9, -4.9;
HR MS (ESI) m/z obliczono dla [M+ Na]+ C26H35NO4NaSi 476. 2228, Znaleziono 476.2236; Anal, elem. obliczono dla C26H35NO4Si (%): C 68.84, H 7.78, N 3.09. Znaleziono C 68.87, H 7.79, N 3.19.
P r z y k ł a d 4.
Ciekły NH3 (20 ml) wykroplono w -78°C i dodano (46 mg, 5,2 mmol) litu. Otrzymany niebieski roztwór przedestylowano do właściwej kolby reakcyjnej. Do tak otrzymanego suchego amoniaku dodano lit (36 mg, 4.06 mmol), mieszanina reakcyjna zabarwiła się na granatowo, następnie wkroplono azetydynon (150 mg, 0,33 mmol) w THF (2 ml). Mieszano 25 min w -78°C, a potem przerwano reakcję dodając (0,825 g) stałego chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną powoli doprowadzono do temperatury pokojowej, a po odparowaniu amoniaku dodano DCM (40 ml), osad odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie eter dietylowy : woda 1:1. Liofilizacja warstwy wodnej prowadziła do otrzymania produktu (88 mg, 98%) w postaci białego proszku będącego mieszaniną diastereoizomerów w stosunku 3:1.
Azetydynon cis: 1H NMR (600 MHz, O2O) δ: 4.16 (1H, ddd, J 5.1, 11.3 Hz, H-5), 4.05 (1H, d, J 5.8 Hz, H-4), 3.49 (1H, dd, J 5.8, 5.2 Hz, H-3), 1.14 (3H, d, J 6.4 Hz, CH3), 0.74 (9H, s, t-BuSi) 0.01 (3H, s, S1CH3) 0.02 (3H, s, S1CH3), 13C NMR (150 MHz, D2O) δ: 176.1, 171.8, 65.55, 60.14, 53.06, 25.34, 25.10, 21.27, 20.36, 17.45, -5.051, -5.55.
Azetydynon trans: 1H NMR (600 MHz, D2O) δ: 4.22 (1H, ddd, J 2.8, 6.4, 12.8 Hz, H-5), 4.02 (1H, d, J 2.3 Hz, H-4), 3.06 (1H, t, J 2.6 Hz, H-3), 1.15 (3H, d, J 6.4 Hz, CH3), 0.74 (9H, s, Sit-Bu) 0.01 (3H, s, CH3) 0.02 (3H, s, CH3),
MS (ESI): [M + Na]+ 296.1; MS (ESI): [M - H]- 272.2, [M + HCOO]- 318.1.
P r z y k ł a d 5.
Do roztworu związku substratu (0,090 g, 0,331 mmol) w suchym DMF (1,7 ml) dodano AcOH (0,322 ml) i Pb(OAc)4 (0,219 g, 0,494 mmol) i mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. DMF i kwas octowy odparowano pod próżnią, a z pozostałości eterem dietylowym (15 ml) wymywano związek. Po odsączeniu nierozpuszczalnych soli ołowiu i odparowaniu eteru otrzymano 1 (15 mg 73%).
[a]D +49.3 (c 0.7, CH2CI2);
1H NMR (600 MHz, C6O6) δ: 5.74 (1H, d, J 1.0 Hz, H-4), 5.70 (1H, bs, NH), 3.89 (1H, ddd, J 3.8, 6.3, 12.6 Hz, H-5), 2.87 (1H, dd, J 1.0, 3.8 Hz, H-3), 1.50 (s, OAc), 0.99 (3H, d, J 6.3 Hz, CH3), 0.90 (9H, s, t-BuSi), 0.06 (3H, s, CH3Si), -0.04 (3H, s, CH3Si);
MS (ESI) [M + Na]+ 310.2 [2M + Na]+ 597.2
Wykaz skrótów stosowanych w niniejszym zgłoszeniu patentowym:
PL 227 494 B1
Ac - acetyl
Ar - aryl aq - roztwór wodny
Bn - benzyl
Boc - tert-butoksykarbonyl
DBU - 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en
DCM - dichlorometan
DMF - dimetyloformamid
DMSO - dimetylosulfotlenek
HMPA - heksametylotriamid kwasu fosforowego
TBS - tert-bytylodimetylosilil
TBSO - tert-butylodimetylosiloksan
TBSCI - chlorek tert-bytylodimetylosililowy
Tf - tryflan (trifluorometylosulfonyl)
THF - tetrahydrofuran
TLC - chromatografia cienkowarstwowa
TMEDA - N,N,N',N'-Tetrametyloetylenodiamina
TMS - trimetylosilil
CuOTf - tryflan miedzi (I)

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania 2-azetydynonu o wzorze 1, gdzie Ac oznacza acetyl; TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; znamienny tym, że:
a) prowadzi się reakcję związku acetylenowego o wzorze 9:
0T6S gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; z nitronem o wzorze 10a lub 10b:
Ο Ο
10a 10b gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie rozpuszczalnika, i otrzymuje się związek pośredni o wzorze 11:
TBSO H μ O
OR2 gdzie R1, R2, TBSO mają wskazane wyżej znaczenie;
b) przekształca się związek β-laktamowy o wzorze 11 pod działaniem litu w ciekłym amoniaku w związek o wzorze 12:
PL 227 494 B1 gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
c) w reakcji z tetraoctanem ołowiu przekształca się związek o wzorze 12 w związek o wzorze 1. Sposób wytwarzania związku o wzorze 11:
gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy; znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze 9:
□TBS gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
z nitronem o wzorze 10a lub 10b:
O O
10a 10b gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), w obecności soli miedzi (I), zasady i ewentualnie rozpuszczalnika, i otrzymuje się związek β-laktamowy o wzorze 11.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 12:
gdzie TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
znamienny tym, że na związek o wzorze 11:
gdzie R1 i R2 oznacza podstawnik będący grupą benzylową (-CH2Ph), TBSO oznacza tert-butylodimetylosiloksy;
działa się litem w ciekłym amoniaku i otrzymuje się związek o wzorze 12.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zakresie temperatur od 0oC do 30°C.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, toluen, benzen, N,N-dimetyloformamid, N,N- dimetylo-acetamid, tetrametyloguanidynę, heksametylotriamid kwasu fosforowego (HMPA), Nmetylopirolidon, najkorzystniej, acetonitryl.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności soli miedzi(l) wybranej z grupy obejmującej CuCI, CuBr, Cul, CuOTf (tryflan miedzi(l)), najkorzystniej
PL 227 494 B1
Cul, przy czym stosuje się co najwyżej 3 równoważniki soli miedzi(l) w stosunku do związku o wzorze 9; korzystnie od 0,01 do 1 równoważnika soli miedzi(l).
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej drugo- i trzeciorzędowe aminy, korzystnie aminę wybraną z grupy obejmującej trialkiloaminy, jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, alkilodi(cykloalkilo)aminy, jak N-metylodicykloheksyloamina, tetrametyloguanidyna, dialkiloaminy mające rozgałęzione podstawniki alkilowe, jak diizopropyloamina, di(cykloalkilo)aminy, jak dicyklo-heksyloamina, oraz aminy heterocykliczne, jak pirydyna, najkorzystniej diizopropyloetyloaminę, przy czym zasadę stosuje się w ilości co najmniej 3 równoważników w stosunku do związku o wzorze 9.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej węglan metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, w zwłaszcza wybrany z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu.
9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że transformację prowadzi się w temperaturze -78°C.
PL402199A 2012-12-21 2012-12-21 Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich PL227494B1 (pl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL402199A PL227494B1 (pl) 2012-12-21 2012-12-21 Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich
PCT/IB2013/061211 WO2014097257A1 (en) 2012-12-21 2013-12-20 A method of preparation of (1'r,3r,4r)-4-acetoxy-3-(1'-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinone, a precursor for carbapenem antibiotics synthesis

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL402199A PL227494B1 (pl) 2012-12-21 2012-12-21 Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL402199A1 PL402199A1 (pl) 2014-06-23
PL227494B1 true PL227494B1 (pl) 2017-12-29

Family

ID=50070619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL402199A PL227494B1 (pl) 2012-12-21 2012-12-21 Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich

Country Status (2)

Country Link
PL (1) PL227494B1 (pl)
WO (1) WO2014097257A1 (pl)

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH651037A5 (de) 1980-06-06 1985-08-30 Sankyo Co Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
GB8321004D0 (en) 1983-08-04 1983-09-07 Erba Farmitalia Azetidinones
GB8416066D0 (en) 1984-06-23 1984-07-25 Consiglio Nazionale Ricerche Stereospecific process
CA1256443A (en) 1984-07-05 1989-06-27 Takehisa Ohashi Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
US4861877A (en) 1984-07-05 1989-08-29 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
US4791198A (en) 1984-07-05 1988-12-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Beta-lactam compound and preparation thereof
JPS62164689A (ja) 1986-01-14 1987-07-21 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 新規β−ラクタム化合物及びその製造法
JPH066570B2 (ja) 1985-10-07 1994-01-26 鐘淵化学工業株式会社 ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造法
JPS62195359A (ja) 1986-02-22 1987-08-28 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法
CA1256444A (en) 1986-04-30 1989-06-27 Kazunori Kan Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
JPS62289558A (ja) 1986-06-09 1987-12-16 Sagami Chem Res Center β−ラクタム化合物およびその製造方法
CN1017991B (zh) 1987-02-20 1992-08-26 钟渊化学工业株式会社 4-乙酰氧基-3-羟乙基氮杂环丁-2-酮衍生物的制备方法
JPS6421698A (en) 1987-07-17 1989-01-25 Fuji Electric Co Ltd Goods replenishing port display device for vending machine
JPH01101084A (ja) 1987-10-14 1989-04-19 Mitsubishi Electric Corp 静止画像伝送装置
JPH01216965A (ja) 1988-02-25 1989-08-30 Sagami Chem Res Center ２−アルコキシブロピオン酸アミド誘導体の製造方法
JPH01246255A (ja) 1988-03-26 1989-10-02 Sagami Chem Res Center ４−アシルオキシ−β−ラクタム誘導体の製造方法
CA2000565C (en) 1988-10-19 1998-06-23 Masaji Ishiguro Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives
JPH0733381B2 (ja) 1988-12-26 1995-04-12 財団法人相模中央化学研究所 １，３―ジオキサン誘導体
JPH02172970A (ja) 1988-12-26 1990-07-04 Sagami Chem Res Center ４―アシルオキシ―２―アゼチジノンの製造方法
JPH0276888A (ja) 1989-08-28 1990-03-16 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 新規β―ラクタム化合物及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
PL402199A1 (pl) 2014-06-23
WO2014097257A1 (en) 2014-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6054358A (ja) アゼチジノン類の製法
EP0180398A1 (en) Synthesis of beta-lactam
Grzeszczyk et al. A practical preparation of the key intermediate for penems and carbapenems synthesis
Fujimoto et al. From Penicillin to Penem and Carbapenem. VII.: Synthesis and Antibacterial Activity of Penem Derivatives
US10858353B2 (en) Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
PL227494B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich
HU192819B (en) Process for preparing antibacterial penemic derivatives
US6858727B2 (en) Intermediate of carbapenem antibiotics and process for the preparation thereof
KR100886347B1 (ko) 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법
US5578722A (en) Process for preparing carbapenem compounds
KR100713610B1 (ko) 티에나마이신 파라-니트로벤질에스터의 제조 방법
JP4481829B2 (ja) 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法
JP4463520B2 (ja) カルバペネム誘導体の製造方法
JP2000344774A (ja) カルバペネム類の製造法
KR20050086548A (ko) 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법
KR20090040333A (ko) 1-메틸카바페넴 제조 중간체의 제조방법
KR20040095198A (ko) 아제티디논 화합물의 제조방법
KR100959027B1 (ko) 아연 화합물을 보조 촉매로 이용하는 페넴 중간체의 제조방법
JPH0670059B2 (ja) フルオロアルキル化カルバペネム中間体
US20110144326A1 (en) Method for manufacturing stereoselective preparation of 4-BMA using a chiral auxiliary and chiral auxiliary
KR100283608B1 (ko) 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법
JPH08325261A (ja) アゼチジノン化合物の製造方法
CN101177416B (zh) (2’s,3’r,4s)-3-[2’-(n-取代氨甲基)-3’-羟基丁酰基]-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物及其制备方法
KR20040099963A (ko) 키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP5143556B2 (ja) 糖テンプレートを用いたカルバペネム合成中間体の新規合成法