JPH0276888A - 新規β―ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、３−位に水酸基が保護されたヒドロキシエチ
ル基を有し、４−位にシリルエーテル基を有する新規な
β−ラクタム化合物およびその製造法に関する。

本発明による新規なβ−ラクタム化合物は、４−位に反
応性に富むシリルエーテル基を有し、種々の誘導体に変
換できる有用な中間体である。たとえば、本発明化合物
の４−位のシリルエーテル基に置換反応をおこなうこと
によって、第４世代のβ−ラクタム抗生物質として知ら
れているチェナマイシン製造に有用な３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−アセＩ〜キシアゼチジンー２−オン
や、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ハロアゼチジ
ン−２−オンが取得できる。

（発明が解決しようとする問題点） 従来、４−位にシリルエーテル基を有するβ−ラクタム
化合物は知られていない。本発明者らは、検討を重ねた
結果、これらのβ−ラクタム化合物がカルバペネム系β
−ラクタム化合物合成の有用な中間体になりうろことを
見出して本発明に至った。また、これらの４−位にシリ
ルエーテル基を有するβ−ラクタム化合物の簡便な合成
法を見出し、本発明を完成した。以下に詳細説明する。

（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明は
、−紋穴（１） ％式％ 〔式中、几１は５ｉ−Ｒｓ　（Ｒ５’、　Ｒｓ、　Ｒｒ
はＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基）で示される水酸基の保
護基、Ｒ２、几３．Ｒ４はＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基
、フェニル基またはアラルキル基を示す〕で表わされる
β−ラクタム化合物およびその製造法に関する。

前記−紋穴（１）中、助は前記の水酸基の保護基であり
、そのトリアルキルシリル基の例としては、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、
イソプロピルジメチルシリル基等があげられる。これら
の中で、好適なのはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
やトリイソプロピルシリル基である。これらのトリアル
キルシリル基は、−紋穴（１）で示されるβ−ラクタム
化合物を合成する際、安定であり、目的のβ−ラクタム
化合物を取得後、比較的容易に脱保護できるためである
。

前記−紋穴（１）中、几２．Ｒｉ１．Ｒ４は具体的には
、メチル基、イソプロピル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基な
どのＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基や、フェニル基やベン
ジル基であり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，は各々同一または、異
なっていてもよい。これらの中で、好ましいのはＲ２と
Ｒ３とＲ４が同一であってメチル基、Ｒ２とａＳが各々
メチル基でＲ４がｔ−ブチル基、几２と几５が各々フェ
ニル基でＲ４がｔ−ブチル基で表わされる基である。こ
れらの置換基を使用する際、目的とするβ−ラクタム化
合物の３−位と４−位の立体配置が望ましいトランス体
になること、およびβ−ラクタム環の３−位における立
体配置が望ましい（Ｒ）体になりやすいためである。本
発明化合物の一般式（＋）で表わされるβ−ラクタム化
合物の立体構造については、３種の不斉炭素が存在し、
８種の立体異性体の生成が可能であるが、好適には３−
（８）、４−（Ｒ）の立体配置と、〇−保護ヒドロキシ
エチル基における不斉炭素の配置が＠）の化合物が望ま
しい。本発明化合物の新規な４−位にシリルエーテル基
を有するβ−ラクタム化合物の有用性は、参考例１に示
すように、既に有用中間体として知られている３＠）−
（１−ヒドロキシエチル）−４＠）−アセトキシアゼチ
ジン−２−オン化合物に変換できることから明らかであ
る。

次に本発明化合物の製造法を説明する。

従来迄、３−位に〇−保護ヒドロキシエチル基を有し、
４−位にシリルエーテル基を有するβ−ラクタム化合物
の合成については知られていなかったが、本発明者らは
、エノールシリルエーテルとクロロスルホニルイソシア
ネートとの反応で、−挙に目的とするβ−ラクタム環が
形成できることを見出し本発明を完成するに至った。即
ち、−紋穴（ｌｌ） （式中、Ｒ１，几２＋Ｒ３，Ｒ４は前記に同じ）で表わ
されるエノールシリルエーテル類をクロロスルホニルイ
ソシアネートと反応させ、ついで還元することにより、
−紋穴（１） （式中、Ｒ１，几２．Ｒ３，Ｒ４は前記に同じ）で表わ
されるβ−ラクタム化合物を得ることができる。

この方法を反応式で示すと以下の通りである。

反応式１ ％式％ 水反応における原料のエノールシリルエーテル類として
は、例示すると３−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル、３−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブチ−１−ニルジメ
チルイソブチルシリルエーテル、３−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル、５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルメチル
フェニルシリルエーテル、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ−ブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルエーテル、３−トリイソプロビルシリロキ
シブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル、３−トリ
イソプロビルシリロキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル。

３−イソプロビルジメチルシリロキシブチ−１−ニルト
リメチルシリルエーテル等が採用できるが、好ましくは
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である３　−
ｔｅｒｔ−プチルジメチルーシリロキシブテ−１−ニル
トリメチルシリルエーテル、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリルエーテル。

３−　ｔｅ＋ｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブチ−１
−ニルーｔｅｒｔ−ブチルメチルフェニルシリルエーテ
ル、３−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−ブチ−
１−ニルジメチルイソブチルシリルエーテルが挙げられ
る。これらの原料は、３−ヒドロキシ酪酸エステルから
以下の反応式２に従って合成できる。

反応式２ 本発明化合物のβ−ラクタム化合物（［）において、３
−位側鎖の〇−保護ヒドロキシエチル基の立体配置は、
（ａ）−配置が好ましく、そのためには光学活性の３＠
）−ヒドロキシ−酪酸エステルを用いて取得される光学
活性のエノールシリルエーテル化合物を用い、反応式１
で示されるβ−ラクタム形成反応をおこなえばよい。

、　エノールシリルエーテル類とクロロスルホニルイソ
シアネートの反応によるβ−ラクタム環形成反応では、
シリルエーテル基の種類によって、生成するβ−ラクタ
ムの立体配置が異なり、チェナマイシンに代表されるカ
ルバペネム系β−ラクタム抗生物質の合成における望ま
しい３＠）、４＠）配置のβ−ラクタム化合物（【）を
得るには、シリルエ−チル基がトリメチルシリル基、　
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、　　ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基、　　ｔｅｒｔ−ブチルメチル
フェニルシリル基。

ジメチルイソブチルシリル基が適している。また、エノ
ールシリルエーテル類の水酸基の保護基であるＲ１につ
いては、上記の立体化学を考慮した点と、クロロスルホ
ニルイソシアネートとの反応性の良さから、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル基が好適である。エノールシリル
エーテルとクロロスルホニルイソシアナートの反応は、
無溶媒下または、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
ｎ−ヘキサン、エチルエーテル等のクロロスルホニルイ
ソシアネートおよびエノールシリルエーテルに対して不
活性である有機溶媒を使用して実施することができる。

この際の反応温度は一７０°Ｃから室温付近の範囲で選
択することができるが、好ましくは一４０°Ｃ〜０°Ｃ
の温度範囲で発熱を抑制しつつ、エノールシリルエーテ
ル液にクロロスルホニルイソシアネートを滴下すること
により達成できる。

エノールシリルエーテルとクロロスルホニルイソシアネ
ートのモル比は１：１の当モル付近で行えばよい。反応
時間は通常１０分〜数時間の範囲内で採用される。

本反応により生成したβ−ラクタム化合物のＮ−スルホ
ニルクロリド基を還元して目的のβ−ラクタム化合物に
変換できる。還元反応における還元剤としては、水素化
リチウムアルミニウム、水素化硼素ナトリウム、水素化
ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム等の水素化金属化合物や、ラネーニッケル等の還元剤
が採用される。また、チオフェノールやアルキルメルカ
プタン等のチオール化合物も還元剤として使用できる。

水素化リチウムアルミニウムのような水素化金属化合物
を使用する際はテトラヒドロフランやエチルエーテル等
の有機溶剤中で還元をおこない、チオール化合物で還元
する際はこれらの有機溶剤にピリジン等の塩基を共存さ
せておこなう。

還元反応における温度は一４０°Ｃ〜０°Ｃの範囲でお
こなえばよい。上記の還元剤の中では、水素化リチウム
アルミニウム又は水素化ビス−（２−メトキシエトキシ
）アルミニウムナトリウムが好ましい。還元終了後、反
応系に水を加え、エチルエーテルや酢酸エチル等の有機
溶媒で目的のβ−ラクタム化合物を抽出し、硫酸マグネ
シウム等の脱水剤で乾燥後、減圧下溶媒を留去して、３
−位に〇−保護ヒドロキシエチル基を有し、４−位にシ
リルエーテル基を有するβ−ラクタム化合物を取得する
ことができる。これらのβ−ラクタム化合物は、必要に
より、カラムクロマトグラフィーにより単離精製できる
。

（実施例） 次に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみで限定されるものではない。

実施例１ （３Ｌ４几、５Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−１〜リメチルシリロキシ
アゼチジンー２−オンの合成。

（３几）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
ーブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル１．０ＩＣ
トランス体とシス体の比が９：１の混合物）をエーテル
５　ｗｔｌに加え、Ｎ２気流下−５０°Ｃに冷却、撹拌
しながらクロロスルホニルイソシアナート０．３　ｍｌ
を２０分間かけて添加する。徐々に一４０°Ｃへ昇温し
３０分さらに撹拌する。次に、−６０°Ｃに再冷却し、
ＬｉＡｌＨ４０，０８１を加える。

徐々に昇温し一４０°Ｃで６０分撹拌する。次に、反応
混合物を氷を加えた水１５０ｍ／とエーテル１００ｍ？
の混合溶液へすばやくうつし、３０分撹拌スる。撹拌後
、ハイフロス−パーセルにより不溶物をとりのぞき、エ
ーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。エーテルを減圧下留去すると（５Ｒ，４Ｒ，５
几）体と（３Ｓ、４Ｓ、、ＳＲ）体を１０：１で含む目
的β−ラクタムの液体０．６１を得る。このものをシリ
カゲルカラム（ヘキサン：塩化メチレン−５０：１）で
処理し、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｉｔ）体を主として含む両分
を集め、濃縮して０．３９のセミソリッドの目的物を得
た。

〔α）：＝−１２，４°（Ｃ＝Ｉ　　ＣＣ１４）’Ｉ−
ＩＮＭＲ（９０八［＋−ＩＺ、　　　ＣＣｌ４　　）δ
（ｐｐｍ）　　０．０８（６Ｈ，ｓ）、０．１８　（９
Ｉ−Ｉ、　ｓ）、０．８８　（９Ｈ，Ｓ　）、１．２５
　（３Ｈ，ｄ　）、２９７（ＩＩ（、ａｄ）、　４．１
７　（ＩＨ，ｍ）、５．３７（ｌＩＬｄ）、６．６０　
（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ　）実施例２ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシアゼチジン−２−オンの合成。

（３Ｒ）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル１．０ダ（トランス体とシス体の比が３：２の混
合物）をエーテル８　ｗｔｌに加え、Ｎ２気流下−５０
°Ｃに冷却撹拌しながらクロロスルホニルイソシアナー
ト０．２５　ｒｔｔｌを１０分間かけて添加する。徐々
に一２０°Ｃに昇温し２０分撹拌する。

次に、−６０°Ｃに再冷却し、ＬｉＡｌＨ４０，０６６
９加える。また徐々に昇温し一４０°Ｃで６０分撹拌す
る。次に、反応混合物を氷を加えた水１００＋／とエー
テル１００ｍ１の混合溶液へすばやくそそぎ込み３０分
撹拌する。撹拌後、分液したエーテル層を５％ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液、ｐＨ５の塩酸水溶液および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると（
３几、５几）体と（３Ｓ、５几）体を３：２で含む目的
β−ラクタム０．９ｇを得た。これをシリカゲルカラム
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０　：　１　）で精製する
と、目的の（３１１，４Ｒ，５几）β−ラクタム０．２
５ダと（３８，４８，５几）β−ラクタム０．１３！Ｊ
を、固体で得た。各々の性状は以下の通りである。

（３Ｌ　４Ｒ，５Ｉ’ｔ）体 （ａ）　ｒ　＝ａ、　３°　（Ｃ＝Ｉ　　ＣＣ１＋）’
ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ０Ｉ３）δ（ｐｐｍ）　
　０．０８（ＣＩ（３Ｘ２．ｓ）、　０．１３（ＣＩ（
ＡＸ　２　、　ｓ　）、０．９０　（９Ｉ（、ｓ　）、
０．９３（９Ｈ，ｓ）、１．２７（Ｃｕｓ、ｄ）、２，
９５（ＩＨ，ｄｄ）、４．１３（ＩＨ，ｍ）、５３７（
ＩＩ−Ｉ、ｄ）、６．１３　（ＮＨ，ｂｒｏａｄ　）ｍ
ｐ１３１℃〜１３３℃ （３Ｓ、４８．５几）体 〔α）”＝−５３，１°　（Ｃ＝Ｉ　　ＣＣｌ−４）’
ＨＮＭ几（９０Ｍｌも、ＣＤＣｌ！　）δ（ｐｐｍ）　
　０．１０　（ＣＨｓＸ２．　ｓ）、０１３（ＣＨ５Ｘ
２．Ｓ　）、０．８８　（９ＩＬ　　Ｓ　）、０．９０
（９Ｈ，ｓ）、１．３１　（ＣＥＩ３．　ｄ　）、３．
０５（ＩＨ，ｄｄ）、　４．２２　（ＩＨ，ｍ）、５，
２７（ＩＨ，ｃｌ）、６．３７　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ
　）ｍｐ４３°Ｃ〜４５°Ｃ 実施例３ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）　−４−ｔｅｒｔ　−１ブチ
ルジメチルシリロキシアゼチジン−２−オンの合成。

（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリロキシブ
テ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル１．０１　（、トランス体とシス体の比が３：２の混
合物）をヘキサン８ｙｔｔに加え、Ｎ２気流下−５０°
Ｃに冷却、撹拌しながらクロロスルボニルイソシアナー
ト０．２５　ｍｌを１０分間かけて添加する。徐々に一
２０°Ｃへ昇温し２０分撹拌する。

次に、−６０°Ｃに再冷却し、チオフェノール０．７７
をヘキサン２肩ｌにとかした浴液を添加し、１０分撹拌
後、さらにピリジン０．４ｇをヘキサン２ｍｌにとかし
た溶液を添加する。撹拌しながら徐々に室温まで反応液
を昇温し、反応液にヘキサン５０耐を加え、これを５％
ＮａＨＣＯ３水溶液、ｐＨ３の塩酸水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ヘキサンを減
圧上留去すると（３Ｌ　　４Ｒ，５Ｒ）体と（３８，４
８，５Ｒ）体を３：２で含む目的β−ラクタムを０．７
１得る。

これをシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１０
：１）で溶出すると、（３几、４ＬＳＩ’ｔ）、体β−
ラクタム０１８ｇと（３８，４８，５且）体β−ラクタ
ム０．１０ｆを得た。各々の柱状は実施例２に示した値
と同一であった。

実施例４ （３凡、４几、５Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）　−４−ｔｅｒｔ−ブチルメチルフ
ェニルシリロキシ−アゼチジン−２−オンの合成。

（３Ｒ）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ−１−二ルーｔｅｒｔ−ブチルメチルフェニルシ
リルエーテル１．　Ｏｆ　（）ランス体とシス体の比が
７：１の混合物）をエーテル５ｍｌに加え、Ｎ２気流下
−５０’Ｃに冷却し、撹拌しながらクロロスルホニルイ
ソシアナート０．２２　ｍｌを１０分間かけて添加する
。徐々に一４０°Ｃへ昇温し３０分さらに撹拌する。次
に、−６０°Ｃに再冷却し、ＬｉＡｌＨ４０，０６１を
加える。徐々に昇温し一４５°Ｃで４０分撹拌する。次
に、反応混合物を氷を加えた水１５０ｍ／とエーテル１
０（ｌｒ？の混合溶液へすばやくうつし、３０分撹拌す
る。撹拌後、分液し、有機層を５％ＮａＨＯＯ３水溶液
、ついでｐＦＩ３の塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると、
粗生成物０．９８ｆを油状物として得た。

ｎｍｒ　（ＣＤ（Ｊ４　）　　δ（ｐｐｍ　）（３Ｉ’
ｔ、　４Ｒ，５几）体　０．００（６Ｈ，ｓ）、０．４
３　（３Ｈ，Ｓ　）、０．８０（９Ｈ，ｓ）、０．９０
（９１（、ｓ）、　１．１　９　（３Ｈ，ｄ　）、　２
．９９　（１１−Ｉ。

ｄｃｌ）、４．１０　（ｌｌ−１，ｍ）、５．３５　（
１Ｈ，ｄ）、６．６３（ＩＨ，ｃｉ）、乙３７　（５Ｉ
−Ｌ　　ｍ）実施例５ （３几、４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）−４−ジメチルイソブチルシリロキ
シ−アゼチジン−２−オンの合成。

（３几）　−５−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリロキシ
ーブテ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエーテル１
．　Ｏｆ　（トランス体とシス体の比が５：１の混合物
）をエーテル６、０　ｍｌに加え、ＮＺ気流下−６０°
Ｃに冷却し、撹拌しながらクロロスルホニルイソシアナ
ート０．２６　ｔｔｔｌを１０分間かけて添加する。徐
々に一５０°Ｃへ昇温し、３０分さらに撹拌する。次に
、−６０°Ｃに再冷却し、ＬｉＡｌＨ４０，０６６ｇ加
える。徐々に昇温し一５０°Ｃで６０分撹拌する。反応
混合物を氷を加えた水１５０ｍ／とエーテル１００ｔｘ
ｌの混合溶液へすばやくうつし、３０分撹拌する。撹拌
後、分液し、有機層を５％ＮａＨＯＯ３水溶液、ついで
ｐＩ（３の塩酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると粗生成物０
．５９　’Ｉを油状物として得た。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ１４）　　　δ＜ｐｐｍ＞（３Ｒ，４
Ｒ，ＳＲ）体　０．０３（６Ｈ，ｓ）、０．１　５　（
６Ｉ−１，Ｓ　）、　０．６０　（２Ｈ，ｄ　）、　ａ
、８１（９Ｈ，ｓ）、０．９３　（６Ｉ（、ｄ　）、１
２２（３Ｈ。

ｄ）、１．８０（ＩＨ，ｍ）、２．８５　（ＩＨ，ａｄ
　）、４．１５　（ＩＨ，ｍ　）、５．２６（ＩＨ，ｄ
）、乙７７（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ　） 実施例６ （３Ｒ，４Ｒ，５几）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリロキシ
アゼチジン−２−オンの合成。

（３几）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル１、　Ｏｆ
　（）ランス体とシス体の比が９：１の混合物）をエー
テ＃５ｓｇ／ニ加え、Ｎ２気流下、−５０’Ｃに冷却、
撹拌しながらクロロスルホニルイソシアナート０．３肩
ｌを２０分間かけて滴下する。−５゜°Ｃで９０分撹拌
を続けた後、−７０°Ｃに冷却し、塩化アルミニウム１
７８ダと水素化ホウ素ナトリウム１５２ｑをジグライム
８ｒｔｔｌに溶かした溶液を加える。徐々に昇温し一６
０°Ｃで１時間撹拌した反応混合物を、氷冷した０、５
Ｍロッシェル塩水Ｍ液とヘキサン１００ｙｔｌの混合浴
液の中へすばやく移し、水冷下２０分間撹拌する。撹拌
後、ハイフロス−パーセルにより不溶物を枦去し、ヘキ
サン層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去すると（３Ｒ，４Ｌ　　５Ｉｔ）体を主として含む
目的のβ−ラクタム０．３ｇを得た。

実施例７ （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）　−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリロキ
シアゼチジン−２−オンの合成。

（３Ｒ）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル１、　Ｏｆ
　（トランス体とシス体の比が９：１の混合物）をトル
エン５ｔｐｔｌに加え、Ｎ２気流下、−５０°Ｃに冷却
、撹拌しながらクロロスルホニルイソシアナート０．３
２肩ｌを１０分間かけて滴下する。−５０°Ｃで２時間
撹拌を続けた後、−７０°Ｃに冷却しトルエン１１ゴ加
え、ＩＭの水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムのトルエン溶液４ｙｔｔを加える。

徐々に昇温し一５０°Ｃで６０分撹拌した。反応混合物
を氷冷した０、５Ｍロッシェル塩水ＦＩＪ’ｆＦＮ　１
００　ｍｌとトルエン１００ｍ／の混合溶液へすばやく
移し、水冷下３０分撹拌する。

撹拌後、ハイフロス−パーセルにより不溶物を枦去し、
トルエン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。トルエンを減圧上留去するとｉＲ，４Ｒ，５
几）体と（３８，４８，５Ｒ）体を１０：１の比で含む
目的β−ラクタムの白色結晶０．８１ｙを得た。

実施例８ （３Ｒ，４几、５Ｒ）−３−（１−イソプロピルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−トリメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オンの合成。

（３Ｒ）−３−イソプロピルジメチルシリロキシ−ブチ
−１−ニルトリメチルシリルエーテル１．０ｇ（ｈラン
ス体とシス体の比が８−１の混合物）をトルエン５　ｍ
ｌに加え、Ｎ２気流下、−６０°Ｃに冷却撹拌しながら
クロロスルホニルイソシアナート０．３　ｒｔｔｌを２
５分かけて滴下する。−６０°Ｃで２時間撹拌を続けた
後、−１０°Ｃに冷却し、トルエン１０ｔｔｔｔ加え、
１Ｍの水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウムのトルエン溶液４ｍｌを加える。徐々に
昇温し一５０°Ｃで６０分撹拌した。反応混合物を氷冷
した０、５Ｍロッシェル塩水溶液５０肩ｌとトルエン５
０ｍ１の混合溶液へすばやく移し水冷下３０分撹拌する
。撹拌後ハイフロスーパーセルにより不溶物を枦去し、
トルエン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。トルエンを減圧上留去すると（３Ｒ，４Ｒ，
ＳＲ）体を主として含む目的のρ−ラクタム０．６１ｙ
を油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（９０Ｍｌ−１ｚ　　ＣＣ１＊　）　　δ（
ｐｐｍ　）０．０７（６Ｈ，ｓ）、０．９２（７Ｈ）、
１．２１（３Ｈ，ｄ）、２．８５　（ＩＨ，ｄｄ　）、
４．０５（Ｈ（、ｍ）、５．２１　（ＩＨ，ｄ　）、７
．３１　（ＮＨ）参考例１ （３Ｒ，４几）−４−アセトキシ−３−（（Ｒツー１−
　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−アゼ
チジン−２−オンの合成。

（３Ｒ，５Ｒ）−３−（？−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル）−４−Ｆ−リメチルシリロキシアゼ
チジン−２−オン１．ＯＦをＤＭＦ’１０ｍ１に溶解し
、これにトリエチルアミン０．８９ｙとｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド０．６１ｇを加え、室温下
で９時間撹拌する。反応後、ＤＭＦを減圧留去し、ヘキ
サン３０ｍ／を加えた。この溶液を２．５％ＮａＨＣＯ
３水溶液、ついでｐｌ−Ｉ５の塩酸水浴液、および飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去すると粗生成物の液体１．２４９を得る。この液体１
．　ｏ　ｙを塩化メチレン５肩ｌに加え、さらにジメチ
ルアミノピリジンｏ、　ｓ　ｓ　ｙと無水酢酸１．１ゴ
を加え、室温で６時間反応させる。次に、反応液を５％
ＮａＨｃＯｇ水溶液、ｐＨ３の塩酸水および飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去す
ると粗生成物の液体０．８ｇを得る。この液体をシリカ
ゲルカラム（ベンゼン：ヘキサン＝２：１）で精製する
と（３几、４Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシエチル）−アゼチジン−２−オ
ンｏ、ｓｙを液体として得た。

上記の液体０．５１をＴ　ＨＦ　２　ｔｘｔに加え、こ
の溶液にテトラブチルアンモニウムフロライド０．４１
と酢酸０．１７９を溶解したＴＨＦＨＦ溶液２金ｌ加し
、室温で３０分撹拌する。次に、この反応液に酢酸エチ
ル２０ｇ／を加え、つづいて５％ＮａＨＯＯｓ水溶液、
および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去すると目的物の結晶０３０ｙを得た。こ
れをシリカゲルカラム（ベンセン：酢酸エチル＝６　：
　１　）で精製すると目的のβ−ラクタムを固体として
０．２７１得た。

ｍｐ　　　１０７°Ｃ〜１０８℃ 〔α擢＝＋　５０°　（Ｃ＝０．５　０Ｈｃ１１　）’
ＥＩＮＭ几（９０ＭＨｚ、　ＣＤ０Ｉｓ　）　　δ（ｐ
ｐｍ　）０．０８　（６Ｈ，ｓ　）、０．８４　（９Ｈ
，８）、１．２０（３Ｈ，ｄ）、２．０１　（３Ｉ−１
，ｓ　）、３．０４　（Ｉ　Ｉ−Ｉ。

ｄｔｉ）、　４．１２　（ＩＨ，ｍ　）、５．７６　（
１Ｈ，ｄ　）、６．７３　（ＮＨ） 参考例２ （３Ｒ）　−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ・−１−ニルトリメチルシリルエーテルの合成。

（３几）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド８０ｇを塩化メチレン４０ｔｅｌに加
える。この浴液にトリエチルアミン８．０１とトリメチ
ルシリルクロライド１２ｒｔｔｌを添加し、１３時間還
流させる。反応後、溶媒を留去した後、ｎ−ヘキサンを
加え、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ｐＦＩ３の塩酸水、お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去すると液体１０ダを得た。これを減圧蒸留に
かけて８．０ｇ（ｂｐ８５°Ｃ／　３　ｍｍＨｆ　）の
目的物を得た。この化合物はトランス体とシス体の比が
１５：１の混合物であつｔ二。

（／２）　２５＝　−３，２°　（Ｃ＝Ｉ　　ＣＣ１４
）’Ｉ−ＩＮＭＲ（９０Δ■田、　　ＣＣｌ４　）　　
　）ランス体δ（ｐｐｍ）　　　０．１１　（６Ｉ−Ｉ
、　　ｓ　）、０．２５（９Ｈ。

Ｓ）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、１．２５　（３ＩＬ　ｄ
）、４．２５　（ＩＬｌ、　　ｍ　）、４．９５（ＩＨ
，ｄｄ）、６．２８（ＩＨ，ｃｌ） 参考例３ （３几）　−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ−１−ニルーｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテルの合成。

（３几）　−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
ブチルアルデヒド８．０ＶをＤＭＦ５０ＷＩＪに加える
。この溶液に、ｊｅｒｊ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド１２．０ダ、トリエチルアミン１６．０１を添加し
、９０’Ｃで１３時間撹拌する。反応後、ＤＭＦを減圧
下に留去し、次にｎ−ヘキサン１００ｍ１を加え、この
溶液を５％ＮａＨＣＯｓ水溶液、ついでｐｉ−Ｉ３の塩
酸水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去すると液体８．Ｏｆを得た。これ
を減圧蒸留にかけて５０ｆ　（ｂｐ　６５°Ｃ／　１　
ｍｍＨｙ　）の目的物を得た。この化合物はトランス体
とシス体の比が３−２の混合物であった。

〔α擢＝−１４．９６°　（Ｃ＝２　　ＣＣ１４）’　
ｉ（Ｎ　Ｍ几（９０ＭＨｚ、　ＣＣｌ４　）　　　δ（
ｐｐｍ　）トランス１ｉＩｊ−０，０７（６Ｈ，Ｓ）、
０．１７　（６Ｉ−ｉ、　Ｓ）、０．９０　（９Ｈ，Ｓ
　）、０．９７　＜　９Ｈ，Ｓ　）、１２０（３Ｈ，、
ｄ）、４．２０　（ＩＨ，ｍ）、４．９５　（Ｉ　Ｉ（
。

ｃｌａ）、６．２６　（ＩＨ，ｄ　） シス体　　０．０７（６Ｈ，ｓ）、０．１７　（６Ｉ−
Ｌ　ｓ　）、０．９０　（９Ｈ，Ｓ　）、０．９７　（
９１−Ｉ、　ｓ　）、１．１５（３Ｈ，ｄ）、　４，２
０（１）１．ｍ）、　４．４８　　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ）、５．９７　（ｌｌ−１，ｄ　）参考例４ （３几）　−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ
−ブチ−１−ニルーｔｅｒｔ−ブチルメチルフェニルシ
リルエーテルの合成。

（３几）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブ
チルアルデヒド 加える。この溶液にジメチルアミノピリジン６、６ｆ　
、ｔｅｒｔ−ブチルメチルフェニルシリルクロライド１
０．４ｆ添加し、７５°Ｃで１４時間撹拌する。

反応後、ＤＭＦを減圧下留去し、次にｎ−ヘキサン１０
０ｇ？を加え、５％ＮａＬＩＣＯ３水溶液、ｐＨ３の塩
酸水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して液体１０２ｇを得た。これをシ
リカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル−２０：１）で
精製して乙Ｑダの目的物を得た。この化合物は、トラン
ス体とシス体の比が７：１の混合物であった。

（ａ）　ｒ　＝＝　　５．　３°　（　Ｃ＝　１　、　
０Ｏ１４　）’ＨＮＭ几（　９　０　ＭＨｚ，　ＣＤＣ
Ｉｓ　）　　δ（ｐｐｍ　）トランス体　０．０　０　
（　６Ｈ．　ｓ　）、０．４　０　（　３Ｈ．　ｓ）、
０、８５（９１（、Ｓ）、０．９３（９Ｈ．Ｓ）、１．
１８（３Ｈ，ｄ）、４．２　０　（　ＩＩ（、　ｍ　）
、５．０　６　（　Ｉ　Ｈ。

ｄａ）、６．、！ｉ５（ＩＨ，（１）、７．４０（５Ｈ
．ｍ）参考例５ （３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−
ブチ−１−ニルジメチルイソブチルシリルエーテルの合
成。

（３几）　−　３　−　ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリ
ロキシブチルアルデヒド２０．０９をＤＭＦ８０．Ｏ肩
ｔに加える。この溶液にＴＭＥＤＡＩ　Ｇ、５ｍｌとイ
ソブチルジメチルシリルクロライド１４．８ｆを添加し
３時間８０°Ｃで撹拌する。反応後、溶媒を留去した後
、ｎ−ヘキサンを加え５％Ｎ　ａＩ−Ｉ　ＣＯ３水溶液
、ｐＨ３の塩酸水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると１６．５ｇの液
体を得た。これをシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝２０：１）で処理し、トランス体とシス体の
比が５：１の目的物１０６ｇを得た。

〔α−，２５−ｔ、ｏｏ　（Ｃ＝１　、０Ｃ１＋　）’
Ｉ！ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＣＤＣ１４）　　δ（ｐ
ｐｍ）トランス体　０．０３（６Ｈ，ｓ）、０．１５　
（６Ｈ，ｓ　）、０．６０　（２Ｈ，（１）、０．８５
　（９Ｈ，Ｓ　）、０．９０（６ＩＬｄ）　、　丁、１
５（３）１．ｄ）　、　１．８０（１Ｆ（。

ｍ）、４．２０（ＩＨ，ｍ）、４．９５　（ＩＨ，ｄｄ
　）、６．２５（ＩＨ，ｄ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はＳｉ−Ｒ＿６（Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿
   ７はＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基）で表わされる水
   酸基の保護基、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿
   ４の低級アルキル基、フェニル基、またはアラルキル基
   を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物。 （２）Ｒ＿１がｔ−ブチルジメチルシリル基である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。（３）Ｒ＿２、Ｒ＿３
   およびＲ＿４が、ともにメチル基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 （４）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１はＳｉ−Ｒ＿６（Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿
   ７はＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基）、Ｒ＿２、Ｒ＿
   ３、Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基、フェニ
   ル基またはアラルキル基を示す。〕 で表わされるエノールシリルエーテル類をクロロスルホ
   ニルイソシアネートと反応させ、ついで還元することを
   特徴とする、一般式（ I ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は前記に同じ
   ）で表わされるβ−ラクタム化合物の製造法。 （５）Ｒ＿１がｔ−ブチルジメチルシリル基である特許
   請求の範囲第４項記載の製造法。（６）還元剤として水
   素化金属化合物を使用する特許請求の範囲第４項記載の
   製造法。 （７）還元剤が水素化リチウムアルミニウムである特許
   請求の範囲第６項記載の製造法。（８）還元剤が水素化
   ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
   ムである特許請求の範囲第６項記載の製造法。