KR100969217B1 - 카르바페넴을 위한 알케닐 아제티디논 중간체 제조방법 - Google Patents

카르바페넴을 위한 알케닐 아제티디논 중간체 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카르바페넴을 위한 알케닐 아제티디논 중간체 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표현되며, 카르바페넴-타입 항생제의 중간체로 사용되는 1β-메틸 카르바페넴을 제조하기 위한 아제티디논 유도체인 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논 의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008021007125-pat00001
단, 상기에서 R1, R2 는 각각 H, Me 이고, R3 는 수소원자 또는 하이드록실-보호 그룹이다.
본 발명의 제조방법은, 원하는 광학 이성질체를 기존 보다 최고 3배 이상 고수율로 수득하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 카르바페넴 항생제의 중간체로 사용되는 유효한 1β-메틸 카르바페넴 화합물의 합성을 비교적 용이하게 저비용으로 제조가 가능하여 산업화에 유용하게 이용될 수 있다.
메틸카르바페넴, 알케닐 아제티디논, 키랄보조제, 항균제, 루이스 산, 광학이성질체

Description

카르바페넴을 위한 알케닐 아제티디논 중간체 제조방법 {THE PREPARATON OF ALKENYLAZETIDINONE INTERMEDIATES FOR CARBAPENEMS}
본 발명은 카르바페넴을 위한 알케닐 아제티디논 중간체 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표현되며, 카르바페넴-타입 항생제의 중간체로 사용되는 1β-메틸 카르바페넴을 제조하기 위한 아제티디논 유도체인 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논 의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008021007125-pat00002
단, 상기에서 R1, R2 는 각각 H, Me 이고, R3 는 수소원자 또는 하이드록실-보호 그룹이다.
카르바페넴-타입 항균제는 그램-양성 박테리아로부터 슈도모나스아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)를 포함하는 그램-음성 박테리아에 이르는 박테리아의 광범위한 스펙트럼에 대해 강한 항균활성을 갖는 탁월한 항균제로, 최근 카르바페넴-타입의 신규한 항균제가 활발하게 개발되고 있다.
카르바페넴 화합물은 통상 하기 화학식 2의 티에나마이신과 같은 카바페넴 골격를 갖는다.
Figure 112008021007125-pat00003
그러나, 1번 위치에 치환체가 없는 카르바페넴 항균제는 화학적으로 불안정하며, 더욱이 생체 내에서는 데하이드로펩티다아제(Dehydropeptidase) 1에 의해 쉽게 대사되는 단점이 있다 (Antimicrob. Agents Chemother. 1982, 22, 62.; J. Antibiotics 1979, 32, 1.).
이를 해결하기 위해, 1번 위치에 베타-배위의 알킬 그룹을 혼입시키면 이러한 카르바페넴 유도체의 안정성이 향상되고 이들 유도체들을 데하이드로펩티다아제 억제제를 가할 필요 없이 단독으로 사용할 수 있다. 그 결과, 입체화학적으로 매우 순수한 카르바페넴으로 전환될 수 있다.
종래, 1β-메틸 카르바페넴을 합성하기 위한 출발물질인 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논을 제조하는 방법은 비입체특이적이고 (J. Org. Chem., 50, 3438, 1985), 생성물의 입체 화학은 조절될 수 없어서 공정의 불충분한 실시가능성을 초래하여 목적하는 1β-메틸 카르바페넴의 수득률이 낮다는데 문제가 있다.
다시 말해, 다양한 치환기를 갖는 1β-메틸카르바페넴-타입 유도체의 R- 및 S- 이성질체는 각각 1 : 1의 비율로 수득되어 유용성이 적은 R- 이성질체 또는 적어도 상당량의 R- 이성질체와의 혼합물로 제조되므로 (Chem. Pharm. Bull., 39(3), 663-671, 1991), 이로부터 목적하는 S- 이성질체를 분리하는 것은 어렵고, 비용이 많이 들며 비효율적이었다.
이에 본 발명자들은 원하는 화합물을 더욱 양호한 수율로 수득할 수 있도록 목적 이성질체를 주생성물로 하는 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논, 즉 (4R)-4-[(1S)-1-메틸알릴]-2-아제티디논{(4R)-4-[(1S)-1-Methylallyl]-2-azetidinone} 을 제조하기 위해 예의 노력한 결과, 목적하는 이성질체를 기존 보다 최고 3배 이상 수득할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 항균성의 1β-메틸 카르바페넴을 제조하기 위한 주요 중간체인 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논의 목적하는 이성질체를 고수율로 제조하는 입체 특이적 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 4(알)-아세톡시아제티디논 (4(R)-acetoxyazetidinone, Ⅰ)을 출발물질로 하고, 키랄 리간드(Chiral Ligand), 전이금속, 루이스 산(Lewis acid)의 존재 하에서 크로틸화(crotylation) 시키는 것을 특징으로 하는 베타형(β-form)의 4(알)-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(Ⅱ, 화학식 1)의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008021007125-pat00004
본 발명에 있어서, 상기 키랄 리간드는 신코닌(cinchonine), 신코니딘(cinchonidin), 퀴닌(quinine), 퀴니딘(quinidine), 노르에페드린(norephedrin), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), (S)-(-)-아미노-3-페닐-1-프로판올{(S)-(-)-Amino-3-phenyl-1-propanol}, (R)-(-)-2-페닐글리시놀{(R)-(-)-2-Phenylglycinol}, 아미노-2-인단올(Amino-2-indanol), (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올{(S)-(+)-Amino-1-butanol}, O-아세틸신코닌(O-acetylcinchonine), O-아세틸신코니딘(O-acetylcinchonidine), (R)-바이(2-나프톨){(R)-Bi(2-naphthol)}, (S)-바이(2-나프톨){(S)-Bi(2-naphthol)}, S-2-아미노프로판올(S-2-Aminopropanol), R-2-아미노프로판올(R-2-Aminopropanol), O-아세틸퀴닌(O-acetylquinine), O-아세틸퀴니딘(O-acetylquinidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하며, 상기 전이금속은 아연(Zn)인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 루이스 산은 AgCl, PdCl, AgOTf, CuCl, CuCN, Cu(OAc)2, InCl3, PbBr2, GaCl3, Ti(OPr)4, CeCl3, Sc(OTf)3, ZnCl2, ZnBr2 로 이루어진 군에서 선택되는 것이 특징이고, 반응용매로는 석유에테르, 이소프로필에테르(IPE), 디에틸에테르, 디부틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디옥산 등의 에테르(Ether) 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디알콕시알칸, N,N-디메틸 포름아마이드(N,N-Dimethyl foramide, DMF), 디메틸아세트아마이드, 디메틸술폰아마이드, 디클로로메탄(Dichloromethane, MC), 아세토니트릴(MeCN) 등의 극성용매; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매;로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 단독 또는 병행하여 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법은, 원하는 광학 이성질체를 기존 보다 최고 3배 이상 고수율로 수득하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 카르바페넴 항생제의 중간체로 사용되는 1β-메틸 카르바페넴을 제조하기 위한 중요한 중간체인 아제티디논 유도체, 즉 베타형의 4(알)-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(화학식 1)을 제공함으로써, 유효한 1β-메틸 카르바페넴 화합물의 합성을 비교적 용이하게 저비용으로 제조하는 것이 가능하여 산업화에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 4(알)-아세톡시아제티디논(4(R)-acetoxyazetidinone, Ⅰ)을 출발물질로 하고, 키랄 리간드(Chiral Ligand), 전이금속, 루이스 산(Lewis acid)의 존재 하에서 크로틸화(crotylation) 시켜 상기 화학식 1로 표현되는 4(알)-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(Ⅱ)을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 (3알,4알)-4-아세톡시-3-[(1알)-1-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]에닐]-2-아제티디논{(3R,4R-4-acetoxy-3-[(1R)-1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-azetidinone)}을 출발물질로 하고, 키랄 리간드, 전이금속, 루이스산의 존재 하에서 크로틸화 시켜 화학식 3으로 표현되는 β형의 (3에스,4알)-3-[(1알)-1-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]에틸]-4-[(1에스)-1-메틸-2-프로펜-1-일]아제티딘-2-온{(3S,4R)-3-[(1R)-1-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-[(1S)-1-methyl-2-propene-1-yl]azetidin-2-one}을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112010023988016-pat00007

단, 상기에서 TBDMSO는 t-부틸디메틸실릴기 이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112008021007125-pat00005
단, 상기에서 R 은 수소원자 또는 하이드록실-보호 그룹으로, 특히 TBDMS(t-부틸디메틸실릴기)인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 키랄리간드는 신코닌(cinchonine), 신코니딘(cinchonidin), 퀴닌(quinine), 퀴니딘(quinidine), 노르에페드린(norephedrin), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), (S)-(-)-아미노-3-페닐-1-프로판올{(S)-(-)-Amino-3-phenyl-1-propanol}, (R)-(-)-2-페닐글리시놀{(R)-(-)-2-Phenylglycinol}, 아미노-2-인단올(Amino-2-indanol), (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올{(S)-(+)-Amino-1-butanol}, O-아세틸신코닌(O-acetylcinchonine), O-아세틸신코니딘(O-acetylcinchonidine), (R)-바이(2-나프톨){(R)-Bi(2-naphthol)}, (S)-바이(2-나프톨){(S)-Bi(2-naphthol)}, S-2-아미노프로판올(S-2-Aminopropanol), R-2-아미노프로판올(R-2-Aminopropanol), O-아세틸퀴닌(O-acetylquinine), O-아세틸퀴니딘(O-acetylquinidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 상기 전이금속은 아연(Zn)인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 루이스산은 AgCl, PdCl, AgOTf, CuCl, CuCN, Cu(OAc)2, InCl3, PbBr2, GaCl3, Ti(OPr)4, ZnCl2, ZnBr2,CeCl3, Sc(OTf)3 로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 반응용매로는 석유에테르, 이소프로필에테르(IPE), 디에틸에테르, 디부틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디옥산 등의 에테르(Ether) 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디알콕시알칸, N,N-디메틸 포름아마이드(N,N-Dimethyl foramide, DMF), 디메틸아세트아마이드, 디메틸술폰아마이드, 디클로로메탄(Dichloromethane, MC), 아세토니트릴(MeCN) 등의 극성용매; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매;로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 단독 또는 병행하여 사용할 수 있는데, 특히 디에틸에테르, THF, DMF, MC, MeCN로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기에서 키랄 리간드는 0.005 ~ 3 당량, 바람직하 게는 0.025 ~ 1 당량 첨가되는 것이 좋고, 상기 루이스 산은 0.005 ~ 3 당량, 바람직하게는 0.025 ~ 1 당량 첨가되는 것이 좋으며, 반응 온도범위는 0 ~ 50℃, 바람직하게는 0 ~ 35℃인 것이 좋다.
이하, 실시 예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 4-(R)-[1- methyl ( allyl )- azetidinone ]의 제조 Ⅰ
Figure 112008021007125-pat00006
글로브 박스에서 둥근 바닥 플라스크에 4(알)-아세톡시아제티디논(4(R)-acetoxyasetidinone, AOSA) 0.1 g(0.34 mmol), 신코닌 0.044 g(0.5 당량), 염화인듐 0.033 g(0.5 당량)를 넣고 아르곤 기체를 채워 밀봉하였다. 여기에 에테르 5 ㎖를 투입하여 반응온도를 25 ~ 35℃으로 유지하면서 크로틸 브롬 0.081 g(2.0 당량)를 천천히 가하고, 30분 후에 아연 0.04 g(2.0 당량)를 첨가한 후 29℃에서 총 4시간에 걸쳐 교반하되, 반응의 진행여부는 TLC(ether : n-hexane = 2 : 1)로 확인하였다. 상기 반응물에 다시 포화 염화암모늄 용액 10 ㎖ 및 에테르 20 ㎖를 가하고 2 ~ 3분 동안 교반한 다음, 분별 깔때기를 사용하여 물층을 제거하였다. 물층을 제거한 유기층에 무수 소듐 셀페이트를 2 ~ 3 g 투입하고 15분간 교반하여 유기층 속에 남아있는 물층을 완전하게 제거한 후 글래스 필터로 여과하고 유기용매(에테르)로 세척하여 유기층을 감압 농축하였다.
상기와 같은 과정으로 베타형 : 알파형의 비율이 2.5 : 1인 흰색의 4(R)-[1-methyl(allyl)-azetidinone]을 결정 형태로 93 ㎎(수득율 95%)을 수득하였다.
(1) 베타형(β-form)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 0.02~0.09(6H), 0.83~0.94(9H), 1.03~1.07(3H), 1.12~1.18(3H), 1.22~1.34(3H), 2.25~2.34(1H), 2.79~2.80(1H), 3.46~3.48(1H), 4.13~4.23(1H), 5.02~5.13(2H), 5.68~5.81(1H), 6.51(1H)
(2) 알파형(α-form)
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 0.02~0.09(6H), 0.83~0.94(9H), 1.03~1.07(3H), 1.12~1.18(3H), 1.22~1.34(3H), 2.19~2.24(1H), 2.75~2.77(1H), 3.38~3.40(1H), 4.13~4.23(1H), 5.02~5.13(2H), 5.61~5.70(1H), 6.29(1H)
실시예 2. 4-(R)-[1-methyl(allyl)-azetidinone]의 제조 Ⅱ
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 에테르 2.5 ㎖와 아연을 동시에 첨가하여 제조하고, 베타형 : 알파형의 비율이 2.0 : 1인 흰색의 4(R)-[1- methyl(allyl)-azetidinone]을 결정 형태로 수득하였다(수득율 95%).
실시예 3 ~ 26. 4-(R)-[1-methyl(allyl)-azetidinone]의 제조 Ⅲ
출발물질로서 0.3 mmol의 ASOA를 사용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하고, 이때 사용한 키랄 리간드, 루이스산, 전이금속 및 용매는 하기의 표 1에 수득 비율과 함께 나타내었다.
실시예 키랄 리간드 당량
(eq.)		 루이스산 당량
(eq.)		 용매 전이금속 비율(β:α)
3 cinchonine 0.5 InCl3 0.1 Ether Zn 2.1 : 1.0
4 cinchonine 1 AgCl 0.1 THF Zn 2.0 : 1.0
5 cinchonidine 0.5 InCl3 0.5 Ether Zn 1.6 : 1.0
6 cinchonine 0.5 AgOTf 0.5 THF In 1.78 : 1.0
7 cinchonine 0.5 InCl3 0.5 DMF Zn 1.4 : 1.0
8 cinchonine 1 InCl3 1 Ether Zn 1.7 : 1.0
9 cinchonine 0.5 InCl3 0.5 DMF Zn 1.2 : 1.0
10 cinchonidine 0.5 InCl3 0.5 DMF Zn 1.2 : 1.0
11 cinchonine 0.5 InCl3 1 Ether Zn 1.5 : 1.0
12 Quinidine 0.5 InCl3 0.5 Ether Zn 1.8 : 1.0
13 (S)-(-)-Amino-3-phenyl-1-propanol 0.5 Ti(OPr)4 0.5 Ether Zn 1.4 : 1.0
14 Amino-2-indanol 0.5 Ti(OPr)4 0.5 Ether Zn 1.25 : 1.0
15 cinchonine 0.1 InCl3 0.1 Ether Zn 2.5 : 1.0
16 cinchonidine 0.1 InCl3 0.1 Ether Zn 2.5 : 1.0
17 Quinine 0.1 InCl3 0.1 Ether Zn 2.4 : 1.0
18 Quinidine 0.1 InCl3 0.1 Ether Zn 2.6 : 1.0
19 cinchonine 0.2 InCl3 0.1 Ether Zn 2.5 : 1.0
20 cinchonidine 0.2 InCl3 0.1 Ether Zn 2.4 : 1.0
21 Quinine 0.2 InCl3 0.1 Ether Zn 2.5 : 1.0
22 Quinidine 0.2 InCl3 0.1 Ether Zn 2.6 : 1.0
23 cinchonine 0.05 InCl3 0.05 Ether Zn 2.8 : 1.0
24 cinchonidine 0.05 InCl3 0.05 Ether Zn 2.8 : 1.0
25 Quinine 0.05 InCl3 0.05 Ether Zn 2.8 : 1.0
26 Quinidine 0.05 InCl3 0.05 Ether Zn 2.6 : 1.0
실시예 27. 4-(R)-[1-methyl(allyl)-azetidinone]의 제조 Ⅳ
글로브 박스에서 둥근 바닥 플라스크에 4-아세톡시아제티디논(4-(R)-acetoxyasetidinone, AOSA) 200 ㎎(0.69 mmol), 퀴닌(quinine) 5.6 ㎎(2.5 mol%), 염화인듐 3.8 ㎎(2.5 mol%)을 넣고 아르곤 기체를 채워 밀봉하였다. 여기에 에테르 5㎖를 투입하여 반응온도를 25 ~ 35℃으로 유지하면서 크로틸 브롬 0.143 ㎖를 천천히 가하고, 30분 후에 아연 90.8 ㎎를 첨가하여 29℃에서 총 6시간 에 걸쳐 교반하되, 반응물은 TLC(ether : n-hexane = 2 : 1)로 확인하였다.
상기 반응물에 다시 포화 염화암모늄 용액 20 ㎖ 및 에테르 20 ㎖를 가하고 2 ~ 3분 동안 교반한 다음, 분별 깔때기를 사용하여 물층을 제거하였다. 물층을 제거한 유기층에는 무수 소듐 셀페이트를 2 ~ 3 g 투입하고 15분간 교반하여 유기층 속에 남아있는 물층을 완전하게 제거한 후 글래스 필터로 여과시키고 유기용매 에테르로 세척하여 유기층을 감압 농축하였다.
상기와 같은 과정으로 베타형 : 알파형의 비율이 3 : 1인 흰색의 4(R)-[1-methyl(allyl)-azetidinone]을 결정 형태로 수득하였다(수득율 95%).
실시예 28. 4-(R)-[1-methyl(allyl)-azetidinone]의 제조 Ⅴ
상기 실시예 27와 동일한 방법으로 제조하되, 에테르 10 ㎖와 아연을 동시에 첨가하여 제조하고, 베타형 : 알파형의 비율이 3 : 1인 흰색의 4(R)-[1-methyl(allyl)-azetidinone]을 결정 형태로 수득하였다(수득율 95%).
실시예 29 ~ 36. 4-(R)-[1-methyl(allyl)-azetidinone]의 제조 Ⅵ
출발물질로서 0.69 mmol의 ASOA를 사용하여, 상기 실시예 27과 동일하게 반응을 진행시킨 결과, 표제 화합물이 하기 표 2와 같이 제조되었다.
실시예 키랄 리간드 당량
(eq.)		 루이스
산		 당량
(eq.)		 용매 전이
금속		 반응온도
(℃)		 비율
(β:α)
29 cinchonine 0.025 InCl3 0.025 Ether Zn 25~30 2.2 : 1
30 cinchonidine 0.025 InCl3 0.025 Ether Zn 25~30 3.0 : 1
31 quinine 0.025 InCl3 0.025 Ether Zn 25~30 3.0 : 1
32 quinidine 0.025 InCl3 0.025 Ether Zn 25~30 3.0 : 1
33 cinchonidine 0.05 InCl3 0.05 Ether Zn 25~30 2.2 : 1
34 cinchonine 0.0125 InCl3 0.0125 Ether Zn 25~30 2.7 : 1
35 quinidine 0.0125 InCl3 0.0125 Ether Zn 25~30 2.5 : 1
36 quinine 0.025 InCl3 0.025 Ether Zn 0~5 1.7 : 1
실시예 37. 4-(R)-[1- methyl ( allyl )- azetidinone ]의 제조 Ⅶ
글로브 박스에서 둥근 바닥 플라스크에 (3R,4R)-4-acetoxy-3-{(R)-l'[(t-butyldimethylsilyl)oxy]ethyl}-2-azetidinone 1.44 g(5.0 mmol), 신코니딘 (cinchonidine) 0.029 g(2.0 mol%), 염화 인듐 0.022 g(2.0 mol%)를 넣고 아르곤 기체를 채워 밀봉하였다. 여기에 에테르 42 ㎖를 투입하여 반응온도를 25 ~ 30℃ 으로 유지하면서 크로틸 브롬 1.0 ㎖(2.0 당량)를 천천히 가하고, 30분 후에 아연 0.65 g(2.0 당량)를 첨가하여 29℃에서 총 4시간 에 걸쳐 교반 하되, 반응의 진행여부는 TLC(ether : n-hexane = 2 : 1)로 확인하였다. 상기 반응물에 다시 포화 염화암모늄 용액 10 ㎖ 및 에테르 20 ㎖를 가지고 2번 세척하고 세척 후 Na2SO4 로 수분을 제거하여 유기층을 감압 농축하였다. 상기와 같은 과정으로 베타형 : 알파형의 비율이 3.2 : 1인 흰색의 생성물을 동일한 수율로 얻었다(수득율 95%).

Claims (7)

  1. (3알,4알)-4-아세톡시-3-[(1알)-1-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]에닐]-2-아제티디논{(3R,4R-4-acetoxy-3-[(1R)-1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-azetidinone)}을 출발물질로 하고, 키랄리간드(Chiral Ligand), 전이금속, 루이스산(Lewis acid)의 존재 하에서 크로틸화(crotylation) 시켜 화학식 3으로 표현되는 (3에스,4알)-3-[(1알)-1-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]에틸]-4-[(1에스)-1-메틸-2-프로펜-1-일]아제티딘-2-온{(3S,4R)-3-[(1R)-1-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-[(1S)-1-methyl-2-propen-1-yl]azetidin-2-one}을 제조하는 방법.
    [화학식 3]
    Figure 112010023988016-pat00008
    단, 상기에서 TBDMSO는 t- 부틸디메틸실릴기 이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄리간드는 신코닌(cinchonine), 신코니딘(cinchonidin), 퀴닌(quinine), 퀴니딘(quinidine), 노르에페드린(norephedrin), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), (S)-(-)-아미노-3-페닐-1-프로판올{(S)-(-)-Amino-3-phenyl-1-propanol}, (R)-(-)-2-페닐글리시놀{(R)-(-)-2-Phenylglycinol}, 아미노-2-인단올(Amino-2-indanol), (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올{(S)-(+)-Amino-1-butanol}, O-아세틸신코닌(O-acetylcinchonine), O-아세틸신코니딘(O-acetylcinchonidine), (R)-바이(2-나프톨){(R)-Bi(2-naphthol)}, (S)-바이(2-나프톨){(S)-Bi(2-naphthol)}, S-2-아미노프로판올(S-2-Aminopropanol), R-2-아미노프로판올(R-2-Aminopropanol), O-아세틸퀴닌(O-acetylquinine), O-아세틸퀴니딘(O-acetylquinidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 전이금속은 아연(Zn)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 루이스산은 AgCl, PdCl, AgOTf, CuCl, CuCN, Cu(OAc)2, InCl3, PbBr2, GeCl3, Ti(OPr)4, ZnCl2, ZnBr2, CeCl3, Sc(OTf)3로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 크로틸화 반응 용매는 석유에테르, 이소프로필에테르(IPE), 디에틸에테르, 디부틸에테르, t-부틸메틸에테르, 디옥산으로 이루어진 에테르(Ether) 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디알콕시알칸, 디메틸아세트아마이드, 디메틸술폰아마이드, 디클로로메탄(Dichloromethane, MC), 아세토니트릴(MeCN)로 이루어진 극성 용매; 벤젠, 톨루엔으로 이루어진 방향족 용매; 중에서 선택되는 1종 이상을 단독 또는 병행하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 루이스산은 0.005 ~ 3 당량의 범위로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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