KR20040099963A - 키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 4-아세톡시-2-아제티디논 화합물과 프로피오페논 유도체 또는 이의 염을 반응시켜 입체선택성이 매우 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 2-아제티디논 화합물과 이의 제조방법 및 이 화합물을 β-메틸카바페넴계 항생제 제조용 중간체로 사용하는 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, R은 하이드록시 보호기를 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 수소원자 또는 히드록시기를 나타낸다.

Description

키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도{Chiral 2-azetidinone compounds, process and use thereof}
본 발명은 키랄성 2-아제티디논 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 4-아세톡시-2-아제티디논 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논 유도체 또는 이의 염을 반응시켜 입체선택성이 매우 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 2-아제티디논 화합물과 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 반응식에서, R은 하이드록시 보호기를 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 수소원자 또는 히드록시기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 2-아제티디논 화합물로부터 각종 β-메틸카바페넴계 항생제 제조에 유용한 다음 화학식 4로 표시되는 4-프로피온산-2-아제티디논 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
상기 반응식에서, R, R1, R2및 R3은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
메로페넴과 바이아페넴 등으로 대표되는 β-메틸카바페넴계 항생제는 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 탁월한 항균작용을 나타냄은 물론 기존 페니실린계 및 세파로스포린계 항생제에 대한 내성균에 대해서도 뛰어난 약효를 보이는 것으로 잘 알려져 있다.
β-메틸카바페넴계 항생제를 합성하는데 있어 베타락탐 화합물은 매우 중요한 중간체로 사용되고 있고, 특히 β-메틸기를 효율적이며 선택적으로 도입하기 위한 많은 연구가 진행되어 왔다. 현재까지 알려져 있는 많은 합성 방법 중에서 실용화가 가능한 대표적인 두 가지 방법은 다음과 같다.
첫 번째 공지방법은, 다음 화학식 5로 표시되는 4-비닐-2-아제티디논 화합물을 팔라듐 촉매와 일산화탄소 및 수소 가스를 이용하여 하이드로포르밀화하고, 생성된 알데하이드를 산화하여 다음 화학식 4로 표시되는 4-프로피온산-2-아제티디논화합물로 변환시키는 방법이다.
상기에서, R은 하이드록시 보호기를 나타낸다.
상기 첫 번째 공지방법에서는 하이드로포르밀화 반응의 위치선택성과 β-메틸기의 부분입체선택성을 증대시키기 위한 목적으로, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 질소에 t-Boc기를 도입하고, 하이드록시기의 보호기를 바꾸어야하는 등의 전체 제조 과정이 길다는 단점이 있다.
그리고, 두 번째 공지방법은 아마이드 유도체에 프로피오닐기를 도입하여 다음 화학식 6으로 표시되는 엔올레이트 유도체를 제조한 후에, 이를 상기 화학식 2로 표시되는 4-아세톡시-2-아제티디논 화합물과 축합반응시켜 다음 화학식 7로 표시되는 화합물을 만들고, 이를 가수분해시켜 다음 화학식 4로 표시되는 4-프로피온산-2-아제티디논 화합물로 변환시키는 방법이다.
상기에서, R은 하이드록시 보호기이고, X와 Y는 각각 산소 또는 황원자이며, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다.
상기 두 번째 공지방법에서 사용된 아마이드 유도체들은 키랄 또는 비키랄성 옥사졸리딘 유도체이며, 엔올레이트의 형성과정에서는 염화티타늄, 주석 트리플레이트, 다이부틸보론 트리플레이트 등 고가의 반응물을 사용하고 있다. 이 방법으로 어느 정도 β-메틸기 도입에서의 선택성을 극대화할 수는 있었으나, 옥사졸리딘 유도체의 엔올레이트 형성 과정이 비용 면이나 공정상의 어려움 등이 있어 산업화를 위한 공정으로 적용하기에는 어려움을 지니고 있다.
상기한 두 번째 공지방법에서의 엔올레이트 형성과정에서 발생되는 문제점을 해결한 개선된 제조방법이 일본 다나베사에서 개발되었다[한국특허 제231223호]. 이 방법에서는, 다음 화학식 7로 표시되는 화합물을 마그네시움 또는 아연으로 처리하는 리포르마츠키(Reformatsky) 반응을 수행하였고, 생성된 마그네슘이나 아연 엔올레이트를 다음 화학식 2로 표시되는 4-아세톡시-2-아제티디논 화합물과 반응시켜 다음 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하였다. 그리고, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 가수분해하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻거나, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 질소에 대한 N-알킬화 반응과 고리화 반응을 통하여 카바페넴의 이중고리 중간체를 제조하는 방법이 공지되어 있다.
상기에서, R은 하이드록시 보호기이고, Z는 하나 혹은 두 개의 알킬기가 치환된 메틸렌기이며, Y는 산소, 황, 메틸렌 등이며, 환 B는 할로겐, 알킬기, 알콕시기가 치환된 벤젠 환을 나타낸다.
상기한 한국특허 제231223호와 유사한 방법으로서, 다음 화학식 10로 표시되는 화합물을 리포르마츠키 반응하여 다음 화학식 11로 표시되는 화합물을 합성하고, 이를 이용하여 카바페넴 항생제를 합성하는 방법이 공지되어 있다[한국특허공개 제2002-13988호].
상기에서, R은 하이드록시 보호기이고, R1과 R2는 동일한 두 개의 저급알킬기 또는 연결된 고리화합물이며, R3는 저급알킬기이고, R4는 치환된 벤젠기이다.
그러나, 상기한 한국특허 제231223호 및 한국특허공개 제2002-13988호의 방법에서 반응물질로 사용하는 상기 화학식 8과 상기 화학식 10으로 표시되는 엔올레이트 유도체는 그 자체의 합성을 위한 여러 단계의 반응을 필요로 하며, 상기 화학식 2로 표시되는 4-아세톡시-2-아제티디논과의 리포르마츠키 반응에서도 엄격한 무수 조건이 필요하여 산업적 측면에서 개선하여야할 점들을 지니고 있다.
본 발명에서는 공지방법에서 일반적으로 사용되어온 엔올레이트 유도체를 대신하여 쉽게 구할 수 있는 상기 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논 유도체를 반응물질로 선택 사용하여 반응 공정을 크게 단축할 수 있었고, 특히 1β-메틸기의 입체 선택성이 탁월하여 키랄성 2-아제티디논 화합물을 고 수율로 제조하게 되었다.
따라서, 본 발명은 β-메틸카바페넴계 항생제의 제조에 유용한 신규 구조의 키랄성 2-아제티디논 화합물과 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 β-메틸카바페넴계 항생제의 제조에 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 키랄성 2-아제티디논 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 실릴기 또는 벤질기를 포함하는 통상의 하이드록시 보호기를 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 수소원자 또는 히드록시기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 C-1' 위치의 메틸기가 R-배향을 하고 있는 키랄성 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 하이드록시 보호기(R)는 실릴기 또는 벤질기를 포함하는 통상의 하이드록시 보호기로서 바람직하기로는 t-부틸다이메틸실릴기이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 특히 바람직하기로는 하이드록시 보호기로서 R이 t-부틸다이메틸실릴기이고, R1이 하이드록시기이고, R2및 R3가 각각 수소원자인 화합물이다.
본 발명이 또 다른 특징으로 하고 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은, 다음 화학식 2로 표시되는 아제티디논 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논 유도체를 아민 염기 및 금속 할로겐화물을 사용하는 조건 하에서 반응시키는 것으로 구성된다.
상기 반응식에서, R, R1, R2및 R3은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응에 사용되는 아민 염기는 서로 같거나 다른 탄소수 1 ∼ 6의 저급 알킬기 세 개가 치환된 트리알킬아민으로 예를 들면, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리노르말부틸아민 등이 포함될 수 있다. 금속 할로겐화물은 금속 엔올레이트를 잘 형성하고 하이드록시기와 분자내 착물을 형성할 수 있는 것으로 선택 사용하는 바, 그 예로는 사염화티타늄, 염화알루미늄, 염화주석, 염화마그네슘, 브롬화주석, 브롬화마그네슘 등이 포함될 수 있다. 반응 용매로는 금속 엔올레이트를 잘 녹일 수 있고, 금속 엔올레이트의 루이스 산도를 유지시킬 수 있는 용매를사용하는 바, 그 예로는 다이클로로메탄, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄 등이 포함될 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논 유도체는 반응물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 4-아세톡시-2-아제티디논 화합물에 대하여 1 ∼ 3 당량 범위, 바람직하게는 2 ∼ 2.5 당량 범위로 사용한다. 금속 할로겐화물은 상기 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논 유도체에 대하여 같은 당량 범위로 사용한다. 아민 염기는 상기 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논 유도체에 대하여 2.5 ∼ 3 당량 범위로 사용한다.
상기 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논 유도체와 염기 및 금속할로겐화물과의 반응에 의한 금속 엔올레이트의 형성은 -80 ℃ ∼ -30 ℃ 범위가 적당하며, 생성된 금속 엔올레이트와 상기 화학식 2로 표시되는 4-아세톡시-2-아제티디논 화합물과의 반응은 -30 ℃ ∼ 0 ℃ 범위에서 수행하는 것이 1β-메틸 선택성을 높일 수 있다.
이상의 제조방법으로 제조된 본 발명에 따른 신규 구조의 상기 화학식 1로 표시되는 키랄성 아제티디논 화합물은 β-메틸카바페넴계 항생제 제조용 중간체로서 유용한 바, 따라서 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 키랄성 아제티디논 화합물을 산화시켜 다음 화학식 4로 표시되는 4-프로피온산-2-아제티디논 화합물을제조하는 방법을 포함한다.
상기 반응식에서, R, R1, R2및 R3은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 산화반응은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 용매에 녹이고 여기에 실리카 젤을 가한 후 용매를 제거한 다음, 오존과 반응시키므로써 진행되는데, 그 결과 화학식 1의 2-하이드록시페닐카보닐기가 산화되어 카르복시산기로 전환된다. 산화반응 용매로는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 녹인 후 쉽게 감압 제거될 수 있는 용매로 선택 사용할 수 있는데, 그 예로는 다이클로로메탄, 다이에틸 에테르, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산 등이 포함될 수 있다. 오존과의 반응은 -80 ℃ ∼ -50 ℃ 사이가 적당하다.
본 발명의 상세한 설명이나 특허 청구 범위에서의 "저급 알킬기"나 "저급 알콕시기"는 탄소수가 1 애지 6개인 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠는 바 본 발명이 이에 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 아제티티논 유도체의 합성
2'-하이드록시프로피오페논 1.29 mL를 다이클로로메탄 20 mL에 녹이고 온도를 -78 ℃로 낮춘 후 사염화티타늄 1.0 mL를 천천히 가하여 30분간 반응시켰다. 여기에 트리노르말부틸아민 6.3 mL를 넣은 후 30분 반응시키고 온도를 -40 ℃로 서서히 올려서 30분 반응시켰다. (3R,4R)-4-아세톡시-3-[(1'R)-1'-t-부틸다이메틸실릴옥시메틸]-2-아제티디논 1.17 g을 다이클로로메탄 14 mL에 녹여 천천히 적가한 후에 -20 ℃로 온도를 서서히 올려 반응시켰다. 14시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 묽힌 후 포화 염화암모늄 용액 80 mL를 넣고 수용액 층을 에틸 아세테이트(150 mL×3)로 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 제거하였다. 에틸 아세테이트와 노르말헥산으로 재결정하여 솜 모양의 흰색 고체의 목적 화합물 1.2 g(78%, de=98%)을 얻었다.
얻어진 목적화합물은 C-1' 위치의 메틸기의 배향에 따른 입체이성질체 1'R과 1'S의 혼합물로 존재한다. HPLC(Chiralpak CAPCELL PAK C18 컬럼, 용리제: 물/아세토니트릴 = 4/6)로 분석 결과, 얻어진 목적 화합물은 1'R 이성질체 : 1S' 이성질체 = 99 : 1의 비율로 나타났다.
mp 170.5 ℃; [α]D D20= -30.2(c=1, CHCl3); 1634, 1760, 3095, 3176;1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.058(d, 6H, J=5Hz), 0.86(s, 9H), 1.15(d, 3H, J=6Hz), 1.34(d, 3H,J=7Hz), 2.92(dd, 1H, J=2, 2 Hz), 3.75(m, 1H), 4.00(dd, 1H, J=2, 2Hz), 4.12(m, 1H), 6.00(s, 1H), 6.93-7.74(m, 4H, aromatic), 12.27(s, 1H).
실시예 2. β-메틸카바페넴 유도체 합성
실리카겔(70∼130 mesh) 2.7 g과 (3R,4R)-3-[(1R)-1-t-부틸다이메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-1-(2'-하이드록시벤조일)에틸]-2-아제티디논 103 mg을 다이클로로메탄 50 mL에 녹인 후 다이클로로메탄을 감압 제거하였다. 온도를 -78 ℃로 낮춘 후 오존을 10분간 통과시킨 후 1시간에 걸쳐 실온으로 온도를 서서히 올렸다. 에틸 아세테이트로 실리카겔을 씻어주고 그 여과액을 감압 증류하였다. 흰색 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/노르말헥산/포름산=100/150/1)하여 흰색고체의 목적화합물을 49 mg(60%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.072(d, 6H, J=2Hz), 0.87(s, 9H), 1.20(d, 3H, J=6Hz), 1.27(d, 3H, J=7Hz), 2.76(m, 1H), 3.04(dd, 1H, J=2, 2Hz), 3.95(dd, 1H, J=2, 2Hz), 4.21(m, 1H), 6.29(s, 1H), 7.26(s, 1H)
참고예.
β-메틸카바페넴 항생제 중간체의 합성에 중요한 β-메틸기가 도입된 중간체의 알려진 제조 방법들에 대해서는 문헌[Tetrahedron 52, Vol 2, pp. 331∼375, 1996]에 정리되어 있다. 본 발명에서와 같이 프로피온산 유도체들과 아민 염기를 통하여 생성된 금속 엔올레이트를 이용한 반응들을 정리하면 다음 표 1과 같다.
프로피온산 유도체를 이용한 β-메틸카바페넴 항생제 중간체의 합성
X 반응조건 β:α의 비 수율 개발회사
Y=S;R=i-Pr; R'=H Sn(OTf)2, 11:1 74% Lederle, Japan
Y=O;R=R'=Me Sn(OTf)2, 24:1 79% Bristol-Myers
Sn(OTf)2, 20:1 90% Fujisawa
Et2BOTf,i-Pr2NEt,ZnBr2 99:1 NO DATA Merck
Et2BOTf,i-Pr2NEt,ZnBr2 60:1 75% Merck
TBDMSOTf,Et3N,ZnCl2 87:13 80% Bristol-Meyers
TiCl4,n-Bu3N 99:1 78% 본 발명
상기 표 1에서 확인되는 바와 같이, 본 발명은 기존의 다른 방법들에 비하여 β-메틸카바페넴계 합성에 핵심 요소인 β-메틸기 도입에 매우 우수한 선택성 및 수율을 보인다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논 유도체를 사용하여 상기 화학식 2로 표시되는 4-아세톡시-2-아제티디논 화합물의 C-1' 위치에 β-메틸기를 매우 높은 선택성으로 효과적으로 도입할 수 있었으며, 이러한 제조방법으로 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 키랄성 2-아제티디논 화합물은 카바페넴 항생제 중간체를 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 키랄성 2-아제티디논 화합물:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서, R은 하이드록시 보호기를 나타내고, R1, R2및 R3은 각각 수소원자 또는 히드록시기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R이 t-부틸다이메틸실릴기이고, R1이 하이드록시기이고, R2및 R3가 각각 수소원자인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 다음 화학식 2로 표시되는 4-아세톡시 아제티디논 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 프로피오페논인 화합물을 아민 염기와 금속할로겐 화합물 존재 하에서 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 키랄성 2-아제티디논 화합물의 제조방법 :
    상기 반응식에서, R, R1, R2및 R3은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 아민 염기로는 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리노르말부틸아민 중에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 금속할로겐 화합물으로는 사염화티타늄, 염화알루미늄, 염화주석, 염화마그네슘, 브롬화주석 및 브롬화마그네슘 중에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 다음 화학식 1로 표시되는 키랄성 2-아제티디논 화합물을 산화반응하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 4로 표시되는 4-프로피온산-2-아제티디논 화합물의 제조방법 :
    상기 반응식에서, R, R1, R2및 R3은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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