JPH0381279A - β―ラクタムエラスターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、強力なエラスターゼ阻害活性を示す新規のβ
−ラクタム化合物に係わる。

ヒト多形核白血球エラスターゼは、肺気腫に見られる肺
組織の破壊の主因とされる酵素である。

ヒト白血球エラスターゼは、気腫の他に、成人呼吸困難
症候群及び関節リューマチのような疾病の病因にも関与
している疑いがある。

プロテアーゼ類は、ペプチド結合切断酵素類の中の重要
な酵素群の１つである。この酵素は、消化、血液凝塊の
形成及び溶解、活性形態ホルモンの形成、外来細胞及び
外来生物に対する免疫反応、並びに例えば肺気腫及び関
節リューマチのような様々な疾患に対する体の反応とい
った種々の正常な生物学的活動にとって不可欠のもので
ある。

プロテアーゼ類の１つであるエラスターゼは、結合組織
の一部分であるエラスチンを加水分解できる酵素である
。この特性は体内に存在する大部分のプロテアーゼに共
通しているというわけではない。エラスターゼは脂肪族
アミノ酸に隣接するタンパク質の非末端結合に作用する
。特に注目すべきは、天然結合組織の基質に対して広範
囲の活性を示す好中球エラスターゼである。特に、顆粒
球エラスターゼは重要である。なぜなら、顆粒球は多く
の主要な炎症の特徴をなす急性炎症及び慢性炎症の急激
な悪化に関与するからである。

顆粒球及びマクロファージに由来するプロテアーゼは、
肺気腫、関節リューマチ、気管支炎、骨関節炎、を椎炎
、狼癒、乾癩及び急性呼吸困難症候群のような炎症疾患
に関連した慢性組織破壊メカニズムに関係があると報告
されている。プロテアーゼは、酵素に強く結合してその
活性部位をブロックする阻害剤によって不活性化するこ
とができる。天然のプロテアーゼ阻害剤は健康の維持に
欠かせない体の防御メカニズムの一部分をなす。

このような自然の防御メカニズムがないと、プロテアー
ゼがこれに接触したタンパク質を総て破壊することにな
る。天然の酵素阻害物質は、酵素に強く結合するのに適
した構造を有することが判明した。従って、プロテアー
ゼを特異的且つ選択的に阻害する物質は、前述のごとき
疾病の治療に有用な強力な抗炎症剤として使用できる極
めて有望な物質と言える。

顆粒球、白血球及びマクロファージに由来するプロテア
ーゼは、炎症疾患の進行過程で生じる３段階の事象に関
与する。第１段階ではプロスタグランジン（ＰＣ）とア
ラキドン酸から合成される関連化合物とが急激に産生さ
れる。これは、プロテアーゼ阻害剤がＰＧの産生を防止
することを示唆するものである。炎症疾患の進行の第２
段階では、血管の浸透性に変化が生じ、その結果体液が
炎症部位に漏洩して水腫が発生する。通常はこの水腫の
程度に基づいて炎症の進行が測定される。このプロセス
は種々の合成プロテアーゼ阻害剤によって阻害すること
ができる。炎症疾患の進行の第３段階は、リンパ球、特
にマクロファージ及び多形核白血球（ＰＭＮ）の発生及
び／又は存在を特徴とする特マクロファージ及びＰＨＮ
がらは種々のプロテアーゼが放出されることが判明した
。従って、プロテアーゼは炎症で重要な役割を果たすと
考えられる。

関節リューマチは、関節の接合スペースを囲む自由面と
滑液組繊により関節軟骨方向に構築された侵食端との両
方で関節軟骨が漸進的に破壊されることを特徴とする変
性炎症疾患である。この破壊プロセスは、ヒト顆粒球中
に存在する中性プロテアーゼであるタンパク質切断酵素
に起因するとされてきた。この結論は、関節リューマチ
では軟骨／バンヌス接合部に顆粒球が蓄積されるという
観察結果と、精製エラスターゼによる攻撃に応答して軟
骨が示す機械的動作についての最近の研究によって裏付
けされている。前記研究では、顆粒球酵素、特にエラス
ターゼがリューマチ性関節炎にかかった軟骨の破壊に直
接関与することが判明した。

幾つかのβ−ラクタム化合物のエラスターゼ阻害特性は
先行技術で既に知られている。米国特許第４，４６５，
６８７号にはチェナマイシン（ｔｈ　ｉｅｎａｍｙｃ　
ｉｎ）エステルのＮ−アシル１秀導体及びこれら誘導体
の抗炎症剤としての使用が開示されている。

米国特許第４，４９３．８３９号には、１−力ルバベネ
ム３−カルボン酸エステル誘導体及びこれら誘導体の抗
炎症剤としての使用が開示されている。

米国特許第４，４９５，１９７号には、Ｎ−カルボキシ
ルチェナマイシンエステル誘導体及びその類似体と、こ
れらの物質の抗炎症剤としての使用とが開示されている
。

米国特許第４，５４７，３７１号には、置換セファロス
ポリンスルフォンと該物質の抗炎症剤及び抗変性剤とし
ての使用とが開示されている。

欧州特許第１２４，０８１号には、３−置換−３−セフ
ェム４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドと該物
質の抗炎症剤及び抗変性剤としての使用とが開示されて
いる。

殆」レケ搭」Ｌ 本発明では、 下記の一紋穴■、 ＩＩ及びＩＩＩで示さ れるβ ラクタム化合物を提供する： 前記式中、 Ｘ及びＹは各々が−Ｓ−又は ＣＨ２−を表し、 但しＸ及びＹの少なくとも一方は−３−であり、あ るいはＸが−ｓ〇−又は−３Ｏ□−を表し且つＹが一〇
１（２−であり、Ｒ１は水素、トリ（低級アルキル）シ
リル、Ｃ０ＯＲ”及び−ＣＯＮＨＲ’″°から選択され
、但しＲ”及びＲ゛°゛は互いに同じか又は異なり得、
各々が低級アルキル及びフェニルく低級アルキル）から
選択され、Ｒ３は水素、低級アルキル及び（低級アルキ
ル）オキシから選択され、Ｂ及びＤのうち一方はく低級
アルキル）オキシカルボニル、（低級アルケニル）オキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニル及びフェニル（
低級アルキル）オキシカルボニルから選択され、Ｂ及び
Ｄのうち他方は水素及び低級アルキルから選択される。

本発明は、−紋穴■、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を゛製薬
上許容し得る希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬組成
物にも係わる。

本発明はまた、ヒトの肺気腫及び関節リューマチの治療
に使用するための一紋穴ｔ、Ｕ又はＨｌの化合物にも係
わる。

尚、本明細書で使用するアルキル、アルケニル等の用語
は、指示のない限り直鎖及び分枝鎖の両方を含む。これ
らの用語の前に付した低級という接頭辞は、対応する基
が炭素原子を１〜６個含む、即ちＣ７〜Ｃ６であること
を示す。

（以下余白） 一般式Ｉ、■及び■の化合物において　Ｒ１は好ましく
は水素、（ｔ−ブチル〉ジメチルシリル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル
アミノカルボニルを示し、Ｒ２は好ましくはメチルを示
し、Ｂは好ましくはｔ−ブトキシカルボニルを示し、Ｄ
は好ましくは水素を示す。

活性が最も大きく、従って最も好ましい化合物は、Ｘ及
びＹの双方が−３−を示し、その他の置換基が前記に定
義した好ましいグループから選択されている化合物であ
る。

一般式Ｉ、■及び■の化合物は本発明によるいくつかの
合成手順で調製される。

例えば、−ａ式Ｉにおいて、Ｘ及びＹの双方がＳ−を示
し、Ｒ１が水素、Ｒ２がメチル、Ｂがｔ−ブトキシカル
ボニル及びＤが水素を示す化合Ｔｈ＜ＩＤ）は以下の手
順で調製され得る。

１−ｉＨ（ＳｚＣＣＨ３）３ン２　＋　ＣＨ３ＣＯＯ（
ＣＨ３）３　＋　　Ｃ５２＋ τ）ＩＦ −ｓｏ”ｃ 式［＾の中間体は、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミドのごとき強塩基とｔ−ブチルアセテート、二硫化
炭素及び塩化トリブチルスズとを、テトラヒドロフラン
（Ｔ）ＩＦ）のごとき非プロトン性溶媒中で不活性雰囲
気下に反応させることによって調製できる。一般にこの
反応は、次の段階に備えるために低温、例えば約−７５
℃〜−８０℃で行なう。

得られた弐ｒへの中間体を、３Ｒ，４Ｒ−４−アセトキ
シ−３−［ＩＲ−（ジメチル−１−ブチルシロキシ）エ
チル］−２−アゼチジノン、水素化ナトリウムのごとき
強塩基及びＩＩＩＦのごとき非プロトン性溶媒と不活性
雰囲気下に反応させて式ＩＢの中間体を得る。この反応
は一般に約−１０℃で行なう。

式ＩＢの中間体とｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）
及びジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基とをジク
ロロメタンのごとき非プロトン性溶媒中で不活性雰囲気
下に反応させて式ＩＣの中間体を得る。この反応は一般
に温度的０℃〜−２０℃で行なう。Ｂが水素を示しＤが
ｔ−ブトキシカルボニルを示す好ましくないほうの異性
体もある程度の量は形成される。好ましい異性体ＩＣに
対する選択性は反応温度が低いほど向上する。

最後に、式ＩＣの中間体を、ＴＨＦ、酢酸及びテトラブ
チルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のごとき非プ
ロトン性溶媒の存在中で不活性雰囲気下に式ＩＤの化合
物に変換する。

適当な中間体■＾を調製し使用することによって、Ｂが
異なるエステル基を示す以外は１０と同じである化合物
を調製し得る。

一般式Ｉのその他の生成物及び−紋穴■の生成物は、前
記反応によって合成された最終生成物をジメチルアミノ
ピリジンのごとき強塩基の存在下に適当な求電子剤と更
に反応させることによって以下のごとく得られる。

ＩＪ （１） ＋ （エエ） 得られた式Ｉ及び式■の化合物はシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって分離し得る。

生成される式Ｉの化合物は添付の表１に示すように求電
子剤の種類に依存する。

Ｂ及びＤの１つが水素でなく低級アルキルを示す一紋穴
■及び■の化合物は、七−ブチルアセテート以外の適当
なｔ−ブチルエステルを使用し前記合成手順によって調
製され得る。

Ｘが−ＣＨ２−を示し、Ｙが−３−を示し、Ｒ１が水素
、Ｒ２がメチル、Ｂがｔ−ブトキシカルボニル及びＤが
水素を示す化合物（ＩＦ＞は以下の手順で調製され得る
。

ＴＨＦ Ｊ、Ａｎセ１ｂｉｏｔｉ、ｃｓ、　３６．１０３４（１
９８３） （ＩＶＣ） 中間体■＾がら中間体ＩＶＢへの変換は、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のごとき極性溶媒中でトリフルオロ
酸＃！１（ＴＦ＾）及び発泡Ｈ２ｓのごとき強酸の存在
下に約０℃で行なう　シリカゲルクロマトグラフィー後
に化合物ｆｆＢをジクロロメタンのごとき非プロトン性
溶媒中で不活性雰囲気下にｎ−クロロスクシンイミド（
ＮＣＳ）及び強塩基例えばジイソプロピルエチルアミン
と反応させると、多量の化合物ＩＶＣと少量の化合物Ｉ
ＶＤとの混合物が生成する。

式■Ｃ及びＩＶＤの２種類の化合物は光分解によって可
逆変換可能な立体異性体である。

式ＩＶＣ及び■Ｄの化合物を前述と同様にして脱シリル
化し、所望の場合は引き続いて、同じく前述と同様にし
て求電子置換する。

化合物（ＩＣ１ＩＨ）は、−紋穴■において、ＸがＳ−
を示し、Ｙが−ＣＨ２−を示し、ＲＩが水素を示し、Ｒ
２がメチルを示し、Ｂがｔ−ブトキシカルボニルでＤが
水素を示す化合物（ＩＧ＞、または、ＢとＤとが入れ換
わった化合物（Ｉｔ（）であり、以下の反応手順で調製
され得る。

３） Ｈ２Ｓ （ＶＤ） （＋Ｌ７本」４中）−シ２Ｌノ〈チζｉ男〕Ｃあ祷謳ｑ
’ｔｐ訃ト肋） この合成の第１段階では、ハロアリルアセテ−１−によ
るＶへのアルキル化及びパラジウム触媒を用いる脱アリ
ル化を順次行なってＶＢを生成する。

標準的脱Ｉ〜リチル化条件（例えばトリフルオロ酢酸銀
とピリジンとを使用し、次いで）Ｉ　２Ｓで処理する）
で化合物ＶＢを化合物ＶＣに変換する。ＶＣをチオラク
トンＶＤに変換するためには、ジクロロメタンのごとき
非プロトン性溶媒中でジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）で処理する。標準的なＷｉｔＬｉｇオレフィ
ン化を使用して化合物ＶＥ及びＶＦの立体異性混合物を
生成させる０次にこの立体異性混合物を標準条件下に脱
シリル化し得られた化合ｍｒｃとｒ　Ｉ＋との混合物を
シリカゲルクロマトグラフィーて′分離する。しかしな
がら、シリカゲルクロマトグラフィーでＶＧとＶＦとを
まず分離し次いで立体異性体を各々別々に脱シリル化す
るほうが好ましい。

一紋穴■の化合物が適当な３−置換−４−アセトキシ−
アゼチジン−２−オンから慣用の合成手順で調製され得
ることは理解されよう。

また、Ｘが−５−を示しＹが−ＣＨ２−を示す式ｌ、■
及び■の本発明の化合物をチア基Ｘに酸素が付加される
ように処理することによって、その他の重要な化合物が
得られる。

例えば、 本発明によって製造される一紋穴Ｉ ■及び■ の代表的な化合物を表２に示す。

表 ψ　　ψ　　ｃｈ　　　　　ψ ×１ １／１　　　の　　ω　　　ω　　　の１ １ １ １１ ′ｃｔ！ 実」転倒 及遍り烈ｊ２−酢酸［６−ニチリデンー７−オキソー２
．４−ジチア−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト
−３−イリデン１．１．１−ジメチルエチル［Ｒ−（Ｅ
、Ｅ）］の製造窒素雰囲気下で２０ｍｇの式； を１．５−の塩化メチレンに溶解した。湿水／アセトン
浴を使用してこの溶液を一５℃に冷却した。１６Ｂの４
−ジメチルアミノピリジンを加え、その後０．０１８８
−のベンジルクロロホルメートを加えた。

得られた混合物を一５℃で１時間撹拌し、この時点で更
に１６Ｂの４−ジメチルアミノピリジンと０．１８８−
のベンジルクロロホルメートとを加えた。この手順を２
回繰り返すと、薄層クロマトグラフィーにより出発材料
が検出されなくなった。７５−のエチルアセテートと３
５ｍｊ！のＦ１２０とを加えて反応混合物をクエンチし
た。エチルアセテート層を分離し、８．０で２度洗浄し
、ＮａｔＳＯ＜で脱水させ、濾過、濃縮して所望の生成
物の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル／９：１のヘキサン：エチルアセテート（ＥｔＯ＾
ｅ））により分離及び精製すると、式： で表される１：１の混合物２〜３ｍｇと、式：９Ｂとが
得られた。

炙胤透塁−酢酸［６−ニチリデンー７−オキソー２−チ
ア１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト〜３−イリデ
ンコ、−１，１−ジメチルエチルエステル［Ｒ−（Ｅ、
Ｅ）］及び酢酸［７−オキソ−６−［１−（（（フェニ
ルメトキシ）カルボニル）オキシ）−エチル］−２−チ
アー１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−３−イリ
デン］、−１．１−ジメチルエチルエステル［５Ｒ−［
３Ｒ，５，α、、６．α、（Ｒ））の製造“Ｊ、　ｏｆ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ″（３６ｐ、１０３４−３９（
１９８３））に記載されている方法を使用して式： で表される十分な量の化合物ＩＶ＾を製造した。

Ｎ２雰囲気下で２．５３ＨのＩＶＡを１２−の＾Ｉｄｒ
ｉｃｈ乾燥ＤＨＦと乾燥上ＨＦした。混合物を水浴で０
℃に冷却し、０．４５＋＊Ｉ２のＴＦ＾を約１分間撹拌
しながら１分かけて加えた。水浴を除去し、Ｈ２Ｓを３
分間通気した。

混合物を５分間撹拌し、１５０信ｌのＥｔ２０と７５−
の１１２０とで混合物をクエンチした。ＥｔｚＯ層を分
離して、水性層を７５ｍｊ！の新鮮なＥｔ２０で抽出し
た。Ｅｔ、ｚＯ抽出物を合し、Ｈ，Ｏで３度洗浄して濃
縮し、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけると、　０．８２ｇの
淡黄色油（ＩＶＢ＞が得られた。この油はＮＭＲデータ
が所望の１１Ｉ造と一致していた。

Ｎ２雰囲気下で０．１２５ｇの式： を２０ｍ１のＣＨ，Ｃ１，に溶解した。混合物を一２０
℃に冷却して、４１ＨのＮＣＳを加え、次いで５ｃｃの
ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした０　、０５４ｎ１のジイソプロ
ピルエチルアミンを滴下した。添加後出発材料が消費さ
れたことについて混合物を薄層クロマトグラフィーで調
べて確かめた０次いでＨ，０で３度、ブラインで１度洗
浄し、乾燥、濃縮させて、〈シリカゲル／９：ｌのヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ）を使用してクロマトグラフィーにか
げて、５１１１ｇの１ｐ異性体と６３１ｇのｍｐ異性体
とを得た。ＨとＣ１３についてのＮＨＲデータは所望の
構造と一致していた。　ＮＯＥ実験に基づいて主要異性
体に式： で表される構造を付与した。

Ｎ２を１０〜１５分間通気して６０−のＣＣｌ４を脱気
し、次いで材料を還流冷却器を備えたフラスコ内で９時
間太陽灯で照射した。６：ｌのヘキサン：ＥｔＯＡｃを
使用するカラムクロマトグラフィーで生成物を単離した
。

窒素雰囲気下で２８．５ｍｇの式： を８−のジクロロメタンに溶解した。この溶液を一５℃
に冷却して、０．１２２ｇの４−ジメチルアミノピリジ
ンを加えた。その後０．１４４−のベンジルクロロホル
メートを加えた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に
より監視した反応速度は一５℃では非常に低速であった
０反応物を室温に暖めて、反応速度を増した。更に０．
１２２ｇの４−ジメチルアミノピリジンと０．１４４＋
１のベンジルクロロホルメートとを反応混合物に加えた
。この手順を合計４回１時間の間隔を置いて繰り返した
。それぞれ添加する前に１時間撹拌しながら反応物を一
５℃に冷却し、次いで室温に戻し、その後次の添加を行
った。最後に添加した後にＴＬＣで調べると、僅かに痕
跡量の出発材料しか残っていなかった。反応混合物を７
５−のエチルアセテートで希釈し、Ｈ−２０で６度、１
０Ｉ１１１のＩＮ　）ＩＣＩで２度、２５−のＨ，０で
４度、ブラインで１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ
、濾過して゛濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル／９：ｌのヘキサン：　ＥｔＯ＾Ｃ）により生
成物を精製・分離すると、式： で表されるＩＢのオレフィン混合物と、２８．５ｍｇの 式： ％式％ Ｘ凰亘ニー酢酸［６−［１−［［（フェニルメトキシ〉
カルボニル］オキシコニチル］−７−オキソ−２，４−
ジチア−１＝アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−３−
イリデン−１１，１−ジメチルエチルエステル、［５Ｒ
［３Ｅ、５．α、、６．α、（Ｒ＊）］コの調製 Ｎ２雰囲気下にアルミニウムホイルに包んで光を遮断し
たフラスコ内で、化合物Ｖ＾１５ＦｊをＣ■ｘｃＬ５０
−を用いて溶解し、撹拌して溶液にした。これにヘキサ
ン酸エチルナトリウム酢酸エチル（ｌｅｑ）１８−を加
え、次いでトリフェニルホスフィン２ｇとテトラキス（
トリフェニルホスフィン〉パラジウム錯体２ｇとの混合
物を一度に加えてそのまま放置した。３０分後にこの混
合物にＴＬＣを実施すると、出発材料が幾らか残ってい
ることが判った。これにトリフェニルホスフィン及びテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体を
それぞれ０．４ｇずつ加えた。この混合物を４５分間以
上放置し、ＥｔＯ＾ｃ　１５０ｍＮ及びＩＮ　ＨＣ１５
０ｍＮ、ｐＨ２，０によって反応を停止させた。有機層
を振盪して分離し、Ｎ２０で１回洗浄し、乾燥し、濃縮
すると固形物が得られ、これをＥｔ２０１２５個ｌを用
いて粉砕し、濾過し、ＥｔｚＯでよく洗浄し、乾燥する
と、ＮＭＲが所望の構造と一致した固形物９．２ｇが得
られた。

Ｎ２雰囲気下にアルミニウムホイルで包んで光を遮断し
た装置内で、式（ＶＢ）の出発トリチル化合物７．４７
ｇをジクロルメタン７５−及びメタノール１．６−中に
溶解した。この混合物にピリジン４．３−を加えた、得
られた溶液を０℃にまで冷却し、ＣＦ、ＣＡ。

を可溶化するために充分なメタノールを加えた、■ ＾ｇＣＣＦ３５．８５．をジクロルメタン２５ｍ１中に
溶解した溶液を滴下して加えた。添加１０分後にＴＬＣ
を実施すると、出発材料が消失していることが判った。

反応混合物をジクロルメタンで１２５＋ｍｆにまで希釈
し、ＩＮ　）ＩＣ１７５ｍｌで１回洗浄した。得られた
懸濁液を焼結ガラス漏斗によってＰ遇すると、灰色固形
物７．３ｇが得られた。これを、まずジクロルメタンで
、次いでヘキサンでよく洗浄してから空気乾燥した。

Ｎ２雰囲気下に上記固形物を新しいＣＨ２Ｃ（１２１７
５ｍＮ中に懸濁させ、素早く撹拌しながら５℃にまで冷
却した。この懸濁液にＨ２Ｓガスを５分間通し、その後
冷却するのを止め、反応混合物を１時間４５分撹拌した
。次いで反応混合物を、それにＮ２を通すことにより脱
気し、濾過して黒色ゴム状の固形物を除去した。ｒ液を
Ｎａ２５Ｏ，で脱水し、濾過してＮａ２ＳＯ４を除去し
、−３０℃にまで冷却し、ジシクロへキシルカルポジミ
ド２．７４．をＣＨ２Ｃ／！２２５−中に溶解した溶液
を５分間かけて加えた。加え終わったら冷却するのを止
め、反応混合物を放置して室温にし、１．５時間撹拌し
た。撹拌が終わったら、反応混合物を容積が１／２にな
るまで濃縮し、濾過することによりジシクロヘキシル尿
素を除去し、ｒ液をりロマトグラフイー（シリカゲル／
９：１ヘキサン： Ｅｔ０八Ｃへにかけると式（ＶＤ）： の生成物１．２１ｙが得られた。

化合物ＶＤ　ｔ、ｓｔ、、を（）　！Ｊ　７　ｘ　ニル
）Ｐ　＝　ＣＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ＊）ｉｌ　、８８ｇ及び
ベンゼン１５−と混合し、静かに還流させながら６時間
加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル／４：１ヘキサン：ＥｔＯ八〇へにか
けると、化合物ＶＥ　０．３４ｇと化合物ｖＦｉ、ａｇ
とが得られた。次いでＮ２雰囲気下に化合物ＶＤ０．２
８ｇをテ）ラヒＦｏ７ラン５ｍ／及び酢′ｒ！ｌｉ０．
４４ｍ１中に溶解し、１モルフッ化テトラブチルアンモ
ニウムのテトラヒドロフラン溶液２．１−を加え、反応
混合物を周囲温度で１８時間撹拌した１反応混合物を、
酢酸エチルで７５−にまで希釈し、Ｎ２０で３回、ブラ
インで１回、１（２０で１回、更にブラインで１回洗浄
し、ＮａｚＳＯ＜で脱水し、Ｐ通し、濃縮し、クロマト
グラフィー（シリカゲル／１：ｌヘキサン：ＥｔＯ＾Ｃ
）にかけると０．１８ｈの生成物：（立体異性体の混合
物〉 が得られた。

実施例２の方法に従って、 式（ＩＤ）　： の化合物８０ｇを所望の式（Ｉ）〔式中、Ｘ及びＹは両
方とも−３−であり　ｌ（＋はフェニルメチルオキシカ
ルボニルであり　Ｂｔはメチルであり、Ｂはｔ−ブトキ
シカルボニルであり、 且つＤは水素である〕７ の化合物０．１１ｇに変換した。

膨化Ａ遣 Ｎ２雰囲気下に、上記形態の式（１）の化合物２１Ｂを
ジクロルメタン１躊ｌ中に溶解した。この溶液を５℃に
まで冷却し、８５％３−クロルペルオキシ安息香酸１０
Ｂを加え、反応混合物を７０分間撹拌すると、この時点
における薄層クロマトグラフィーは、２つのスルホキシ
ドの存在と出発材料の痕跡とを示した０反応混合物を酢
酸エチル２５ｍ／及びＮ２０１０ｏ＋Ｎで希釈し、充分
な重亜硫酸ナトリウムを加えて、デンプンヨウ素試験紙
（ｓｔａｒｃｈ　１ｏｄｉｄｅ　ｔｅｓｔ　ｐａｐｅｒ
）を使用すると過酸化物に対して陰性の結果を示した。

酢酸エチル層を分離し、Ｎ２０で３回及びブラインで１
回洗浄し、Ｎａ２５Ｏ＜で脱水し、濃縮し、クロマトグ
ラフィー（シリカゲル／１：１ヘキサン：ＥｔＯ＾Ｃ）
にかけると、極性のより小さい異性体５．６Ｂと、極性
のより大きい異性体６．８Ｂとが得られた。

ｍ−酢Ｈ［６−（１−ヒＦｏキシエチル）−７−オキソ
−２，４−ジチア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブト３−イリデント、１，１−ジメチルエチルエステル
汀５３［３Ｚ、５．Ｃ９，６，α、（Ｒ＊）］コの調製
１８　ＬｉＮ（Ｓｉ（Ｃ１ｌｄｚ）２１２０−を窒素雰
囲気下に丸底フラスコに入れ、−７８℃にまで冷却した
。酢酸ｔ−ブチル１６．２ｍｊ！（０，Ｈｍｏｌ）を、
温度−７０°Ｃが維持されるような速度で加え、この混
合物を一７０℃に１０分間放置し、その後ＣＳ２２４−
を加えた。混合物は赤色に変わり、温度は一３０℃にま
で上昇した。

次いでこの混合物を冷却して一７０°Ｃに戻し、１０分
間撹拌し、そのまま０℃になるまで放置し、最後に一７
０℃にまで冷却し戻した。混合物は増粘した６塩化トリ
ブチルスズ１６．２５ｍ１（０，０６ｍｏｌ＞を、温度
が−６０℃以下に尊念４維持されるような速度で加えた
。混合物は透明になり、赤色はほとんど消失した０次い
で混合物を２０分間放置し、その後、−６０℃の過剰の
酢酸のテトラヒドロフラン溶液を用いて反応を停止させ
た。反応混合物をヘキサン１．２ｆｆｉに加え、次いで
それに水６００＋ｓｊ！を加えた。それからヘキサン層
を分離し、水６００ＩＩＩｌで５回及びブライン６００
ｉ１で１回洗浄し、脱水し、真空下に濃縮すると、明橙
色油状の式（Ｉ八）： の生成物ＺＳ、Ｓ、、が得られた。

上記生成物（約０．０６１ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロ
フラン１５０−と窒素雰囲気下に丸底フラスコ内で混合
し、撹拌して溶液にした。この溶液を一１０℃にまで冷
却し、５０％水素化ナトリウム２．８８ｙ（０，０６ｍ
ｏｌ）を加えた。この混合物を放置して温度を上げた。

気体発生が止んで透明な溶液が得られた後に、３Ｒ。

４Ｒ−４−アセトキシ−３−［ＩＲ−（ジメチル−ｔ−
ブチルシロキシ〉エチル］２−アゼチジノン１３．０ｙ
（０，０４５ｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。ＩＮ
　ＨＣｌ２００−及び酢酸エチル５００−で反応を停止
した１次いで酢酸エチル層を水２００−で４回、ブライ
ン２００ＩＩ＋１で１回洗浄し、脱水し、濃縮すると粗
固形物が得られた。この固形物をヘキサン１７５−を用
いて粉砕し、濾過し、ヘキサン１５社で２回洗浄し、空
気乾燥すると、薄黄色固体状の式（ＩＢ）： の生成物８．８９１？（４７％）が得られた。

（母液をクロマトグラフィーにかけることにより更に追
加分の生成物が得られた。〉 上記生成物９．３５ｇ（０，０２２ｍｏｌ）を塩化メチ
レン２２５−中に、窒素雰囲気下に丸底フラスコ内で溶
解し、撹拌して溶液にした。この溶液を一２０℃にまで
鈴却し、Ｎ−クロルスクシンイミド（ＮＣＳ）２．９６
ｇ（０，０２２ｍ０１〉を加えた。次いでこの溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン３．８９ｍ１（０，０２２
ｍｏｌ）を含有する塩化メチレン溶液（１００−）を５
分間かけて加えた。この溶液を一定速で撹拌しながら一
２０℃に維持した。

塩基を加えた１５分後に薄層クロマトグラフィーを実施
すると、反応が完了したことが判った。この溶液を塩化
メチレンで７５０ｍ１に希釈し、水１５０＋＊ｉ’で２
回及びブライン１００ｍ＋１で１回洗浄し、脱水し、濃
縮し、４：ｔヘキサン：ＥｔＯ＾Ｃを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけると固形物８．８ｇ（
９１％）が得られた。この固形物は、式（ＩＣ）　：の
［６−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］エチル］−７−オキソ−２，４−ジチ
ア−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−３−イリ
デン］−、１．１−ジメチルエチルエステル、［５Ｒ−
［３Ｅ、５．α、、６．α、（Ｒ＊）］コー酢酸の二重
結合異性体の１９＝１混合物であった。

上記生成物８．８ｇ（０，０２１ｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン１５５岬中に、窒素雰囲気下に丸底フラスコ内
で混合し、撹拌して溶液にした。酢酸２５．５ｍｌを加
え、次いでＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム
）の１１４　ＴＨＦ溶液６１．４＋＊ｆを加え、反応混
合物を２０分間撹拌すると薄黄色溶液となった。この溶
液を通常の方法、例えば酢酸エチル７５０−で希釈し、
Ｈ２Ｏ１００ｍ１で３回、ブライン１００ｍｊ！で１回
、ｕ２ｏ　１ｏｏ−で１回、更にブライン１００−で１
回洗浄し、Ｎａ５Ｏ，で脱水し、ｐ通し、濃縮し、イソ
プロピルエーテルを用いて粉砕して生成物（４，６４ｇ
）を得た。母液をクロマトグラフィー（５０：５０ヘキ
サン：酢酸エチル〉にかけることにより更に０．５３．
の生成物が得られ、合計５．１７ｙ（８１％〉の式（Ｉ
Ｄ）　：の酢酸［６−（１−ヒドロキシエチル）−７−
オキソ−２，４−ジチア−１−アザビシクロ［３，２，
０］ヘプト−３−イリデン］−、１．１−ジ、Ｉ　チル
Ｉｆ−ルｍスｙル、［５Ｓ−［３Ｚ、５．α。

、６．α、（Ｒ＊）］］が得られた。

及凰透ニー酢酸［７−オキソ−６−［１−［［（１，１
−ジメチルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル］−２
−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−３−
イリデン−，１，１−ジメチルエチルエステル、［５Ｒ
−［３Ｅ、５．Ｃ１６，α。

（Ｒ＊）］］の調製 実施例４と同様に調製した酢酸［２−［６−（１−ヒド
ロキシエチル）−７−オキソ−２−チア−１−アザビシ
クロ［３，２，０］ヘプト−３−イリデン］−、１．１
−ジメチルエチルエステｌし、［５Ｓ−［３Ｚ、５．α
、、６．α、（Ｒ＊）］］１５＋ｎをＣＤＣ１，１，５
０中に、窒素雰囲気下にフラスコ内で溶解し、氷／アセ
トン混合浴において一５℃にまで冷却した。ジメチルア
ミノピリジン（ＤＭＡＰ）６Ｂを加え、次いでピバロイ
ルクロリド０，０６−を加えて３０分間撹拌した。これ
にＤＨＡＰｉ２Ｂ及びピバロイルクロリド１２−を加え
、３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が継続して存
在していることを示した。

更にＤＭ＾Ｐ］、Ｚｍｙ及びピバロイルクロリド０．１
２ｍ１を加え、３０分間撹拌した。　ＴＬＣを繰り返す
と、少量の出発材料が継続して存在していることが判っ
た。

試料の一部をＮＭＲで検査すると、生成物の出発材料に
対する比が約４：ｌであることが判った。更にもう一度
ＤＨＡＰＩ２Ｂ及びピバロイルクロリド０．０１２ｍ１
を加えると、ＴＬＣから出発材料の痕跡が残存すること
が判った１次いでこの混合物を酢酸エチルで５０ｃｃに
希釈し、水１０ｃｃで３回洗浄し、真空下に脱水及び濃
縮した。３：ｌのヘキサン：酢酸エチルを使用するシル
カゲルクロマトグラフィーによって酢酸［７−オキソ−
６−［１−［［（１，１−ジメチルオキシ）カルボニル
］オキシ］エチル］−２−チア−１〜アザビシクロ［３
，２，０］ヘプト−３−イリデン−２１，１−ジメチル
エチルエステル、［５Ｒ−［３Ｅ、５．Ｃ５，６，α、
（Ｒ＊）］］である生戒物１６．２ｍｙ（８４％〉が得
られた。

乙且上２工 本発明に従って調製された化合物を、エラスターゼ阻害
剤としての相対効能について評価するために、Ｎ−ｔ−
ＢｏＣ−アラニル−アラニル−プロリルアラニン−ｐ−
ニトロアニリドの加水分解によるヒト多形核白血球エラ
スターゼの阻害についてのプロトコル酵素アッセイを以
下のように実施した。

この試験は試薬二 ０．０５８　ＴＥＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチルコ
メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、ｐＨ７
，５゜０．０２＋ａＭ　Ｎ−ｔ−Ｂｏａアラニル−アラ
ニル−プロリル−アラニン−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｏ
ａ−＾＾ＰＡＮ）を使用した。

まず、固形物（ｍ、ｗ、５５０）をジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）１０．０−中に溶解することにより基質
を調製した０次いで緩衝液を加えて最終容積１００ｍＮ
とした。

更にこの試験は、 エラスターゼ活性を含むヒト多形核白血球の粗抽出物、
及び 試験するべき阻害剤（セファロスポリンエステル〉を使
用し、これらを使用直前にＤＭＳＯ中に溶解した。

試験の一部として実施した分析方法はキュベツト内で、
阻害剤を含むまたは含まないＤ１４Ｓ００．０１〜０．
１−を０．２ｎＨＢｏｃ−＾＾ＰＡＮ　１．Ｏｍｌに加
えることからなる。混合した後、試験化合物の存在に起
因するいかなる自発加水分解も検出するように、４１０
帥において測定を実施した。これにＰＭＮ抽出物０．０
５＋＊１を加え、Ｂｅｃｋ＋ａｎ　Ｍｏｄｅｌ　３５分
光光度計を使用して４１０Ｂにおける光学密度（Δ００
／分）の変化の速度を測定し記録した。

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の一般式 I 、II又はIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｘ及びＹは各々が−Ｓ−又は−ＣＨ＿２−を表し、但し
   Ｘ及びＹの少なくとも一方は−Ｓ−であり、あるいはＸ
   が−ＳＯ−又は−ＳＯ＿２−を表し且つＹが−ＣＨ＿２
   −であり、Ｒ＾１は水素、トリ（低級アルキル）シリル
   、−ＣＯＯＲ″及び−ＣＯＮＨＲ′″から選択され、但
   しＲ″及びＲ′″は各々が低級アルキル及びフェニル（
   低級アルキル）から選択され、 Ｒ＾２は低級アルキルであり、 Ｒ＾３は水素、低級アルキル及び低級アルコキシから選
   択され、 Ｂ及びＤのうち一方は（低級アルキル）オキシカルボニ
   ル、（低級アルケニル）オキシカルボニル、アリルオキ
   シカルボニル及びフェニル（低級アルキル）オキシカル
   ボニルから選択され、 Ｂ及びＤのうち他方は水素及び低級アルキルから選択さ
   れる］ で示される化合物であって、低級という用語が炭素原子
   数１〜６の直鎖及び分枝鎖の両方を含む化合物。
2. （２）Ｄが水素である請求項１に記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１が水素、ベンジルアミノカルボニル及びベ
   ンゾキシカルボニルから選択され、Ｄが低級アルキル及
   び水素から選択される請求項１に記載の式 I の化合物
   。
4. （４）Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がメチルであり、Ｂ
   がｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｄが水素である請求
   項３に記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がメチルであり、Ｂ
   がベンゾキシカルボニルであり、Ｄが水素である請求項
   ３に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がメチルであり、Ｂ
   がアリルオキシカルボニルであり、Ｄが水素である請求
   項３に記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がメチルであり、Ｂ
   がｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｄがメチルである請
   求項３に記載の化合物。
8. （８）Ｘ及びＹがいずれも−Ｓ−である請求項３に記載
   の化合物。
9. （９）Ｒ＾２がメチルであり、Ｄが水素及び低級アルキ
   ルから選択される請求項１に記載の式IIの化合物。
10. （１０）Ｄが水素である請求項９に記載の化合物。
11. （１１）Ｂがｔ−ブトキシカルボニルである請求項１０
    に記載の化合物。
12. （１２）Ｘ及びＹがいずれも−Ｓ−である請求項９に記
    載の化合物。
13. （１３）Ｘが−ＣＨ＿２−であり、Ｙが−Ｓ−であり、
    Ｂがｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｄが水素である請
    求項９に記載の化合物。
14. （１４）Ｒ＾３が水素であり、Ｄが低級アルキル及び水
    素から選択される請求項１に記載の式IIIの化合物。
15. （１５）Ｄが水素である請求項１４に記載の化合物。
16. （１６）Ｂがｔ−ブトキシカルボニルである請求項１５
    に記載の化合物。
17. （１７）Ｘが−Ｓ−であり、Ｙが−ＣＨ＿２−である請
    求項１４に記載の化合物。
18. （１８）Ｘ及びＹがいずれも−Ｓ−である請求項１４に
    記載の化合物。
19. （１９）Ｘが−ＣＨ＿２−であり、Ｙが−Ｓ−である請
    求項３に記載の化合物。
20. （２０）Ｘが−Ｓ−であり、Ｙが−ＣＨ＿２−である請
    求項３に記載の化合物。
21. （２１）Ｘが−ＳＯ−又は−ＳＯ＿２−である請求項３
    に記載の化合物。
22. （２２）Ｘが−ＳＯ−又は−ＳＯ＿２−である請求項９
    に記載の化合物。
23. （２３）下記の一般式 I 、II又はIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｘ及びＹは各々が−Ｓ−又は−ＣＨ＿２−を表し、但し
    Ｘ及びＹの少なくとも一方は−Ｓ−であり、あるいはＸ
    が−ＳＯ−又は−ＳＯ＿２−を表し且つＹが−ＣＨ＿２
    −であり、Ｒ＾１は水素、トリ（低級アルキル）シリル
    、−ＣＯＯＲ″及び−ＣＯＮＨＲ′″から選択され、但
    しＲ″及びＲ′″は各々が低級アルキル及びフェニル（
    低級アルキル）から選択され、 Ｒ＾２は低級アルキルであり、 Ｒ＾３は水素、低級アルキル及び低級アルコキシから選
    択され、 Ｂ及びＤのうち一方は（低級アルキル）オキシカルボニ
    ル、（低級アルケニル）オキシカルボニル、アリルオキ
    シカルボニル及びフェニル（低級アルキル）オキシカル
    ボニルから選択され、 Ｂ及びＤのうち他方は水素及び低級アルキルから選択さ
    れる］ で示され、低級という用語が炭素原子数１〜６の直鎖及
    び分枝鎖の両方を表す化合物を有効量含む、成人呼吸困
    難症候群、関連炎症疾患、肺気腫及び関節リューマチを
    治療するための医薬組成物。