JPS62289558A - β−ラクタム化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（Ｉ） Ｃ式中、ＲＩ　Ｒｆｆｉは一体となって酸素原子を表わ
すか、ＲＩ　Ｒ１の一方が水素原子のとき他方は水酸基
または保護された水酸基を表わす　Ｒ３は水素原子また
は水酸基の保護基を表わし、Ｒ４は水素原子またはアミ
ノ基の保護基を表わす、〕で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物およびそあ製造方法に関する。

前記一般式（１）で表わされるβ−ラクタム誘導体は一
般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を表わす
、〕で表わされる４位にアセトキシ基を有するβ−ラク
タム誘導体の合成原料として有用である。

−ａ式（Ｉｔ）で示される４−アセトキシ−β−ラクタ
ムは優れた抗菌活性を示すチェナマイシン等のカルバペ
ネム系抗生物質の重要合成中間体として使用できる（Ｔ
、Ｋａｍｅｔａｎｉ、Ｈｅ−ｔａｒｏｃｙｃｌｅｓ、　
　妃、　　４６３　（１９８２）、　”）　。

〔従来の技術〕

従来、一般式（ＩＩ）で示される４−アセトキシ−β−
ラクタム誘導体の合成法としては、６−アミノペニシラ
ン酸、Ｄ−ａｌｌｏ−スレオニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ
−アスパラギン酸、および３−ヒドロキシ酪酸メチルを
出発原料とするものが知られている＊　　（Ｆ、Ｄｉ−
Ｎｎｎｏら、Ｊ、０゜Ｃ，、４２，２９６０（１９７７
）　、　Ｍ、　Ｓｈｉ　ｏｚａ　−ｋｉら、Ｔｅｒａｈ
ｅｄｒｏｎ、３９．２３９９（１９８３）、Ｈ，Ｍａｒ
ｕｙａｍａら、Ｂ　ｕ　１　’１　。

Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、、５８．３２６４（１
９８５）、Ｐ、Ｊ、Ｒｅ１ｄｅｒら、Ｔｅ−ｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、、２３．２２９３（１９８２）
、Ｔ、Ｃｈｔｂａら、Ｃｈ　ｅ　ｍ　ｉ　−５ｔｒｙ　
　Ｌｅｔｔ、、１９８５．６５１）〔発明が解決しよう
とする問題点〕 しかしながらこれらの従来法は原料が高価なこと、工程
数が多いこと、および、反応後廃棄物処理に問題のある
四酢酸鉛による酸化工程を含むことなど工業的に実施す
るには多大な困難を伴うものである０本発明者らはこれ
らの従来の欠点を克服すべく鋭意検討した結果、Ｌ−乳
酸エステルから誘導されたイミン化合物とジケテンの環
状付加反応により合成されるβ−ラクタム化合物（１）
が４−アセトキシ−β−ラクタム化合物（ｎ）を合成す
るための有用中間体であることを見い出し、本発明を完
成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表わされるβ−ラクタム化
合物は極めて安価なし一乳酸エステル（ＩＩＩ）から誘
導されたイミン化合物（■）とジケテンの環状付加反応
を鍵工程とした以下の反応工程により製造できる。

ツ Ｍｅ　／″′−（９）Ｒ（１） ＯＲ” や。△ｃＨＯ（ｖ）〆 （第３　工程）　　↓　Ｒ４ＮＮ（２ＣｖＤｅ 〔第５工程〕　ｔ （式中、Ｒは水素原子またはカルボキシル基の保護基を
示し、Ｒ３は水素原子または水酸基の保護基を表わし、
またＲ′は水素原子、アルキル基、了り−ル基、または
シリル基を表わし、Ｒ３は木本工程は光学活性り一乳酸
エステルの水酸基の保護基を行い、Ｌ−乳酸エステル誘
導体（ＩＶ）を製造するものである０本反応に用いられ
るし一乳酸エステルとしてはＬ−乳酸メチル、Ｌ−乳酸
エチル、Ｌ−乳酸プロビル、Ｌ−乳酸ベンジル、Ｌ−乳
酸フェニルなど次の第２工程で対応するアルデヒドまた
は１級アルコールに変換できるものが例示できる。また
用いられる水酸基の保護基としては例えば、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
、ｔ−ブチルジフェニルシリルのようなトリアルキルシ
リル基、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル、ｔ−ブトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メ
チル、１−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピ
ル、テトラヒドロピラニルのようなアルコキシアルキル
基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２．４−
ジメトキシベンジル、０−二トロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルなどの置換あるいは無置換モノアリールメチル
基、例えば、アセチル、ベンゾイル、ｐ−メトキシベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、例えば
、ペン本ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル基などを挙げることがで
きる。これらの水酸基の保ｔａ基は、通常、水酸基を保
護する方法（ゝＰｒｏｔｅ−ｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　　ｉｎ　　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊ
ｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　　＆５ｏｎｓ、　　Ｎｅｗ　　　
Ｙｏｒｋ、、１９８１．　　ｐｐｌ。

−８６）に従って実施することができる。

【第２工程〕 本工程は第１工程で得られた一般式（■）のエステル基
を還元して一般式（Ｖ）で表わされるアルデヒド誘導体
を製造するものである０本工程は（ＩＶ）のエステル基
を一段階でアルデヒド基に変換する方法、または（Ｎ）
のエステル基を一担ヒドロキシメチル基に還元したのち
アルデヒドに酸化し、一般式（Ｖ）を合成する方法を採
用することができる。一段階での変換において用いられ
る還元剤としては、エステル基を対応するアルデヒド基
に還元するのに使用される如何なる還元剤も使用するこ
とができるが、好適には、ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニ
ウムヒドリド、などが用いられる０本反応は溶媒中で行
われ、溶媒としては通常、還元反応に関与しないもので
あれば如何なる溶媒も使用できるが、好適にはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどが用いら
れる０反応は一１００℃〜２０℃で円滑に進行する。

また第２工程の別法として（ｆｆ）のエステル基を例え
ば、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（
メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、およびジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドなどの還元剤で還元し、
−ＪＣ式（■′）で表わされる化合物を得た後、これを
ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメ
ート、ジメチルスルホキシド誘導体などで酸化し、（Ｖ
）を得ることも可能である。還元あるいは酸化工程に用
いられる溶媒としては、通常反応に関与しないものでｌ
あれば如何なる溶媒も使用できるが、好適には、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどが用い
られる。この別法を用いる場合は２段階の反応操作を必
要とするものの、それぞれの反応は室温で行うことがで
きるという利点を有する 〔第３工程〕 本工程はアルデヒド誘導体（Ｖ）と一般式（Ｖｌ）で表
わされる第１アミン化合物とを反応させ、副生する水を
除去して一般式（■）で表わされるイミン誘導体を製造
するものである。第一アミン化合物（Ｖｌ）としては、
置換基としてアルキル基、アリール基、シリル基を存す
るものが用いられる。

アルキル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル
メチル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ毫し ニルメチＹ、メトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチルのような
、アルコキシカルボニルメチル基、例えばベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、２．４−ジメトキシベンジル、Ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような置換あ
るいは無置換のモノアリールメチル基、例えば、ジフェ
ニルメチル、ジ−ｐ−アユシルメチル、ジ−ｐ−ニトロ
フェニルメチルのような置換あるいは無置換のジアリー
ルメチル基、例えば、トリチルのようなトリアリールメ
チル基などを挙げることができ、アリール基としては、
例えばフェニル、ｐ−アニシル、Ｏ−アニシル、２．４
−ジメトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニルなどの置換
あるいは無置換アリール基を挙げることができ、シリル
基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル
のようなトリアルキルシリル基などを挙げることができ
る。

本工程を行うための脱水法としては溶媒との共沸蒸留に
よる方法。脱水剤を用いる方法およびこれらを組み合わ
せる方法が可能である。脱水剤としては、反応系中で脱
水以外の反応を起こさないものであれば如何なる脱水剤
も使用できるが、好適には、無水硫酸ナトリウム、無水
硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、モレキュラーシー
ブスなどが用いられる。溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノールなどのアルコール系
溶媒、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化
水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒を例示でき
る。

反応は一２０℃〜１００℃で円滑に進行する。

〔第４工程〕 本工程は第３工程で得られたイミン誘導体（■）とジケ
テンとをイミダゾール誘導体の存在下反応させ、−Ｓ式
（Ｉａ）で表わされるβ−ラクタム化合物を製造するも
のである。イミダゾール誘導体としては、イミダゾール
、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、
２，４−ジメチルイミダゾール、２．４．５−トリメチ
ルイミダゾール、４−アリルイミダゾール、ベンズイミ
ダゾールなどが例示できるが、好適には、イミダゾール
が用いられる。イミダゾール誘導体はイミン誘導体に対
し、０．１当量〜５当量が用いられるが、収率をあげる
うえで１当量がこのましい０本工程は溶媒中で行うこと
が好ましく、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
どのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素などを溶媒として例示で
きる。

反応は一５０℃〜１００℃で円滑に進行する。

（第５工程〕 本工程はβ−ケトラクタム誘導体（Ｉａ）のケトン部分
を還元して対応する一綴式（Ｉｂ）で表わされるアルコ
ール体を製造するものである。ケトンを還元して対応す
る２級アルコールを合成する際に通常用いられる如何な
る還元剤も使用できるが、好適にはカリウムトリイソブ
チルボロヒドリド、カリウムトリエチルボロヒドリド、
ポランピリジン錯体、ボランジイソプロピルアミン錯体
などが用いられる。溶媒としては水、メタノール、プロ
パツール、ブタノール等のプロトン性溶媒、ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素など
のようなハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性
溶媒が例示できる０反応は一８０℃〜１００℃の間で円
滑に進行する。

上記反応工程で得られるβ−ラクタム（Ｉｂ）の３位側
鎖上の水酸基は通常の水酸基を保護する方法に従って、
保護基を導入することができる（　　Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏ
ｎｓ、Ｎａｗ　　Ｙｏｒｋ。

１９８１、ｐｐ、１０−８６＞、用いられる水酸基の保
護基としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルのようなトリアルキルシリル基、例えばメトキ
シメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、
ｔ−ブトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル
、１−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、
テトラヒドロピラニルのようなアルコキシアルキル基、
例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２゜４−ジメ
トキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル等の置換あるいは無置換モノアリールメチル基、例
えばアセチル、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル等のアシル基、例えばベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などを挙げ
ることができる。またβ−ラクタム（Ｉ　ｂ＞の第１工
程で導入された４位側鎖上の水酸基の保護基、Ｒ３およ
び第１アミン化合物（ＶＩ）の置換基として導入された
１位のアミノ基の保護基、Ｒ４は必要に応じて通常の脱
保護する方法に従って容易に遊離の水酸基やアミノ基に
変換できる（Ｐｒｏｔ−ｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ
　　ｉｎ　　Ｏｒ、ｇａ−ｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　　、Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ＆　　５ｏｎｓ、Ｎｅｖ
　　Ｙｏｒｋ。

１９８１）。

以上の合成工程によって得られたＲ３及びＲ４が水素原
子である下記一般式（Ｉｂ′）で示されるβ−ラクタム
化合物は下記の合成工程により一般式（ｎ）で示される
４〜アセトキシ−β−ラクタム誘導体に誘導できる。

〔第７エ程〕↓ 〔式中、Ｒ８は水酸基の保護基を示す、〕〔第６エ程〕 本工程は第５工程で得られたβ−ラクタム誘導体（Ｉｂ
”）の４位側鎖上の２級アルコールを酸化して一般式（
■）で表わされる４−アセチル−β−ラクタムを合成す
る工程である。酸化剤としては通常の２級アルコールを
ケトンに酸化しうる酸化剤が用いられるが好適には、例
えば二酸化クロム、ピリジニウムクロロクロメート、ピ
リジニウムジクロメート等のクロムｒＩＩＩ！、ジメチ
ルスル基性溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミドなどの極性非プロト
ン性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル系溶媒が例示できる０反応は一７８℃〜
１５０℃の間で円滑に進行する。

〔第７エ程〕 本工程は、公知の方法（Ｍ、５ｈｉｏｚａｋｉら、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３９．２３９９（１９Ｂ３）、、
およびＴ、Ｃｈｉｂａら、Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、　、　
１９８５．６５１．　）に従い、第６エ程で得た４−ア
セチル−βラクタム（■）を過酸で処理して４−アセト
キシ−βラクタム（ｎ）へ導（ものである、過酸として
はｍ　−クロロ遇安患香酸、過酢酸、過フタル酸などが
例示できる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン
などのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン
、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エ
チル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒が例示できる０
反応は０℃〜５０℃で円滑に進行する。

以下、実施例、および参考例により本発明を詳細に説明
するが本発明は、これらに限定されるものではない。

なお略号の意味は次の通りである。

ＡＣニアセチル基 Ｂｎ　：ベンジル基 ＤＡＭニジ−ｐ−アニシルメチル基 Ｅｔ　；エチル基 １ｍＨ：イミダゾール Ｍｅ　；メチル基 ＴＢＤＭＳ　：　ｔ−ブチルジメチルシリル基ＴＨＦ：
テトラヒドロフラン 参考例１ （Ｓ）−乳酸エチル３．５０ｇをシクロヘキサン７０　
ｍ　ｌジクロロメタン１０ｍ１の混合溶媒に溶かし、ベ
ンジルトリクロロアセトイミデート１１ｍ１を加えた。

室温でさらにトリフルオロメタンスルホン６１１１　ｍ
　ｌを加え、同温度で２０時間撹拌した。水２０ｍ１と
ｎ−ヘキサン８０ｍ１を加えて３時間攪拌した後、不溶
物を濾過して除き、有機層を分離して、飽和炭酸水素ナ
トリウム水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムで精製しく２３）−２−ベンジルオキシプロピオ
ン酸エチル４．２７ｇ（６９％収率）を得た。

形状：無色油状 〔α〕も＠−７４．５°　（ｃ−２，９４，ＣＨＣ１，
）Ｉ！？　（ｎｅａｔ）：１７５０，１４５５゜１２７
１．１２００，１１４２．１０６７゜１０°２７．７４
０．７０２ｃｍ″１゜Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ：１７９　（
Ｍ−２９）”。

１０２　（Ｍ−１０６）”。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり　　δ−１，２９（３Ｈ。

ｔ、　　Ｊ−７，１Ｈｚ）、　　１．４３　　（３Ｈ，
ｄ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　　４．０５　　（ＩＨ，ｑ、　　
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　　４．２２　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、　　４．５７　　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１
１．６゜２４．４Ｈｚ）、　　７．３３　　（５Ｈ，ｓ
）。

参考例２ （２３）−２−ベンジルオキシプロピオン酸エチル３７
３■を無水エーテル９　ｍ　ｌに溶かし一７８℃にてジ
イソブチルアルミニウムヒドリドの１Ｍヘキサン溶液２
．７ｍｌをゆっ（り滴下した。

１０分後、メタノール０，１ｍｌを加えて反応を停止し
水０．２７ｇを加えて室温で１時間攪拌した。

セライトカラムで不溶物を濾別し、濾液を濃縮後シリカ
ゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル−４７：３〜９：１
）で精製しく２３）−２−ベンジルオキシプロナール２
４１■を得た。（８２％収率）形状：無色油状 （α）ｏ＠　４０−９”　（ｃ−９−９９，ＣＨＣｌ５
）ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４０．１５００゜１４５６．
１３８０，１２１０．１１００゜７４１、　７０２ｃｍ
−’。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ：１３５　（Ｍ−２９）”。

ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）δ−１，３２（３Ｈ。

ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ）、３．８８　（ＬＨ，ｄｑ。

Ｊ−１，８，６，８Ｈｚ）、４．６２　（２Ｈ，ｓ）。

７．３５　（５Ｈ，ｓ）、９．６６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ諷１．８Ｈｚ）− 参考例３ （２，５）−２−ベンジルオキシプロナール０．７３７
　ｇ　（４，５５ｍｍｏ　１）をトルエン１０　ｍ　ｌ
に溶かし、ジ−ｐ−アユシルメチルアミン１．１１ｇ　
（４，５５ｍｍｏ　１）と無水硫酸マグネシウム１．０
９ｇを加え、０℃で１時間攪拌した。不溶物をフィルタ
ーで除去した後、溶媒を減圧留去して（２３）−Ｎ−（
２−ベンジルオキシ−１−プロピリデン）ジ−ｐ−アユ
シルメチルアミンを定量的収率で得た。このものは不安
定であるため直ちに実施例１−１の反応に用いた。

Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ）　δ−１，３６（３Ｈ
９ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ）、３．７８　（３Ｈ，ｓ）。

３．７９　（３Ｈ，ｓ）、４．１７　（ＩＨ，ｍ）。

４．５１　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．３４　　（ＩＨ，
ｓ）。

６．８４　　（４Ｈ，ｄ、　　Ｊ−９，０Ｈｚ）、　　
７．２９・　（５Ｈ，ｓ）。

実施例１−１ ｅ 腸ｉ ｅ 参考［３で得た（２３）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
１−プロピリデン）ジ−ｐ−アユシルメチルアミンをＴ
ＨＦ　１８．２ｍ　ｌに溶かしイミダゾ停 一ル３６９■を加えた後、−３５℃冷却してジケテン１
．７８ｍ１のＴＨＦ溶液１８．２ｍｌを３時間かけて滴
下した。さらに同温度で４日″間攪拌した後０．ＩＮ塩
酸水溶液ＩＱｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。酢酸
エチル１２０ｍ１を加えて分液し、有機層を飽和食塩水
１０ｍ１で２回洗浄後、ｔＭマグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラム（ジクロロ
メタン：アセトン−４９：１）で分離精製しく３Ｓ、４
Ｒ。

１’５）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−３−アセ
チル−４−（１”−ベンジルオキシエチル）アゼチジン
−２−オンを１．５５ｇ（７２％）得た。

形状：無色カラメル 〔α〕も”−７，３９（ｃ−１，４８，Ｃ）ＩＣ１３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）＝２９５０．１７６０゜１？２０，１
６１４．１５８９．１５１４゜１４６０．１３０６．１
２５０．１１９０゜１０９９．１０３６．８２８，７４
０゜７０２．５７８ａｍ　−’　。

Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ　：　４７３　（Ｍ”　）。

３８２　（Ｍ−９１）’　。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδδ−１，３６（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２６　　（３Ｈ，ｓ）。

３．７４　（ＬＨ，ｂｓ）、３．７６　　（３Ｈ，ｓ）
。

３．１８　　（３）（、ｓ）、４．２９　　（２Ｈ，ｄ
ｄ。

Ｊ−１１，４，２８，８Ｈ２）、５．７５　　（ＩＨ。

ｓ）、６．７９　　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

７．０３−７．３１　　（９Ｈ，ｍ）。

なお光学純度は光学活性なシフト試薬であるトリ；Ｚ、
　（３−（ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチレン
）−ｄ−カンフォラトコユーロピウム（■）。

（Ｅｕ　（ｈ　ｆ　ｃ）　ｓ）を使って、ＨＮＭＲを測
定して決定した。その結果本品の光学純度は９６％ｅｅ
であった。

実施例１−２ （３３，４Ｒ，１’５）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチ
ル）−３−アセチル−４−（１’−ベンジルオキシエチ
ル）アゼチジン−２−オン１３８＊　（０，２９ｍｍｏ
　１）とヨウ化カリウム４８■（０，２９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液２．９ｍｌに０℃にてに一セレクトリド（登
録商標）ＩＭＴＨＦ溶液０．５ｍｌを加え３０分間攪拌
した。ＩＮ塩酸Ｑ、５ｍｌと酢酸エチル２０　ｍ　ｌを
加えて、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラム（ジクロロメタン：アセトン−１：０〜９：１
）で精製し、（３３，４Ｒ，１’Ｒ，１’Ｓ）−および
（３３，４Ｒ，１’Ｓ、１”５）−１−（ジ−ｐ−アユ
シルメチル）　−３−（１’−ヒドロキシエチル）　−
４−（１’−ベンジルオキシエチル）アゼチジン−２−
オンの混合物１１８■（８５％収率）を得た。この混合
物についてベンゼア−ｄｓ中でＨ−ＮＭＲスペクトルを
測定したところ、（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ，１’Ｓ）一体
の１′位および１′位メチルのシグナルが０．９４ｐｐ
ｍ　（ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）と１．１９　ｐ　ｐｍ　
（ｄ。

Ｊ　”’　６．２Ｈｚ　）に、また（３Ｓ、４Ｒ，１’
Ｓ。

１１Ｓ）体のそれらが、０．８６ｐｐｍ　（ｄ、Ｊ−５
，９１４ｚ　）と１．１５ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ−６，４
Ｈｚ）に観測された。それらのシグナルの強度比よりそ
の生成比は約１０：１と決定した。また重クロロホルム
中で測定されたこの混合物のＨ−ＮＭＲスペクトルは下
記の純品の（３３，４Ｒ，１’Ｒ。

１′Ｓ）体のものほぼ同一であった。このジアステレオ
マー混合物をさらにシリカゲルＴＬＣ（エーテル）で分
離し、低極性成分として純品の（３３，４Ｒ，１’Ｒ，
１’５）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）３−（１’
−ヒドロキシエチル）−４−（１’−ベンジルオキシエ
チル）アゼチジン−２−オン１０６■得た。

形状：無色カラメル Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ−１，１３（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６
．４Ｈｚ）、２．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，２，５
，９Ｈｚ）、３．４９　（ＩＨ，ｍ）。

３．７６　（３Ｈ，ｓ）、３．７８　（３Ｈ，ｓ）。

４．３０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１３，４，３１，４Ｈｚ
）、５．１１　（ＬＨ，ｓ）、６．７９　（４Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０〜７．３　（９Ｈ，ｍ）
実施例１−３ （３３，４Ｒ，ｉ’Ｒ，１’Ｓ）　−１−（ジ−ｐ−ア
ユシルメチル）−３−アセチル−４−＜１’−ヒドロキ
シエチル−４−（１’−ベンジルオキシエチル）アゼチ
ジン−２−オン３８．７■（０，０８１ｍｍｏ　１）を
１０％水−ア七トニトリモニウム１３３ｗ　（０，２４
ｍｍｏ　１）の１０％水−ア七ト二トリル溶液を０．８
ｍ　ｌ加えた。室温で１　ｍ　ｌを加えた。クロロホル
ムで有機物を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（ジク
ロロメタン：アセトン−４；ｌ〜２：１）で分離精製し
、（３３，４Ｒ，１’　Ｒ，１’Ｓ）　−３−（１’　
−ヒドロキシエチル）−４−（１’−ベンジルオキシエ
チルアゼチジン−２−オン１５．３■（７５％収率）を
得た。

形状：無色結晶 融点＝１２９−１３０℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ−１，２５（３）！。

ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ）、１．３１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６
，４Ｈｚ）、２．８６　＜ＩＨ，ｍ）、３．５８（２Ｈ
，ｍ）、Ｃ１６（ＩＨ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｄｄ、
Ｊ−１１，４，２５，１）１ｘ）。

５．９５　（ＩＨ，ｂｓ）、７．２５　（ＩＨ，ｓ）　
。

実施例１−４ （３３，４Ｒ，１’Ｒ，１’Ｓ）　−３−（１’−ヒド
ロキシエチル）−４−（１“−ベンジルオキシエチル）
アゼチジン−２−オン６．５■（０，０２６ｍｍｏ　１
）とイミダゾール３．５■（０，０５２ｍｍｏ　１）を
ＤＭＦｏ、２ｍｌに溶かし、ｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン７．８■（０，０５２ｍｍｏｌ）を加えて室温で
１夜攪拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層
を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラム（ジクロロ
メタン：アセトン−１：Ｏ〜１９：１）で精製し、（３
５，４Ｒ，１’Ｒ，１’Ｓ）　−３−（１’−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−１′−ベンジル
オキシエチル）アゼチジン−２−オン９．２■（９７％
収率）を得た。

形状；無色カラメル Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ａ−０，０１（６Ｈ。

ｓ）、０．８７　（９Ｈ，ｓ）、１．２２　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ−６，２Ｈｚ）、１．２５　＜３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５
．９Ｈｚ）　、　２．７４　（ＩＨ，ｍ）　、　３．５
２（２Ｈ，ｍ）、４．１７　（ＩＨ，ｑｕ　ｉ　ｎ　ｔ
。

Ｊｓ６Ｈｚ）、４．４７　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１１，７
，２４，８Ｈｚ）、５．８７　（ＩＨ。

ｂｓ）、７．２５　（５Ｈ，ｓ）。

実施例１−５ υ （３３，４Ｒ，１’Ｒ，１’Ｓ）　−３−（１’ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−４−１１−ベンジ
ルオキシエチル）アゼチジン−２−オン７．１■を酢酸
エチルｌ　ｍ　ｌに溶かし、５％ノ寸ラジウムーカーボ
ン１■を加え、水素雰囲気下、室温で１夜攪拌した。触
媒をセライトカラムで除去した後溶媒を留去して、（３
Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ。

１”５）−３−（１’　ｔ−プチルジメチルシリルオキ
シエ手ル）−４−（１″−ヒドロキシエチＪし）アゼチ
ジン−２−オン５．３■（９９％収率）得た。

形状：無色カラメル Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ−０，０８（６Ｈ。

ａ）、　　０．８８　　（９Ｈ，ｓ）、　　１．２３　
　（３Ｈ。

ｄ、　　Ｊ−６，２Ｈｚ）、　　１．２５　　（３Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　　２．８５　　（ＩＨ，
ｍ）、　　３．５５（ＩＨ’、　　ｄｄ、　　Ｊ−２，
２，６，８Ｈｚ）。

３．７２　　（ＩＨ，ｍ）、　　４．２０　　（ＩＨ。

ｑｕｉｎｔ、　　Ｊ”＠６．２Ｈｚ）、　　６．１１　
　（ＩＨ。

３）。

参考例４ （３３，４Ｒ，ｌ　’Ｒ，１’Ｓ）　−３−（１’ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−１′−ヒド
ロキシエチル）アゼチジン−２−オン２．１■をピリジ
ンＱ、２ｍｌとジクロロメタン０．３ｍｌに溶かし、二
酸化クロム７７■を加え室温で１時間攪拌した０反応溶
液をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：アセトン−１
：０〜４；１）に通し無機塩を除き、溶媒を減圧留去し
て（３Ｓ。

４Ｒ，１’Ｒ）−３−（１’ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−アセチル−アゼチジン−２−オン
２．１ｇ（定量的収率）を得た。

形状：無色カラメル Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ−０，１１（６Ｈ。

ｓ）、０．９０　＜９Ｈ，ｓ）、１．３１　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ）、２．２５　（３Ｈ，ｓ）。

３．０８　（３Ｈ，ｍ）、４．２８　（２Ｈ，ｍ）。

６０５　（ＩＨ，ｂｓ）。

参考例５ （３３，４Ｒ，１’　Ｒ）−３−（１’　ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−アセチル−アゼチジ
ン−２−オン１．９■を酢酸エチル０．２ｍｌに溶かし
、メタクロロ過安息香酸１０■を加えて３５℃で２時間
攪拌した。酢酸エチルで希釈して、亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液Ｑ、４ｍｌ、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去してえられる残渣をシリカゲルカラム（ヘ
キサン：酢酸エチル−７：３）で精製しく３Ｓ、４Ｒ。

１　’Ｒ）−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−４−アセトキシ−アゼチジン−２−オン
２．０■（定量的収率）を得た。

形状；無色結晶 融点：１０７〜１０８℃（文献値　１０７〜１０８℃；
Ｗ、Ｊ、Ｌｅａｎｚａら、 Ｔ　ｅ　ｔ　ｒ　ａ　ｈ　ｔａ　ｄ　ｒ　ｏ　ｎ、　３
９．２５０５（１９８３）、）ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５
０．１７８７゜１７４６．１２３５，１１６４．１０８
０゜１０４０．８３９．７７９ｃｍ−’。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ／ｅ　；　２３０　（Ｍ−５７）　
”〔α〕も”＋４８．２°（ｃ＝０．１９．ＣＨＣｌ５
）（文献値〔α〕も”＋ｓｏ、ｏ°（Ｃ−０，４１゜Ｃ
ＨＣｌ、）：Ｗ、Ｊ、Ｌｅａｎｚａら、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ、３９．２５０５（１９８３）、） ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）；δ−０，０８（６Ｈ。

ｓ）、０．８７　（９Ｈ，ｓ）、１．２６　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ）、２．１１　　（３１（、ｓ）３
．１８　　（１１（、ｄｄ、Ｊ−１，３，３，５Ｈｚ）
。

４．２３　　（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ−３，５，６，４Ｈｚ）
。

５．８４　　（ＩＨ，ｂｓ）、６．５１　　（ＩＨ，ｂ
゛ｓ）。

参考例６ （２３）−２−ベンジルオキシプロパナール２３６Ｗ　
（１，４６ｍｍｏ　１）をトルエン２ｍｌに溶かし、ｐ
−アニシジン１７８Ｎ　（１，４６ｍ　−ｍｏ　ｌ）と
無水硫酸マグネシウム１７４■を加え０℃で１時間攪拌
した。不溶物をフィルターで除去した後、溶媒を減圧留
去して（２３）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−１−プロ
ピリデン＞−ｐ−アニシルアミンを定量的収率で得た。

このものは不安定であるため直ちに実施例２の反応に用
いた。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）　　Ｓ　　δ−１，４３（３
Ｈ。

ｄ、　　Ｊ−６，６Ｈｚ＞、　　３．８１　　（３Ｈ，
ｓ）。

４．１９　　（ＩＨ，ｄｑ、　　Ｊ−５，５，６，６Ｈ
ｚ）。

４．６１　　（２Ｈ，ｓ）、　　６．８６　　（２Ｈ，
ｄ。

、Ｊ−９，２Ｈｚ）、　　７．０６　　（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ　−９，２Ｈｚ）、　　７．３３　　（５Ｈ，ｓ）
、　　７．７９（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ！−５，５Ｈｚ）。

実施例２ ｅ 参考例６で得た（２３）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−
１−プロピリデン）−ｐ−アニシルアミンをＴＨＦ２．
９ｍｌに溶かし、イミダゾール９９■を加えた後、−３
０℃に冷却してジケテン０．３４ｍ１のＴＨＦ溶液２．
５ｍｌを３時間かけて滴下した。さらに同温度で３日間
攪拌した後ＩＮ塩酸水溶液１ｍｌを加えて室温で２時間
攪拌した。

酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した
のち、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラム（ジクロロ
メタン：アセトン−１：０〜４９：１）で分離精製し、
（３３，４Ｒ，１’　５）−１−（ｐ−アニシル）−３
−アセチル−４−（１’−ベンジルオキシエチル）アゼ
チジン−２−オンを１３３■（２６％収率）得た。

形状二油状 （ｒ）：”　　１４．０＠（ｃ”０．７１．ＣＤＣｌ、
）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５０．１７５３゜１７２０、　
１５１４．　１３＄０．　１２４９゜１１１５．　１０
２９．　８３０．　７４０゜７００ｃｍ−’。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　　ｍ／　ｅ　３５３　　（Ｍ’″　）
。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり　　　δ−１，１９（３Ｈ。

ｄ、　　Ｊ−６，２Ｈｚ）、　　２．３５　　（３Ｈ，
ｓ）。

３．７７　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．９１　　（ＩＨ。

ｑｕｉｎｔ、　　Ｊ＃６．３Ｈｚ）、　　４．０３　　
（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　　４．５０　　（２Ｈ，
ｄｄ。

Ｊ−１１，８，１７，５Ｈｚ）、　　４．６３　　（１
／Ｈ。

ｄｄ、　　Ｊ−２，５，６，３Ｈｚ）、　　６．８１　
　（２Ｈ。

ｄ、　　Ｊ＝９．２Ｈｚ）、　　７．２５　　（５Ｈ，
ｓ）。

７．３４　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９．２Ｈｚ）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるβ−ラクタム化合物〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２は一体となって酸素原子を表わすか、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   の一方が水素原子のとき他方は水酸基または保護された
   水酸基を表わす。Ｒ＾３は水素原子または水酸基の保護
   基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、アリール
   基またはシリル基を表わす。〕。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイミン誘導体とジケテンとを、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるイミダゾール誘導体の存在下、反応させる
   ことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるβ−ラクタム化合物の製造方法〔式中、Ｒ
   ＾３は水素原子または水酸基の保護基を表わし、Ｒ＾４
   は水素原子、アルキル基、アリール基、またはシリル基
   を表わす。Ｒ′、Ｒ″及びＲ″′は水素原子又はアルキ
   ル基＝を表わし、Ｒ′とＲ″は結合する相手と一体とな
   って環を形成しうる。〕。