JP2000344774A - カルバペネム類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロドラッグ型経口用カルバペネム剤の工業的かつ経済
的な製造法を提供する。 【解決手段】式（Ｃ）で表されるアゼチジノン化合物を
出発原料とし、これとプロモイティを導入したチオール
とを脱水縮合して、式（３）で表される化合物とし、次
いで、数ステップの反応後、ヴィティッヒ（Ｗｉｔｔｉ
ｇ）反応を用いて式（２）で表される化合物とし、この
化合物の水酸基の保護基を除去して式（１）で表される
化合物を製造する方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌剤とし
て知られているカルバペネム誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】化学構造式（Ａ）

【０００３】

【化13】 で表される化合物（以下化合物（Ａ）と称す）は、既に
臨床に供されているカルバペネム剤であり、幅広い抗菌
スペクトルと強い活性、並びに腎デヒドロペプチダーゼ
に対する安定性を併せ持つ優れた薬剤であるが、この薬
剤は消化管からの吸収性に乏しく、経口投与は不可能で
あり、専ら注射剤として使用されている。

【０００４】この弱点を克服するために、化合物（Ａ）
に２つのプロモイエティ（生体内で容易に分解を受け、
脱離する置換基）を導入し、消化管からの吸収性に優れ
た経口投与可能なプロドラッグが開発され、その実用化
が大いに期待されている。（ＷＯ９８／３４９３６）

【０００５】上記した特許明細書中には幾つかの製造法
も開示されているが、それらの製造法は化合物（Ａ）や
下記に示す化学構造式（Ｂ）

【０００６】

【化14】 （TBSはｔ-Butyldimethylsilylを、PNBはp-Nitrobenzyl
を表す。）で表される化合物（以下化合物（Ｂ）と称
す）を出発物質とする方法であることから、製造コスト
上課題があり、低コストでかつ工業的な製造法の開発が
望まれていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明における解決す
べき課題は、経口用カルバペネム剤の工業的かつ経済的
製造法を開発することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記に示す
化学構造式（Ｃ）

【０００９】

【化15】 （TBSはｔ-Butyldimethylsilylを表す。）で表される公
知のアゼチジノン化合物（以下化合物（Ｃ）と称す）が
既に低コストかつ工業的規模で生産されていることに着
目し、これを出発物質として工業的かつ経済的な製造法
研究に取り組み、本発明を完成させた。すなわち、本発
明は化合物（Ｃ）を出発物質として、下記に示す一般式
（１）

【００１０】

【化16】 （Ｒ¹、Ｒ²は生体内で分解されて除去され得る置換基、
すなわちＲ¹とＲ²は生体内で容易に分解を受け脱離する
置換基であり、プロドラッグにおけるプロモイエティに
相当する。）で表される経口用プロドラッグ（以下この
化合物をカルバペネム（１）と称す）の工業的かつ経済
的な製造法に関するものである。

【００１１】プロドラッグを製造する場合、活性本体を
先ず製造し、最後にプロモイエティ部分を導入する方法
が一般的である。本発明が関わるプロドラッグももちろ
んそのような方法で製造可能であり、先願明細書（ＷＯ
９８／３４９３６）にも既に記載されている。しかし、
活性本体すなわち化合物（Ａ）を製造する場合、製造法
に関わらずカルバペネム（１）におけるＲ¹とＲ²に相当
する部分にアミノ基とカルボキシル基の保護基が必須で
あり、それゆえに保護基の着脱工程が製造コストを高く
する要因となっている。

【００１２】また、先願明細書に記載の化合物（Ｂ）を
出発物質とする方法も、化合物（Ｂ）に脱離基として導
入されているホスフェイト部分の分子量全体に占める割
合が大きく、化合物（Ｂ）のモル当たりの単価は相当高
く、その上当初から導入されているカルボキシル基の保
護基を除去する工程が必要であり、全工程を通してのプ
ロドラッグ製造コストの低減化には限界がある。

【００１３】本発明が提供する製造法は、安価な化合物
（Ｃ）から出発し、上記のような保護基の代わりにプロ
ドラッグのプロモイエティを前半の工程から導入し、中
間工程においては保護基としての役割をも持たせること
によって、工程短縮化や原材料費の削減を実現した、安
価にプロドラッグを製造するための極めて有力の手法で
ある。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下に具体的な製造法を詳述す
る。

【００１５】一般式（３）で表される化合物の製造法 ３位ヒドロキシエチル基の水酸基がｔ−ブチルジメチル
シリル基で保護された化合物（Ｃ）は工業的に入手可能
であり、この化合物と一般式（13）

【００１６】

【化17】 で表されるチオール（以下チオール(13)と称す）とを脱
水縮合することにより、下記一般式（３）

【００１７】

【化18】 で表される化合物を得ることができる。

【００１８】式中、Ｒ¹は生体内で分解されて除去され
得る置換基であればよく、最終目的物であるカルバペネ
ム（１）におけるプロモイエティに相当する。Ｒ¹の具
体的な例としては、バレリルオキシメチルオキシカルボ
ニル基、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル基、
１−（ピバロイルオキシ）エチルオキシカルボニル基、
イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル基、ブチリ
ルオキシメチルオキシカルボニル基、プロピオニルオキ
シメチルオキシカルボニル基、アセチルオキシメチルオ
キシカルボニル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメ
チルオキシカルボニル基、１−（アセチルオキシ）エチ
ルオキシカルボニル基、ヘキサノイルオキシメチルオキ
シカルボニル基、１−（１−メチルシクロヘキシルカル
ボニルオキシ）エチルオキシカルボニル基、１−メチル
シクロヘキシルカルボニルオキシメチルオキシカルボニ
ル基などのＣ_1-7アルキルカルボニルオキシ Ｃ_1-3アル
キルオキシカルボニル基、１−（イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチルオキシカルボニル基、１−（３
−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカル
ボニル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチルオキシカルボニル基、１−（シクロヘキシル
メチルオキシカルボニルオキシ）エチルオキシカルボニ
ル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオ
キシカルボニル基などのＣ_1-6アルキルオキシカルボニ
ルオキシＣ_1-3アルキルオキシカルボニル基、あるいは
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル基、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−
オン−４−イルメチルオキシカルボニル基、などが代表
的な例として挙げられるが、特にこれらに限定されるこ
とはない。

【００１９】Ｒ³は水酸基の保護基を表し、その具体的
な例としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基、トリメチルシリル基、などが代表的な例と
して挙げられるが、特にこれらに限定されることはな
い。

【００２０】脱水縮合の方法としては、公知のチオエス
テル結合形成反応のほとんどを用いることができる。た
とえば、脱水縮合試薬しては、三塩化リン、オキシ塩化
リン、五塩化リン、クロロ炭酸エステル等と化合物
（Ｃ）との混合酸無水物を形成させて反応性を高めた上
でチオール（13）と反応させる方法、ジシクロヘキシル
カルボジイミドや１−（エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンな
どの脱水縮合試薬存在下に化合物（Ｃ）とチオール（1
3）とを反応させる方法、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールやＮ−ヒドロキシ琥珀酸イミドなどと化合物
（Ｃ）とをジシクロヘキシルカルボジイミドなどで脱水
縮合することにより活性エステルを一旦形成させ、チオ
ール（13）と反応させる方法などが有用な方法として挙
げられる。しかし、特にこれらに限定されるものではな
い。

【００２１】縮合反応に使用する不活性溶媒としては、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン
系溶媒、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル類のほか、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどが代表的な例として挙げられる。

【００２２】反応に使用する試薬量としては、化合物
（Ｃ）に対してチオール（13）を１倍モル又は若干の過
剰量用いるのが好ましいが、場合によっては1.5倍〜２
倍モル使用する。縮合試薬の使用量は化合物（Ｃ）に対
して１倍モル又は若干の過剰量用いるのが好ましいが、
1.5倍〜２倍モル用いることにより反応性を更に向上さ
せることもできる。

【００２３】適正な反応温度は各試薬の量、縮合試薬の
種類、溶媒などにより異なるが、通常０℃〜室温の範囲
で充分反応は完結する。反応が極端に速い場合や遅い場
合には反応温度を−50℃〜50℃の範囲で設定することも
ありうる。反応によって得られた目的化合物を含む反応
混合物は通常の操作、すなわち抽出、濃縮、クロマトグ
ラフィー、結晶化などによって精製単離することができ
る。

【００２４】一般式（４）で表される化合物の製造法 前記した方法で得られた一般式（３）の化合物と、公知
の方法により得られる一般式（９）ＣｌＣＯＣＯＯＲ²
（９）で表されるシュウ酸モノエステルモノクロライド
（以下クロライド(９)と称す）とを塩基存在下、不活性
溶媒中反応させることにより、下記一般式（４）

【００２５】

【化19】 で表される化合物を得ることができる。

【００２６】式中、Ｒ¹及びＲ³は一般式（３）の化合物
の製造例において定義した置換基と同一であり、Ｒ²は
生体内で分解されて除去され得る置換基であればよく、
最終目的物であるカルバペネム（１）におけるプロモイ
エティに相当する。

【００２７】Ｒ²の具体的な例としては、バレリルオキ
シメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロ
イルオキシ）エチル基、イソブチリルオキシメチル基、
ブチリルオキシメチル基、プロピオニルオキシメチル
基、アセチルオキシメチル基、シクロヘキシルカルボニ
ルオキシメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、
ヘキサノイルオキシメチル基、１−（１−メチルシクロ
ヘキシルカルボニルオキシ）エチル基、１−メチルシク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル基などのＣ_{1- 7}アル
キルカルボニルオキシＣ_1-3アルキル基、１−（イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（３−
ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（シクロヘキシルメチルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基
などのＣ_1-6アルキルオキシカルボニルオキシＣ_1-3アル
キル基、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
−４−イルメチル基、などが代表的な例として挙げられ
るが、特にこれらに限定されることはない。

【００２８】反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレ
ン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチル、
酢酸ブチルなどのエステル類のほか、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などが、また脱塩化水素のための塩基としては、トリエ
チルアミン、ジイソプロピリエチルアミンなどの有機塩
基、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウムなどの無機
塩基などが代表的な例として挙げられる。

【００２９】反応温度としては−20℃〜50℃の範囲で行
うことができるが、通常−10℃〜室温の範囲が好適であ
る。試薬量としては一般式（３）の化合物に対してクロ
ライド（９）を１倍モル又は若干過剰量用いるのがよ
く、反応を更に促進させるために1.5倍〜２倍モル使用
する場合もある。

【００３０】水酸基の保護基の置換法 出発原料として入手可能な化合物（Ｃ）の水酸基の保護
基は通常ｔ−ブチルジメチルシリル基である。カルバペ
ネム製造の全工程を短くする見地からは、この保護基を
最終工程で除去し、最終目的物（すなわちカルバペネム
（１））とするのが最良である。しかしながらカルバペ
ネムの種類によっては最終工程でのｔ−ブチルジメチル
シリル基の除去反応において分解反応を起こし、高収率
で目的物を得られない場合がある。この場合、工程数は
増えるものの収率を高くするために途中工程でｔ−ブチ
ルジメチルシリル基を除去し、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基よりも遥かに穏和な条件で除去できるトリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基に変換し、以下の工程を行
うのも一つの方法である。

【００３１】この保護基の変換をどの化合物の段階で行
うかは、化合物の反応性や安定性に依存するが、一般式
（３）の段階で行うのが最適である。ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基の除去と続くトリメチルシリル基やトリエチ
ルシリル基などの保護基の再導入は、特殊な方法を必要
とすることなく公知の方法が適用できる。

【００３２】一般式（５）で表される化合物の製造法 前記した方法で得られた一般式（３）の化合物と、公知
の方法により得られる一般式（10） ＨＣＯＣＯＯＲ²（10） で表されるグリオキシル酸エステル（以下グリオキシル
酸エステル(10)と称す）とを塩基存在下、不活性溶媒中
で反応させることにより、下記一般式（５）

【００３３】

【化20】 で表される化合物を容易に得ることができる。

【００３４】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は一般式
（４）の化合物の製造法において定義した置換基と同一
である。

【００３５】反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メチレ
ン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒のほか、トルエ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが代表的な例と
して挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、
水素化カルシウム、ｔ−ブトキシカリウム、などが代表
的な例として挙げられる。

【００３６】反応温度としては０℃〜150℃の範囲で行
うことができるが、通常20℃〜130℃の範囲が好適であ
る。試薬量としては一般式（３）の化合物に対してグリ
オキシル酸エステル（10）と塩基を１倍モル又は若干過
剰量、用いるのがよく、反応を更に促進させるために1.
5倍〜２倍モル使用してもよい。

【００３７】一般式（７）で表される化合物の製造法 前記した方法で得られる一般式（４）の化合物と一般式
（11） ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶（11） で表される３価リン化合物（例えばホスファイト類又は
ホスホナイト類）とを不活性溶媒中、反応させることに
より、一般式（７）

【００３８】

【化21】 で表される化合物に容易に変換することができる。

【００３９】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は一般式
（４）の化合物の製造法において定義した置換基と同一
であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は共にＣ_1-4アルコキシ基又はＲ
⁴がＣ_{1 -4}アルキル基の場合はＲ⁵、Ｒ⁶は共にＣ_1-4アル
コキシ基である。

【００４０】３価リン化合物（ホスファイト類又はホス
ホナイト類）の具体例としては、ジメチル メチルホス
ホナイト、ジメチル エチルホスホナイト、ジエチル メ
チルホスホナイト、ジエチル エチルホスホナイト、ト
リメチルホスファイト、トリエチルホスファイトなどが
代表例として挙げられる。

【００４１】反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの置換ベンゼン系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、塩化メ
チレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸エチ
ル、酢酸ブチルなどのエステル類のほか、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどが代表的な例として挙げられる。

【００４２】反応温度としては−20℃〜100℃の範囲で
行うことができるが、通常20℃〜50℃の範囲が好適であ
る。試薬量としては一般式（４）の化合物に対してリン
化合物を１倍モル以上使用する。反応を速やかに行わせ
るために通常３倍〜５倍モル使用してもよい。また、一
般式（７）の化合物は通常単離精製することなく次の反
応に進めることもできる。

【００４３】一般式（８）で表される化合物の製造法 前記した方法で
得られる一般式（５）の化合物とクロル化剤とを、無溶
媒又は不活性溶媒中で反応させることにより、一般式
（６）

【００４４】

【化22】 で表される化合物が得られ、この化合物を精製単離する
ことなしに、一般式（12） ＰＲ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹（12） で表される３価リン化合物（ホスフィン類）と塩基存在
下、不活性溶媒中で反応させることにより、一般式
（８）

【００４５】

【化23】 で表される化合物を容易に得ることができる。

【００４６】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は一般式
（４）の化合物の製造法において定義した置換基と同一
であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹は同一でも異なってもよいフェ
ニル基、置換フェニル基、又は２−ピリジル基を示す。

【００４７】クロル化剤としては、塩化チオニル、塩化
スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、塩化オキサリルなどが挙げられる。なかでも塩化チ
オニルが最適である。

【００４８】３価リン化合物（ホスフィン類）として
は、トリフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジ
ル）ホスフィンなどのトリアリルホスフィンなどが具体
例として挙げられるが、特にトリフェニルホスフィンが
好適である。

【００４９】反応溶媒としては、一般式（７）の化合物
の製造法で用いた反応溶媒が使用可能である。また塩基
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピリエチルア
ミンなどの有機塩基、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カ
リウムなどの無機塩基などが代表的な例として挙げられ
る。この一般式（８）の化合物は単離精製することな
く、又は通常のクロマトグラフィーや結晶化などの方法
により単離精製した後、次の反応に進めることができ
る。

【００５０】一般式（２）で表される化合物の製造法 前記した方法で得られる一般式（７）及び一般式（８）
の化合物は不活性溶媒中、加熱することにより分子内で
いわゆるＷｉｔｔｉｇ（ヴィティッヒ）反応を起こして
環を形成し、一般式（２）

【００５１】

【化24】 で表される化合物を得ることができる。

【００５２】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は一般式
（４）の化合物の製造法において定義した置換基と同一
である。

【００５３】不活性溶媒としては、ベンゼン、クロルベ
ンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの比較
的高沸点の溶媒が適しており、キシレン、メシチレンが
中でも好適である。

【００５４】反応温度としては、80℃〜160℃の範囲で
行うことができるが、反応を円滑に促進させるには140
℃〜160℃の範囲が適している。反応時間は反応溶媒や
反応温度によるが、通常１時間〜24時間の範囲で終了す
る。また、反応をより促進させるのにヒロドキノンの添
加が効果的である場合もある。

【００５５】得られた反応生成物でのＲ¹とＲ²は共にプ
ロドラッグのプロモイエティ自身でもよいことから、一
般式（２）の水酸基の保護基を除去するだけで最終目的
物のプロドラッグを一挙に得ることができる。水酸基の
保護基は公知の方法により除去することができる。

【００５６】以上の工程を行うことにより、安価な化合
物（Ｃ）を出発原料として有用なカルバペネム剤を工業
的かつ経済的に製造することが可能となり、本発明を完
成させた。

【００５７】以下に本発明である製造法の実施例を示す
が、本発明がそれらに限定されるものではない。

【００５８】

【実施例】実施例１ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［｛（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−
（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロロ
リジン−３−イル｝−チオ］−カルボニルエチル］−１
−［（ピバロイルオキシメチルオキシ）オキサリル］−
３−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］
−２−アゼチジノン （一般式（４）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ³がトリエチルシリル基で
ある化合物。）

【００５９】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−カルボニル
エチル］−３−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン660mg（1.1mmol）を塩
化メチレン15mlに溶解し、氷冷した。この溶液にトリエ
チルアミン0.62ml（4.45mmol）と（ピバロイルオキシメ
チルオキシ）オキサリルクロライド0.94ｇ（4.22mmol）
の塩化メチレン（３ml）溶液を５℃以下で加え、同温度
で30分間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈し、
飽和重曹水で３回洗浄を行った。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝
３：２）に付し、標題化合物745mg（収率86％）を油状
物として得た。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝0.55（２Ｈｘ３，ｑ，Ｊ＝8.0），0.90（３Ｈｘ
３，ｔ，Ｊ＝8.0）， 1.15−1.30（３Ｈｘ４，ｍ），
1.22（９Ｈ，ｓ），1.85−1.95（１Ｈ，ｍ），２.52−
2.80（２Ｈ，ｍ），2.93（３Ｈｘ５／11，ｓ），2.96
（３Ｈｘ６／11，ｓ），3.05（３Ｈｘ５／11，ｓ），3.
10（３Ｈｘ６／11，ｓ），3.37（１Ｈｘ６／11，ｔ，Ｊ
＝10.0），3.40（１Ｈｘ５／11，ｔ，Ｊ＝10.0），3.48
−3.57（２Ｈ，ｍ），3.85−4.12（２Ｈ，ｍ），4.25−
4.35（１Ｈ，ｍ），4.37（１Ｈ，ｂｒ ｓ），4.67（１
Ｈｘ５／11，ｔ，Ｊ＝7.6），4.74（１Ｈｘ６／11，
ｔ，Ｊ＝7.6），5.66（１Ｈｘ５／11，ｄ，Ｊ＝5.6），
5.68（１Ｈｘ６／11，ｄ，Ｊ＝5.6），5.69（１Ｈｘ５
／11，ｄ，Ｊ＝5.6），5.80（１Ｈｘ６／11，ｄ，Ｊ＝
5.6Ｈｚ），5.85−5.90（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝788（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００６１】実施例２ ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−６−［（１
Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレート （一般式（２）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ²＝ピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ³がトリエチルシリル基である化合物。）

【００６２】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−カルボニル
エチル］−１−［（ピバロイルオキシメチルオキシ）オ
キサリル］−３−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジノン234mg（0.297mmol）を
トルエン５mlに溶解し、ジメチル エチルホスホナイト3
80mg（4.45mmol）を加え、室温にて10時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮乾固後、残渣をキシレン35mlに溶解し、
窒素気流下６時間加熱環流した。反応液をそのまま減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）に付し、標題化合物
176mg（収率76％）を油状物として得た。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝0.60（２Ｈｘ３，ｑ，Ｊ＝8.0），0.94（３Ｈｘ
３，ｔ，Ｊ＝8.0），1.14−1.27（21Ｈ，ｍ），1.87−
1.97（１Ｈ，ｍ），2.51−2.72（２Ｈ，ｍ），2.94（３
Ｈｘ１／２，ｓ），2.97（３Ｈｘ１／２，ｓ），3.05
（３Ｈｘ１／２，ｓ），3.09（３Ｈｘ１／２，ｓ），3.
19（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝2.7，6.3），3.22−3.35（１Ｈ，
ｍ），3.43（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝2.4，10.5），3.54−3.6
7（１Ｈ，ｍ），4.01（１Ｈｘ１／２，ｄｄ，Ｊ＝7.0，
10.5），4.10（１Ｈｘ１／２，ｄｄ，Ｊ＝7.0，10.
5），4.16−１.21（２Ｈ，ｍ），4.68（１Ｈｘ１／２，
ｔ，Ｊ＝8.0），4.73（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝8.0），
5.62−5.79（１.5Ｈ，ｍ），5.79（１Ｈｘ１／２，ｄ，
Ｊ＝6.0），5.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4），5.92（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝5.4） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝756（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００６４】実施例３ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［｛（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−
（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロロ
リジン−３−イル｝−チオ］−カルボニルエチル］−１
−［（ピバロイルオキシメチルオキシ）オキサリル］−
３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−２−アゼチジノン （一般式（４）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ²がピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ³＝ｔ−ブチルジメチルシリル基である化合
物。）

【００６５】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−カルボニル
エチル］−３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン194mg（0.323mm
ol）を塩化メチレン４mlに溶解し、４℃以下に冷却し
た。この混液に、トリエチルアミン0.25ml（1.77mmol）
と別途調製した（ピバロイルオキシメチルオキシ）オキ
サリルクロライド0.39ｇ（1.77mmol）の塩化メチレン
（２ml）溶液を加えた。同温で3 0分間攪拌した後、反
応液を塩化メチレンにて希釈し飽和重曹水で３回洗浄を
行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン＝３：２）に付し、標題化合物
180mg（収率71％）を油状物として得た。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝0.00（３Ｈ，ｓ），0.05（３Ｈ，ｓ），0.82（９
Ｈ，ｓ），1.15−1.30（３Ｈｘ４，ｍ），1.22（９Ｈ，
ｓ），1.85−1.95（１Ｈ，ｍ），2.52−2.80（２Ｈ，
ｍ），2.93（３Ｈｘ５／11，ｓ），2.96（３Ｈｘ６／1
1，ｓ），3.01（３Ｈｘ５／11，ｓ），3.10（３Ｈｘ６
／11，ｓ），3.34−3.45（１Ｈ，ｍ），3.48−3.57（２
Ｈ，ｍ），3.85−3.98（１Ｈ，ｍ），4.03−4.12（１
Ｈ，ｍ），4.25−4.35（１Ｈ，ｍ），4.38（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），4.67（１Ｈｘ５／11，ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ），4.74
（１Ｈｘ６／11，ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ），5.66（１Ｈｘ５
／11，ｄ，Ｊ＝5.6Ｈｚ），5.68（１Ｈｘ６／11，ｄ，
Ｊ＝5.6Ｈｚ），5.69（１Ｈｘ５／11，ｄ，Ｊ＝5.6Ｈ
ｚ），5.80（１Ｈｘ６／11，ｄ，Ｊ＝5.6Ｈｚ），5.83
−5.90（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝788（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００６７】実施例４ ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−６−［（１
Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート （一般式（２）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ²がピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ³＝ｔ−ブチルジメチルシリル基である化合
物。）

【００６８】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−カルボニル
エチル］−１−［（ピバロイルオキシメチルオキシ）オ
キサリル］−３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン105mg（0.135
mmol）をトルエン２mlに溶解し、ジメチル エチルホス
ホナイト150mg（0.41mmol）を加え、室温にて18時間攪
拌した。反応液を減圧で濃縮乾固した後、残渣をキシレ
ン10mlに溶解し、窒素雰囲気下５時間加熱環流した。反
応終了後、有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：
３）に付しピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）−１−（イソブチロキシカルボニル）
ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−６−［（１Ｒ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘ
プト−２−エン−２−カルボキシレート72mg（収率72
％）を油状物として得た。

【００６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝0.07（６Ｈ，ｓ），0.88（９Ｈ，ｓ），1.14−1.27
（３Ｈｘ４，ｍ），1.21（９Ｈ，ｓ），1.87−1.97（１
Ｈ，ｍ），2.53−2.72（２Ｈ，ｍ），2.94（３Ｈｘ１／
２，ｓ），2.98（３Ｈｘ１／２，ｓ），3 .06（３Ｈｘ
１／２，ｓ），3.10（３Ｈｘ１／２，ｓ），3.17−3.23
（１Ｈ，ｍ），3.25−3.35（１Ｈ，ｍ），3.40−3.48
（１Ｈ，ｍ），3.55−3.64（１Ｈ，ｍ），4.02（１Ｈｘ
１／２，ｄｄ，Ｊ＝7.5，10.5Ｈｚ），4.12（１Ｈｘ１
／２，ｄｄ，Ｊ＝7.5，10.5Ｈｚ）4.18−4.28（２Ｈ，
ｍ），4.68（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝8.0），4.74（１
Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝8.0Ｈｚ），5.62−5.72（１.5
Ｈ，ｍ），5.80（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝5.6Ｈｚ），
5.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Ｈｚ），5.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝5.4Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝756（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００７０】実施例５ ピバロイルオキシメチル−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−
［（Ｒ）−１−［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）−１−（イソブチリルオキシメチ
ルオキシカルボニル）ピロロリジン−３−イル］−チ
オ｝−カルボニルエチル］−３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジニ
ル］−２−ヒドロキシアセテート （一般式（５）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ²がピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ³＝ｔ−ブチルジメチルシリル基である化合
物。）

【００７１】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−カルボニル
エチル］−３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン200mg（0.33mmo
l）をトルエン30mlに溶解した後、水素化カルシウム22m
g（0.52mmol）とグリオキシル酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル220mg（1.34mmol）を加え、窒素雰囲気下５
時間加熱環流した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸
0.1mlを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：５）に
付し、標題化合物205mg（収率78％）を白色粉末として
得た。

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝0.07（３Ｈ，ｓ），0.08（３Ｈ，ｓ），0.87（９
Ｈ，ｓ），1.15−1.28（３Ｈｘ４，ｍ），1.22（９Ｈ，
ｓ），1.85−1.95（１Ｈ，ｍ），2.54−2.79（２Ｈ，
ｍ），2.90−3.00（２Ｈ，ｍ），2.94（３Ｈｘ１／２，
ｓ），2.96（３Ｈｘ１／２，ｓ），3.05（３Ｈｘ１／
２，ｓ），3.10（３Ｈｘ１／２，ｓ），3.34−3.45（１
Ｈ，ｍ），3.68−3.76（１Ｈ，ｍ），4.03−4.16（２
Ｈ，ｍ），4.25−4.33（１Ｈ，ｍ），4.67（１Ｈｘ１／
２，ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ），4.74（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ
＝7.6Ｈｚ），5.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.0Ｈｚ），5.66
−5.7 0（1.5Ｈ，ｍ），5.80−5.90（2.5Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝790（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００７３】実施例６ ピバロイルオキシメチル−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−
［（Ｒ）−１−［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）−１−（イソブチリルオキシメチ
ルオキシカルボニル）ピロロリジン−３−イル］−チ
オ｝−カルボニルエチル］−３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジニ
ル］−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテー
ト （一般式（８）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ²がピバロイルオキシメチ
ル基、Ｒ³がｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ⁷、Ｒ⁸、
Ｒ⁹がともにフェニル基である化合物。）

【００７４】窒素雰囲気下、ピバロイルオキシメチル−
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［｛（３
Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピ
ロロリジン−３−イル｝−チオ］−カルボニルエチル］
−３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−２−アゼチジニル］−２−ヒドロキシア
セテート1.31ｇ（1.66mmol）をテトラヒドロフラン20ml
に溶解した後、−20℃以下に冷却し、ピリジン0.56ml
（6.9mmol）と塩化チオニル0.25ml（5.6mmol）を順次加
えた。同温で10分間攪拌した後、固体を濾去し、母液を
減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、共沸にてピリジ
ンと塩化チオニルを除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド15mlに再溶解した。トリフェニルホスフィン89
6mg（3.42mmol）を加え、更に1.5時間攪拌した後、ジイ
ソプロピルエチルアミン0.6ml（3.4mmol）を加え、室温
にて更に１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン＝１：５）に付し、標題化合物1.16ｇ（収率
67％）を赤褐色油状物として得た。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝（−0.1）−（＋0.20）（６Ｈ，ｓ），0.70−0.90
（12Ｈ，ｍ），1.10−1.30（18Ｈ，ｓ），1.85−1.95
（１Ｈ，ｍ），2.50−3.20（10Ｈ，ｍ），3.35−3.85
（２Ｈ，ｍ），4.00−4.40（３Ｈ，ｓ），4.60−4.80
（１Ｈ，ｓ），5.60−5.80（４Ｈ，ｍ），7.40−7.80
（15Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝1034（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００７６】実施例７ ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−６−［（１
Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト（一般式（２）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシ
メチルオキシカルボニル基、Ｒ²がピバロイルオキシメ
チル基、Ｒ³がｔ−ブチルジメチルシリル基である化合
物。）

【００７７】ピバロイルオキシメチル−２−［（３Ｓ，
４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−（イソブチリ
ルオキシメチルオキシカルボニル）ピロロリジン−３−
イル｝−チオ］−カルボニルエチル］−３−［（１Ｒ）
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−
アゼチジニル］−２−（トリフェニルホスホラニリデ
ン）アセテート100mg（0.097mmol）をキシレン10mlに溶
解した後、ヒドロキノン10mgを加え、窒素雰囲気下24時
間加熱環流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝
１：７）に付し、標題化合物51mg（収率69％）を油状物
として得た。ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルは実
施例４の標題化合物のそれらと同一であった。

【００７８】参考例１ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［｛（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−
（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロロ
リジン−３−イル｝−チオ］−カルボニルエチル］−３
−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
チル］−２−アゼチジノン （一般式（３）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ³がｔ−ブチルジメチルシ
リル基である化合物。）

【００７９】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−カル
ボニルエチル］−３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン（化合物
（Ｃ））8.0ｇ（26.5mmol）及び（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−４−メルカプト−１−イソブチルオキシ
カルボニル−２−ピロロリジンカルボキシアミド9.29ｇ
（29.2mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40mlに溶
解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩10.2ｇ（53.2mmol）とＮ−メチ
ルモルホリン5.8ml（52.8mmol）を順次加えた。室温に
て４時間攪拌後、反応液を酢酸エチルにて希釈し水洗浄
を３回繰り返し行った。有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥を行った後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−アセトン＝
５：１）に付し、標題化合物11.0ｇ（収率69％）を油状
物として得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝0.05（３Ｈ，ｓ），0.06（３Ｈ，ｓ），0.86（９
Ｈ，ｓ），1.14（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4），1.16（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7.0），1.18（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0），1.23（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8），1.91（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝7.0，1
0.0，13.0），2.54−2.76（２Ｈ，ｍ），2.86（１Ｈ，
ｍ），2.95（３Ｈｘ５／11，ｓ），2.98（３Ｈｘ６／1
1，ｓ），3.06（３Ｈｘ５／11，ｓ），３.10（３Ｈｘ６
／11，ｓ），2.98−3.02（１Ｈ，ｍ），3.42（１Ｈｘ６
／11，ｄｄ，Ｊ＝9.0，11.0），3.46（１Ｈｘ５／11，
ｄｄ，Ｊ＝9.0，11.0），3.82−3.87（１Ｈ，ｍ），3.8
9−4.00（１Ｈ，ｍ），4.07（１Ｈｘ６／11，ｄｄ，Ｊ
＝8.0，10.５），4.09（１Ｈｘ５／11，ｄｄ，Ｊ＝8.
0，10.５），4.18（１Ｈ，ｍ），4.68（１Ｈｘ５／11，
ｔ，Ｊ＝7.7），4.75（１Ｈｘ６／11，ｔ，Ｊ＝7.7），
5.66（１Ｈｘ５／11，ｄ，Ｊ＝5.8），5.68（１Ｈｘ５
／11，ｄ，Ｊ＝5.8），5.68（１Ｈｘ６／11，ｄ，Ｊ＝
5.8），5.80（１Ｈｘ６／11，ｄ，Ｊ＝5.8），5.86（１
Ｈ，ｂｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝602（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００８１】参考例２ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［｛（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−
（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロロ
リジン−３−イル｝−チオ］−カルボニルエチル］−３
−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−アゼチジノン （一般式（３）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ³が水素である化合物。）

【００８２】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−カルボニル
エチル］−３−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル］−２−アゼチジノン1.12ｇ（1.87mm
ol）をアセトニトリル22mlに溶解し、三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体0.71ml（5.60mmol）を加えた。室温
で20時間攪拌した後、反応液を飽和重曹水で希釈し、ア
セトニトリルを減圧溜去した。得られた混合溶液に酢酸
エチルと水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−アセトン＝１：
１）に付し、標題化合物661mg（収率73％）を油状物と
して得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝1.15−1.30（３Ｈｘ４，ｍ），1.88−1.97（１Ｈ，
ｍ），2.35（１Ｈ，ｍ），2.52−2.78（２Ｈ，ｍ），2.
85（１Ｈ，ｍ），2.95（３Ｈｘ５／11，ｓ），2.98（３
Ｈｘ６／11，ｓ），3.05（３Ｈｘ５／11，ｓ），3.10
（３Ｈｘ６／11，ｓ），2.98−3.02（１Ｈ，ｍ），3.43
（１Ｈｘ６／11，ｄｄ，Ｊ＝8.5，10.5），3.47（１Ｈ
ｘ５／11，ｄｄ，Ｊ＝8.5，10.5），3.77（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝7.0Ｈｚ），3.90−4.17（３Ｈ，ｍ），4.68（１Ｈ
ｘ５／11，ｄｄ，Ｊ＝7.0，8.0），4.75（１Ｈｘ６／1
1，ｄｄ，Ｊ＝7.0，8.0），5.66（１Ｈｘ５／11，ｄ，
Ｊ＝5.6），5.68（１Ｈｘ５／11，ｄ，Ｊ＝5.6），5.68
（１Ｈｘ６／11，ｄ，Ｊ＝5.8），5.79（１Ｈｘ６／1
1，ｄ，Ｊ＝5.8），6.18（１Ｈ，ｂｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝488（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００８４】参考例３ （３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−［｛（３Ｓ，５
Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１−
（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル）ピロロ
リジン−３−イル｝−チオ］−カルボニルエチル］−３
−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−
２−アゼチジノン （一般式（３）において、Ｒ¹がイソブチリルオキシメ
チルオキシカルボニル基、Ｒ³がトリエチルシリル基で
ある化合物。）

【００８５】（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｒ）−１−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−カルボニル
エチル］−３−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−
アゼチジノン661mg（1.36mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３mlに溶解し、イミダゾール467mg（6.86mmo
l）とクロロトリエチルシラン0.46ml（2.7mmol）を順次
加えた。室温で17時間攪拌した後、反応液に水と酢酸エ
チルを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した後、減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、標題化合物
667mg（収率82％）を油状物として得た。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝0.56（２Ｈｘ３，ｑ，Ｊ＝8.0），0.93（３Ｈｘ
３，ｔ，Ｊ＝8.0），1.14−1.24（３Ｈｘ４，ｍ），1.9
0（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝7.0，9.2，13.0），2.52−2.77
（２Ｈ，ｍ），2.86（１Ｈ，ｍ），2.94（３Ｈｘ５／1
1，ｓ），2.97（３Ｈｘ６／11，ｓ），2.98−3.02（１
Ｈ，ｍ），3.05（３Ｈｘ５／11，ｓ），3.10（３Ｈｘ６
／11，ｓ），3.41（１Ｈｘ６／11，ｄｄ，Ｊ＝9.0，10.
8），3.45（１Ｈｘ５／11，ｄｄ，Ｊ＝9.0，10.8），3.
82−3.85（１Ｈ，ｍ），3.88−4.22（３Ｈ，ｍ），4.67
（１Ｈｘ５／11，ｔ，Ｊ＝7.0），4.75（１Ｈｘ６／1
1，ｔ，Ｊ＝7.0），5.66（１Ｈｘ５／11，ｄ，Ｊ＝5.
6），5.67（１Ｈｘ６／11，ｄ，Ｊ＝5.6），5.68（１Ｈ
ｘ５／11，ｄ，Ｊ＝5.6），5.80（１Ｈｘ６／11，ｄ，
Ｊ＝5.6），5.92（１Ｈ，ｂｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝602（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００８７】参考例４ ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−６−［（１
Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレート （カルバペネム（１）において、Ｒ¹がイソブチリルオ
キシメチルオキシカルボニル基、Ｒ²がピバロイルオキ
シメチル基である化合物。）

【００８８】ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）−１−（イソブチリルオキシメチルオ
キシカルボニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−
６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート44mg
（0.058mmol）をアセトニトリル１mlに溶解した後氷冷
し、１モル濃度の塩酸0.1mlを加えた。氷冷下15分間攪
拌した後、飽和重曹水次いで水及び酢酸エチルを加えて
分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル−メタノール＝30：１）に付し、標
題化合物36mg（収率96％）を白色粉末として得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（400ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃）：
δ＝1.15−1.20（６Ｈ，ｍ），1.21−1.23（９Ｈ，
ｍ），1.24−1.28（３Ｈ，ｍ），1.32−1.37（３Ｈ，
ｍ），1.87−1.97（１Ｈ，ｍ），2.52−2.73（２Ｈ，
ｍ），2.95（３Ｈｘ１／２，ｓ），2.98（３Ｈｘ１／
２，ｓ），3.06（３Ｈｘ１／２，ｓ），3.10（３Ｈｘ１
／２，ｓ），3.20−3.26（１Ｈ，ｍ），3.32−3.42（１
Ｈ，ｍ），3.43（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝10.5），3.55−3.68
（１Ｈ，ｍ），4.03（１Ｈｘ１／２，ｄｄ，Ｊ＝7.0，1
0.5），4.12（１Ｈｘ１／２，ｄｄ，Ｊ＝7.0，10.5），
4.19−4.27（２Ｈ，ｍ），4.69（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ
＝8.0），4.74（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝8.0），5.63−
5.70（1.5Ｈ，ｍ），5.79（１Ｈｘ１／２，ｄｄ，Ｊ＝
1.2，5.6），5.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4），5.92（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.2，5.4） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝642（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００９０】参考例５ ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−１−（イソブチリルオキシメチルオキシカルボ
ニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−６−［（１
Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボキシレート （カルバペネム（１）において、Ｒ¹がイソブチリルオ
キシメチルオキシカルボニル基、Ｒ²がピバロイルオキ
シメチル基である化合物。）

【００９１】ピバロイルオキシメチル（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）−１−（イソブチリルオキシメチルオ
キシカルボニル）ピロロリジン−３−イル｝−チオ］−
６−［（１Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト57mg（0.075mmol）をアセトニトリル0.85mlに溶解し
氷冷した後、１モル濃度の塩酸0.15mlを加え、氷冷下24
時間攪拌した。飽和重曹水次いで水及び酢酸エチルを加
えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−アセトン＝５：１）に付し、標題化合
物41mg（収率84％）を白色粉末として得た。

【００９２】ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルは参
考例４の標題化合物のそれらと同一であった。

【００９３】

【発明の効果】安価にかつ工業的に入手可能なアゼチジ
ノン化合物を出発物質として、カルバペネム化合物の低
コストでかつ工業的な製造法を完成したことにより、優
れた特徴を有している経口用カルバペネム剤の工業的製
造が可能となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯沼 勝春 神奈川県小田原市栢山788番地 明治製菓 株式会社薬品技術研究所内 Ｆターム(参考） 4C050 KA18 KB05 KB13 KB16 KC03 4C063 AA01 BB08 CC03 DD02 EE01 EE05 4C086 AA04 CC08 NA03 NA15 ZB35

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（３） 【化１】 で表される化合物を、一般式（９） ＣｌＣＯＣＯＯＲ²（９） で表されるシュウ酸モノエステルモノクロライドと処理
   し、一般式（４） 【化２】 で表される化合物を得る製造法。（上記式中、Ｒ¹及び
   Ｒ²は生体内で分解されて除去され得る置換基、Ｒ³は水
   酸基の保護基）
2. 【請求項２】一般式（３） 【化３】 で表される化合物を、一般式（10） ＨＣＯＣＯＯＲ²（10） で表されるグリオキシル酸エステルと処理し、一般式
   （５） 【化４】 で表される化合物を得る製造法。（上記式中、Ｒ¹及び
   Ｒ²は生体内で分解されて除去され得る置換基、Ｒ³は水
   酸基の保護基）
3. 【請求項３】一般式（４） 【化５】 で表される化合物を、一般式（11） ＰＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶（11） で表される３価リン化合物と処理し、一般式（７） 【化６】 で表される化合物を得、次いで加熱処理することにより
   一般式（２） 【化７】 で表されるカルバペネム類化合物を得る製造法。（上記
   式中、Ｒ¹及びＲ²は生体内で分解されて除去され得る置
   換基、Ｒ³は水酸基の保護基、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶が共にＣ
   _1-4アルコキシ基又はＲ⁴がＣ_1-4アルキル基でＲ⁵、Ｒ⁶
   が共にＣ_1-4アルコキシ基）
4. 【請求項４】一般式（５） 【化８】 で表される化合物をクロル化剤と処理し、一般式（６） 【化９】 で表される化合物を得、次いで一般式（12） ＰＲ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹（12） で表される３価リン化合物と塩基存在下処理し、一般式
   （８） 【化10】 で表される化合物を得る製造法（上記式中、Ｒ¹及びＲ²
   は生体内で分解されて除去され得る置換基、Ｒ³は水酸
   基の保護基、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹は同一でも異なってもよい
   フェニル基、置換フェニル基、又は２−ピリジル基）
5. 【請求項５】一般式（８） 【化11】 で表される化合物を加熱処理することにより、一般式
   （２） 【化12】 で表される化合物を得る製造法（上記式中、Ｒ¹及びＲ²
   は生体内で分解されて除去され得る置換基、Ｒ³は水酸
   基の保護基、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹は同一でも異なってもよい
   フェニル基、置換フェニル基、又は２−ピリジル基）