FI96314C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (7-okso-2,4-ditia-1-atsabisyklo/3,2,0/hept-3-yleenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (7-okso-2,4-ditia-1-atsabisyklo/3,2,0/hept-3-yleenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96314C
FI96314C FI902725A FI902725A FI96314C FI 96314 C FI96314 C FI 96314C FI 902725 A FI902725 A FI 902725A FI 902725 A FI902725 A FI 902725A FI 96314 C FI96314 C FI 96314C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
inert atmosphere
compound
under
temperature
Prior art date
Application number
FI902725A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI902725A0 (fi
FI96314B (fi
Inventor
Robert A Volkmann
V John Jasys
Michael S Kellogg
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI902725A0 publication Critical patent/FI902725A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96314B publication Critical patent/FI96314B/fi
Publication of FI96314C publication Critical patent/FI96314C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

96314
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (7-okso-2,4-ditia-l-atsabisyklo[3,2,0]hept-3-yleenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti sesti käyttökelpoisten (7-okso-2,4-ditia-l-atsabisyklo-
[3,2,0]hept-3-yleenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on voimakas elastaasia inhiboiva aktiivisuus, joilla on kaava I tai II
10 1
OR
H\j. H H ^ S.
/ ^4-\ ^COOBu-t / I \=cc^ (i) CH3 I_N / \h is ty s H.c^ ^ cooBu-t c/Vt ><, “ joissa R1 on vety, dimetyyli-tert-butyylisilyyli, pivaloyy-lioksikarbonyyli tai fenyylimetoksikarbonyyli.
Ihmisen polymorfonykleaaristen leukosyyttien elas- 25 taasi on entsyymi, joka keuhkoemfyseemassa havaitun keuhkokudoksen tuhoutumisen ensisijainen aiheuttaja. Emfysee-man lisäksi ihmisen leukosyyttielastaasin epäillään myötävaikuttavan sellaisten sairaustilojen kuin aikuisten hen-genahdistussyndrooman ja nivelreuman syntyyn.
30 Proteaasit ovat peptidisidoksia katkaisevien ent syymien tärkeä entsyymiryhmä. Nämä entsyymit ovat oleellisia lukuisille normaaleille biologisille toiminnoille, kuten ruuansulatukselle, verihyytymien muodostumiselle ja liukenemiselle, hormoonien aktiivimuotojen muodostumisel- 35 le, vieraisiin soluihin ja organismeihin kohdistuvalle im- 2 96314 muunireaktiolle ja kehon vasteelle erilaisten sairaustilojen kuten keuhkoemfyseeman ja nivelreuman syntyyn.
Elastaasi, yksi proteaaseista, on entsyymi, joka pystyy hydrolysoimaan elastiinia, joka on sidekudoksen 5 aineosa. Tätä ominaisuutta ei ole kehossa olevien proteaa-sien pääosalla. Elastaasi vaikuttaa proteiinin ei-pääte-asemassa oleviin, alifaattisen aminohapon viereisiin sidoksiin. Erityisen mielenkiintoinen on neutrofiilielastaa-si, jolla on laaja vaikutusspektri luonnonsidekudossubst-10 raattien suhteen. Varsinkin granulosyyttien elastaasi on tärkeä, koska granulosyytit vaikuttavat akuutissa tulehduksessa ja tulehdusten kroonisten muotojen akuutissa pahenemisessa, joka on ominainen monille tärkeimmille tulehdussairauksille.
15 Granulosyyttien ja makrofagien proteaasien on ra portoitu olevan vastuussa kroonisista kudoksen tuhoutumis-mekanismeista, jotka liittyvät sellaisiin tulehdussairauksiin kuin keuhkoemfyseema, nivelreuma, keuhkotulehdus, luu-nivelreuma, nikamatulehdus, lupus, psoriasis ja akuut-20 ti hengenahdistussyndrooma. Proteaaseja voivat inaktivoida inhibiittorit, jotka sitoutuvat tiukasti entsyymeihin ja salpaavat siten niiden aktiiviset kohdat. Luonnon proteaa-si-inhibiittorit ovat osa kehon puolustusmekanismia ja ne ovat elintärkeitä terveyden ylläpitämiselle. Ilman täl-25 laista luonnon puolustusmekanismia proteaasit tuhoaisivat minkä tahansa proteiinin, jonka kanssa ne joutuvat kosketukseen. Luonnon entsyymi-inhibiittoreilla on osoittautunut olevan sopiva konfiguraatio, joka mahdollistaa niiden sitoutumisen tiukasti entsyymeihin. Siten proteaasien spe-30 sifiset ja selektiiviset inhibiittorit ovat erinomaisia ehdokkaita yllä mainittujen tilojen hoitoon käyttökelpoisiksi tehokkaiksi tulehdusta ehkäiseviksi aineiksi.
Granulosyyttien, leukosyyttien ja makrofagien proteaasit osallistuvat kolmivaiheiseen tapahtumaketjuun, 35 joka esiintyy tulehdustilan etenemisessä. Ensimmäisessä 11' 4» t Kili ΠΙ»".
96314 3 vaiheessa ilmenee arakidonihaposta syntetisoituneiden prostaglandiinien (PG) ja niiden sukuisten yhdisteiden nopea tuotanto. Tämä tapahtuma viittaa siihen, että pro-teaasi-inhibiittorit ehkäisevät PG-tuotantoa. Tulehdusti-5 lan etenemisen toisen vaiheen aikana tapahtuu muutos suoniston läpäisevyydessä, mikä aiheuttaa nesteen vuotamisen tulehtuneeseen kohtaan, mistä seuraa turvotus. Turvotuksen laajuutta käytetään yleensä keinona tulehduksen etenemisen mittaamiseksi. Prosessia voidaan ehkäistä lukuisilla syn-10 teettisillä proteaasi-inhibiittoreilla. Tulehdustilan etenemisen kolmannelle vaiheelle on tunnusomaista lymfoidiso-lujen, erityisesti makrofagien ja polymorfonukleaaristen leukosyyttien (PMN) muodostuminen ja/tai läsnäolo. On osoitettu, että makrofageista ja PMNristä vapautuu monia 15 proteaaseja, mikä osoittaa, että proteaaseilla on suuri merkitys tulehduksessa.
Nivelreuma rappeuttava tulehdustila, jolle on ominaista nivelruston etenevä tuhoutuminen sekä nivelonteloa rajoittavalla vapaalla pinnalla että eroosioalueella, jon-20 ka nivelvoidekudos muodostaa ruston suuntaan. Tämän tuhou- tumisprosessin on katsottu johtuvan proteiinia pilkkovasta elastaasientsyymistä, joka on ihmisen granylosyyteissä oleva neutraali proteaasi. Tätä päätelmää tukevat havainnot, joiden mukaan nivelreumassa esiintyy granulosyyttien 25 kasaantumista rusto/kelmu-liitoskohtaan, sekä viimeaikai set tutkimukset, jotka koskevat ruston mekaanista käyttäytymistä vasteena puhdistetun elastaasin vaikutukselle; tämä on osoittanut granulosyyttientsyymien, erityisesti elastaasin, suoran osallistumisen reumaan liittyvään rus-30 ton tuhoutumiseen.
Monien β-laktaamiyhdisteiden elastaasia inhiboivat ominaisuudet ovat alalla tunnettuja. US-patenttijulkaisussa 4 465 687 kuvataan tienamysiiniesterien N-asyylijohdannaisia ja niiden käyttö tulehdusten vastaisina aineina.
4 96314 US-patenttijulkaisussa 4 493 839 kuvataan 1-karba-peneemi-3-karboksyylihappoestereitä ja niiden käyttö tulehdusten vastaisina aineina.
US-patenttijulkaisussa 4 495 197 kuvataan N-karbok-5 syylitienamysiiniesterijohdannaisia ja niiden analogeja ja niiden käyttö tulehdusten vastaisina aineina.
US-patenttijulkaisussa 4 547 371 kuvataan substi-tuoituja kefalosporiinisulfoneja ja niiden käyttö tulehdusten vastaisina ja rappeutumista ehkäisevinä aineina.
10 EP-patenttijulkaisussa 124 081 kuvataan 3-substi- tuoituja 3-kefeeni-4-karboksylaatti-l,1-dioksideja ja niiden käyttö tulehdusten vastaisina ja rappeutumista ehkäisevinä aineina.
Keksinnölle on tunnusomaista että 15 a) sopiva asetaattiesteriyhdiste ch3cooc(ch3)3 saatetaan reagoimaan hiilidisulfidin, tributyylitinaklori-20 din ja vahvan emäksen kanssa ei-proottisessa liuottimessa inertissä atmosfäärissä lämpötilassa noin -80 °C - -75 °C ensimmäisen välituoteyhdisteen muodostamiseksi; S 0
Il H
25 (nC4H9)3SnSCCH2C0C(CH3)3 (IA) b) ensimmäinen välituoteyhdiste saatetaan reagoimaan 3R,4R-4-asetoksi-3-[1R-(dimetyyli-tert-butyylisilyy-lioksi)etyyli]-2-atsetidinonin ja vahvan emäksen, kuten 30 natriumhydridin kanssa, ei-proottisessa liuottimessa inertissä atmosfäärissä lämpötilassa noin -10 °C, toisen välituoteyhdisteen muodostamiseksi;
Il : Utit d.lh I u , . « 5
0/C7 < A
? Ο ο ί 4 OSi{CH,)7C(CH^) H SO (IB>
\ Il II
\ H H SCCH,COC(CH,), <yr o' c) toinen välituoteyhdiste saatetaan reagoimaan N-10 kloorisukkinimidin ja emäksen kanssa ei-proottisessa liuottimessa inertissä atmosfäärissä lämpötilassa noin -20 °C - noin 0 °C, kolmannen välituoteyhdisteen muodostamiseksi ;
OSKCH-) _C(CH_ )n 15 J L J J
H^C-4__i/\ /C02C(CH3)3 / Γ /=CV (IC) ch3 i\
// ^S/ H
0 20 d) kolmas välituoteyhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ei-proottisen liuottimen, etikkahapon ja tetrabutyyliammoniumfluoridin läsnäollessa inertissä atmosfäärissä; 25 e) ja haluttaessa valmistaa kaavan II mukainen lop putuote, vaiheessa d) saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan bentsyyliklooriformiaatin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi .
96314 6
Esimerkiksi kaavan ID mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti:
O
II
5 LiN(Si(CH3))2 + CH3COC(CH3)3 + CS2 + N.
(n-C4H9)3SnCI 2
THF
-80*C
10 SO
Il II
(n-C4H9)3SnSCCH2COC(CH3)3 (IA) OSi(CH.)«C(CH,) -Hl 32 3 3 15 Xl H H OAc (IA) + NaH + THF + -5 \ MH 1 )
0' -10*C
OSi( CH- ) .C(CH.) - 20 „ 3 2 s 3 o <“>
Hv II II
\ H H SCCH.COC(CH-)- 25 N2 ch2ci2 (IB) + NCS + ((CH3)2CH)2NCH2CH3 _2Q.c * 30 OSi(CH3)2C(CH3)3 H Ϊ Sf ^Sv CO-C(CH-).
4—/ 2 3 3 / I /=cv (ίο CH. L-N / \
J // H
35 '/ 3 jo 0 96314 7
N- OH
2 M
THF H ö HO Ac / \ r^C02C(CH3)3 (io TBAF > CH3 L_I_^s^>=C^h ° (ID,
Kaavan IA mukainen välituote valmistetaan saattamalla vahva emäs, kuten litium-bis(trimetyylisilyyli)ami-di, reagoimaan tertiaarisen butyyliasetaatin, rikkihiilen 10 ja tributyylitinakloridin kanssa aproottisessa liuottimes-sa kuten tetrahydrofuraanissa (THF) ja inertissä atmosfäärissä. Reaktio toteutetaan tavallisesti alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi noin -75 °C:sta noin -80 °C:seen, seuraavaa vaihetta varten.
15 Saatu kaavan IA mukainen välituote saatetaan rea goimaan 3R,4R-4-asetoksi-3-[lR-(dimetyyli-tert-butyylisi-loksi)etyyli]-2-atsetidinonin, vahvan emäksen kuten nat-riumhydridin ja aproottisen liuottimen kuten THF:n kanssa inertissä atmosfäärissä kaavan IB mukaisen välituotteen 20 saamiseksi. Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti suunnilleen -10 °C:n lämpötilassa.
Kaavan IB mukainen välituote saatetaan reagoimaan N-kloorisukkinimidin (NCS) ja emäksen, kuten di-isopropyy-lietyyliamiinin kanssa aproottisessa liuottimessa kuten 25 dikloorimetaanissa ja inertissä atmosfäärissä kaavan IC mukaisen välituotteen saamiseksi. Tämä reaktio toteutetaan tavallisesti alhaisessa lämpötilassa, suunnilleen 0 °C:n ja 20 °C:n välillä. Voi muodostua myös isomeeriä, jossa B on vety ja D on tert-butoksikarbonyyli ja joka ei ole niin 30 edullista. Edullisen isomeerin IC selektiivisyys paranee alhaisemmissa reaktiolämpötiloissa.
Lopuksi kaavan IC mukainen välituote muutetaan aproottisen liuottimen kuten THF:n, etikkahapon ja tetrabu-tyyliammoniumfluoridin (TBAF) länsäollessa ja inertissä 35 atmosfäärissä kaavan ID mukaiseksi yhdisteeksi.
96314 8
Yhdisteitä, jotka ovat identtisiä kaavan ID mukaisille yhdisteille paitsi että B on erilainen esteriryhmä, voidaan valmistaa valmistamalla sopiva välituote IA ja käyttämällä tätä.
5 Muita yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja ylei sen kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada saattamalla edellä kuvatun synteesitien lopputuote edelleen reagoimaan sopivan elektrofiilin kanssa vahvan emäksen,kuten dimetyyliaminopyridiinin, läsnäollessa seuraavan kaavion 10 mukaisesti:
OH
/COOBu-t o'
Emäs, elektrofiili 20 OR1 ^ H. H ,Sv CH, Τ~Τ \_0^εΟΟΒ“-' Q/ s (1) + 30 CH3HC^ -^S\ -γ \ ^COOBu-t
o/ S
35 (II) 96314 9
Muodostuneet kaavojen I ja II mukaiset tuotteet voidaan erottaa silikageelikromatografiällä.
Se, mikä kaavan I mukainen yhdiste edellä esitetyllä reaktiolla saadaan riippuu elektrofiilin luonteesta, 5 kuten seuraavassa taulukossa 1 on esitetty.
Taulukko 1
Elektrofiili R1 10 o o
Il II
C(CH3)3C-C1 -c-c(ch3)3 15 ci-c-o-ch2_/q^) 1ch2^o) 20 /—v S /—\ / Q Vch2n=c*0 -cnhch2-/ Q \ 25
Koeohjelma
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden seulomiseksi niiden suhteellisen tehon selvittämiseksi elastaasi-inhibiittoreina seurattiin koeohjelmaa Enzyme 30 Assay for the Inhibition of Human Polymorphonuclear Leukocyte Elastase via Hydrolysis of N-t-Boc-alanyl-alanyl-pro-pylalanine-p-nitroanilide (Ihmisen polymorfonukleaaristen leukosyyttien elastaasin inhiboitumisen entsyymikoe N-tert-Boc-alanyylialanyylipropyylialaniini-p-nitroanilidin 35 hydrolyysin kautta).
96314 10 Tässä koeohjelmassa käytetään seuraavia reagensse- ja; 0,05 M TES [N-tris(hydroksimetyyli)metyyli-2-amino-etaanisulfonihappo] -puskuri, pH 7,5; 5 0,2 mMN-tert-Boc-alanyylialanyyliprolyylialaniini- p-nitroanilidi (Boc-AAPAN).
Ensin valmistettiin substraatti liuottamalla kiinteä aine (molekyylipaino 550) 10,0 ml:aan dimetyylisulfok-sidia (DMSO). Sen jälkeen lisättiin puskuria, niin että 10 lopputilavuudeksi saatiin 100 ml.
Koeohjelmassa käytetään myös: ihmisen polymorfonukleaaristen leukosyyttien (PMN) elastaasiaktiivisuutta sisältävää raakauutetta ja tutkittavia inhibiittoreita (kefalosporiiniesterei-15 tä), jotka liuotettiin DMS0:hon juuri ennen käyttöä.
Koemenettelyssä, jota seurattiin osana koeohjelmaa, lisättiin 0,01 - 0,1 ml DMSO:ta, jossa oli inhibiittoria tai ilman tätä, 1,0 ml:aan 0,2 mM Boc-AAPAN:ää kyvetissä. Sekoittamisen jälkeen otettiin lukema 410 nm:ssä sen sel-20 vittämiseksi, tapahtuiko läsnäolevan tutkittavan yhdisteen vaikutuksesta spontaania hydrolysoitumista. Sitten lisättiin 0,05 ml PMN-uutetta ja optisen tiheyden muutosnopeus (oOD/min) mitattiin ja rekisteröitiin 410 nm:ssä käyttäen Beckman Model 35 -spektrofotometriä.
25 Esimerkki 1 2-[6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-2,4-ditia-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-3-ylideeni]propionihaponl,1-dime-tyylietyyliesterin [5S-[3Z, 5-a, 6-a, (R*)]] val mistus 30 120 ml 1 M LiN( Si (CH3 )3 )2: ta lisättiin pyöröpohja- kolviin typpiatmosfäärissä ja jäähdytettiin -78 °C:seen.
16,2 ml (0,12 mol) tert-butyyliasetaattia lisättiin sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi -70 °C:ssa 10 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 24 ml CS2:ta. Seos muut-35 tui punaiseksi ja sen lämpötila nousi -30 °C:seen. Sen 963 Ή 11 jälkeen seos jäähdytettiin uudelleen -70 °C:seen ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia, sitten sen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja jäähdytettiin lopuksi uudelleen -70 °C:seen. Seos sakeni. 16,25 ml (0,06 mol) tributyylitinakloridia 5 lisättiin sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi -60 °C:ssa tai tätä alempana. Tällöin seos tuli kirkkaaksi ja suurin osa punaväristä hävisi. Sitten seoksen annettiin seistä 20 minuuttia, minkä jälkeen reaktio pysäytettiin ylimäärällä etikkahappoa tetrahydrofuraanissa -60 °C:ssa. 10 Reaktioseos lisättiin 1,2 l:aan heksaania, minkä jälkeen
lisättiin 600 ml vettä. Sitten heksaanikerros erotettiin ja pestiin 5 kertaa 600 ml:11a vettä ja kerran 600 ml:11a suolan vesiliuosta, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 29,5 g vaaleanoranssia öljyä, jolla on 15 kaava IA
S 0 (n-C*H9)3SnSCCH2C0C(CH3)3 (IA) 20 Edellä mainittu tuote (n. 0,061 mol) yhdistettiin 150 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania pyöröpohjakolvissa typpiatmosfäärissä ja sekoitettiin liuokseksi. Liuos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen lisättiin 2,88 g 50-pro-senttista natriumhydrisiä (0,06 mol). Sen jälkeen seoksen 25 annettiin lämmetä. Kun kaasun kehitys loppui ja muodostui kirkas liuos, lisättiin 13,0 g (0,045 mol) 3R,4R-4-asetok-si-3-[1R-(dimetyyli-tert-butyylisiloksi)etyyli]-2-atseti-dinonia ja seosta sekoitettiin 12 tuntia. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin pysäyttämällä reaktio 200 ml:ssa 1 N 30 HCl:ää ja 500 ml:ssa etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiker-ros pestiin 4 kertaa 200 ml:11a vettä ja kerran 200 ml:11a suolan vesiliuosta, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä raakatuote. Tätä kiinteätä ainetta tritu-roitiin 175 ml:11a heksaania, suodatettiin, pestiin kaksi 35 kertaa 15 ml:11a heksaania ja kuivattiin ilmassa, jolloin 12 96314 8,89 g (47 %) kaavan IB mukaista tuotetta kalpeankeltaise-na kiinteänä aineena.
OSi(CH,),c(CH..), en (IB)
c u SO
Hv II H
\ H H SCCH-COC (CH,).
S
o' 10 (Lisää tuotetta saatiin kromatografoimalla emäliuos) 9,35 g (0,022 mol) edellä mainittua tuotetta lisättiin 225 ml:aan metyleenikloridia pyöröpohjakolvissa typ-piatmosfäärissä ja sekoitettiin liuokseksi. Liuos jäähdy-15 tettiin -20 °C:seen ja lisättiin 2,96 g (0,022 mol) N-kloorisukkinmidiä (NCS). Sen jälkeen liuokseen lisättiin viiden minuutin aikana metyleenikloridiliuos (100 ml), joka sisälsi 3,89 ml (0,022 mol) di-isopropyylietyyliamii-nia. Liuos pidettiin -20 °C:ssa samalla jatkuvasti sekoit-20 taen. 15 minuutin kuluttua emäksen lisäämisestä suoritettiin ohutkerroskromatografia, joka osoitti reaktion menneen loppuun. Liuos laimennettiin sitten 750 mlrksi mety-leenikloridilla, pestiin kaksi kertaa 150 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a suolan vesiliuosta, kuivattiin, konsent-• 25 roitiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 4:1
heksaani/EtOAc-seosta, jolloin saatiin 8,8 g (91 %) kiinteää ainetta, joka oli kaavan IC
0Si(CH3)2C(CH3)3 30 H f - C07C(CH3)3 / \ I )=c (ίο CH, h-Nv. / \
3 // H
0/ 35 jS - art i »m l i i u 13 r f *r a . ϊ. t mukaisen [6—[1—[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyliok-si]etyyli]-7-okso-2,4-ditia-l-atsabisyklo[3- 2.0]hept-3-ylideeni]etikkahapon 1,1-dimetyylietyyliesterin [5R-[3E, 5-a, 6-a, (R*)]] kaksoissidosisomeerien 19:1-suhteinen 5 seos.
8,8 g (0,021 mol) edellä mainittua tuotetta yhdistettiin 155 ml:aan tetrahydrofuraania pyöröpohjakolvissa typpiatmosfäärissä ja sekoitettiin liuokseksi. Lisättiin 25,5 ml etikkahappoa ja sen jälkeen 61,4 ml TBAF:ää (tet-10 rabutyyliammoniumfluoridia) 1 M THF:ssä ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia, jolloin saatiin kalpeankeltainen liuos. Liuosta käsiteltiin tavalliseen tapaan, so. laimen-netiin 750 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin kolme kertaa 100 ml:11a vettä, kerran 100 ml:11a suolan vesiliuosta, 15 kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a suolan vesi-liuosta, kuivattiin Na2S04:llä, suodatettiin, konsentroitiin ja trituroitiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin tuote (4,64 g). Vielä 0,53 g tuotetta saatiin kroma-tografoimalla emäliuos (50:50 heksaani:etyyliasetaatti, 20 eli kaikkiaan saatiin 5,17 g (81 %) 2-[6-(1-hydroksietyy-li )-7-okso-2,4-ditia-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-3-ylideeni] -propionihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä [5S-[3Z, 5-a, 6-a, (R*)]] eli seuraavan kaavan ID mukaista tuotetta: 25
OH
H-J
H H
/ N-\ .CO-CiCH^)-
CH- I >=-C^ z J J
/?-XH
30 (ID) 14 96314
Esimerkki 2 [R-(E,E)](6-etyylideeni-7-okso-2,4-ditia-l-atsabi-syklo[3.2.0]hept-3-ylideeni)etikkahapon 1,1-dime-tyylietyyliesterin valmistus 5 20 mg yhdistettä
OH
«I
H ϋ .Sv / N-Y \ .CO-C (CH-) - ch, I j V=c 2 33
10 λ—VH
o' (ID) liuotettiin typpiatmosfäärissä 1,5 ml:aan metyleeniklori-15 dia. Tämä liuos jäähdytettiin -5 °C:seen jää/asetoni -hauteen avulla ja siihen lisättiin 16 mg 4-dimetyyliaminopy-ridiiniä ja sen jälkeen 0,0188 ml bentsyyliklooriformiaat-tia. Muodostunutta seosta sekoitettiin -5 °C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin vielä 16 mg 4-dimetyyliami-20 nopyridiiniä ja 0,188 ml bentsyyliklooriformiaattia. Tämä menettely toistettiin vielä kaksi kertaa, jolloin lähtöaine hävisi, mikä ilmeni ohutkerroskromatografiällä suoritetusta seurannasta. Reaktioseos lisättiin 75 ml:aan etyyliasetaattia ja 35 ml:aan vettä, etyyliasetaattikerros 25 erotettiin, pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin Na2S04: llä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttujen tuotteiden seos. Erotus ja puhdistus suoritettiin pylväskromatografiällä [silikageeli; 9:1 heksaanietyyliasetaatti (EtOAc)], jolloin saatiin 2 - 3 mg yhdisteen 30 HC\ 5 /•^T-\ .C02C(CHO.
u / · >=cC (II) H3C Λ- o' 0 35
Il . iU;i ιαυ iuit .
96314 15 1:1 -seosta ja 9 mg yhdistettä oco2ch2—<^~cP>
5 H
H H ^Sx / N-\_ ^C0,C(CH ) H3C I \=C:^ " J 3 (I) cr N^'s 10
Esimerkki 3 [5R-[3R, 5-a, 6-a, (R)](6-etylideeni-7-okso-2-tia-l-atsabisyklo[3.2.0]hept-3-ylideeni)etikkahapon 1,1-dimetyylietyyliesterin [R-(E,E)] ja [7-okso-6-15 [1- ( fenyylimetoksikarbonyylioksi ) etyyli] -2-tia-l- atsabisyklo[3.2.0]hept-3-ylideeni]etikkahapon 1,1-dimetyylietyyliesterin valmistus Käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa J. of Antibiotics, 36 (1983) s. 1 034 - 1 039, valmistettiin 20 riittävä määrä yhdistettä IVA.
OSi(CH^)-C(CHa), l J
H 1 32 33 \n/ H H .,C— |^OC(CH-).
H,C^^ 3 3 (IVA)
25 3 \ f 2 II
J-NH 0 2,53 g yhdistettä IVA liuotettiin ja yhdistettiin 30 12 ml:aan kuivaa Aldrichin DMF:ää typpiatmosfäärissä. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen jäähauteessa ja siihen lisättiin 0,45 ml trifluorietikkahappoa yhden minuutin kuluessa ja seosta sekoitettiin noin minuutti. Jäähaude poistettiin ja H2S:ää kuplitettiin seokseen 3 minuuttia. Seosta sekoitet-35 tiin 5 minuuttia ja se laimennettiin seoksella, jossa oli 16 ''p t 150 ml Et20:ta ja 75 ml H20:ta. Et20-kerros erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin 75 ml :11a tuoretta Et20:ta. Et20-uutteet yhdistettiin, pestiin kolmesti vedellä, haihdutettiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 5 heksaani-EtOAc-seosta 2:1, jolloin saatiin 0,82 g kalpean-keltaista öljyä (IVB), jonka NMR vastasi haluttua rakennetta .
Typpiatmosfäärissä liuotettiin 0,125 g yhdistettä 10 OS i(CH-)-C(CH-)- | J 2 J J o
H H CH. I^CH^H
H3c^ 1 MH 0-0C(CH,)3 15 20 ml:aan CH2Cl2:ta. Seos jäähdytettiin -20 °C:seen, lisättiin 41 mg NCS:ää ja sen jälkeen tipottain 0,054 ml di-isopropyylietyyliamiinia liuotettuna 5 ml:aan CH2Cl2:ta. 20 Lisäyksen lopussa seoksesta tarkistettiin ohutkerroskroma-tografiällä lähtöaineen häviäminen, sen jälkeen se pestiin kolmesti vedellä ja kerran suolan vesiliuoksella, kuivattiin, haihdutettiin ja kromatografoitiin käyttäen systeemiä silikageeli/9:1 heksaani:etyyliasetaatti, jolloin saa-25 tiin 5 mg lp-isomeeria ja 63 mg mp-isomeeria. NMR-arvot ja H & C13 -analyysi vastasivat haluttua rakennetta. NOE-ko-keiden perusteella pääisomeerilie todettiin rakenne OSiC(H-), 30 H I H H .
-1_ L_N 7=^00,0(^)3
0/ S
l ts t *te i'Ua · 17 o f " 1 / 60 ml:sta CCl4:ää poistettiin kaasu kuplittamalla sen läpi typpeä 10 - 15 minuuttia, sen jälkeen materiaalia valaistiin aurinkolampulla 9 tuntia pullossa, johon oli liitetty palautusjäähdytin. Tuote eristettiin pylväskroma-5 tografiällä käyttäen heksaani-EtOAc-seosta 6:1.
Typpiatmosfäärissä liuotettiin 28,5 mg yhdistettä
OH
CH, 7 N C02C(CH3)3 3 /7 0 (IE) 15 8 ml:aan dikloorimetaania. Tämä liuos jäähdytettiin -5 °C:seen ja siihen lisättiin 0,122 g 4-dimetyyliaminopyri-diiniä ja sen jälkeen 0,144 ml bentsyyliklooriformiaattia. Reaktionopeus, jota seurattiin ohutkerroskromatografiällä, oli hyvin pieni -5 °C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämme-20 tä huoneen lämpötilaan reaktionopeuden suurentamiseksi. Reaktioseokseen lisättiin vielä 0,122 g 4-dimetyyliamino-pyridiiniä ja 0,144 ml bentsyyliklooriformiaattia. Tämä menettely toistettiin kaikkiaan neljä kertaa tunnin välein. Joka kerralla reaktioseos jäähdytettiin -5 °C:seen 25 ennen lisäystä ja sen jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan tunnin kestävän sekoituksen aikana, joka edelsi seuraavaa lisäystä. Viimeisen lisäyksen jälkeen ohutkerroskromatografiaseurannalla todettiin, että vain jälkiä lähtöaineesta oli läsnä. Reaktioseos laimennettiin 30 75 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin kuusi kertaa vedellä, kahdesti 10 ml:11a 1 N HCl:ää, neljästi 25 ml:11a vettä ja kerran suolan vesiliuoksella, kuivattiin Na2S04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin ja tuotteet puhdistettiin ja erotettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; 9:1 heksaa-35 ni:EtOAc), jolloin saatiin 1 mg olefiinien - 96314 18 up ö___ ,/^Γ >=c< 2 3 3 <II> 5 H3C ^ seosta ja 28,5 mg yhdistettä 10 OCOjCHj—<^öy
H
\c H
HnC Π XziC<f L J J (I) J ^ Xn
Esimerkki 4 [5R-[3E, 5-a, 6-a, (R*)]][6-[l-[(fenyylimetoksi)- karbonyyli]oksi]etyyli]-7-okso-2,4-ditia-l-atsabi-20 syklo[3.2.0]hept-3-ylideeni]etikkahapon 1,1-dime- tyylietyyliesterin valmistus 15 g yhdistettä VB liuotettiin sekoittaen 50 ml:aan CH2Cl2:ta typpiatmosfäärissä pullossa, jonka päälle oli kääritty alumiinifolio valon sulkemiseksi pois reaktio-25 seoksesta. Liuokseen lisättiin 18 ml natriumetyyliheksaa-nihappoetyyliasetaattia (1 ekvivalentti) ja sitten yhtenä eränä seos, jonka muodosti 2 g trifenyylifosfiinia ja 2 g tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumkompleksia, ja seoksen annettiin seistä sellaisenaan. 30 minuutin kuluttua se 30 ohutkerroskromatografoitiin, ja havaittiin, että jonkin verran lähtöainetta oli jäljellä. Seokseen lisättiin sitten 0,4 g sekä trifenyylifosfiinia että tetrakis(trifenyylifosf iini)palladiumkompleksia. Seoksen annettiin seistä vielä 45 minuuttia, minkä jälkeen se kaadettiin seokseen, 35 jossa oli 150 ml EtOAcrtä ja 50 ml IN HCl:ää, pH 2,0.
I m I 4**1 li***--’ 96314 19
Orgaaninen kerros ravisteltiin ja erotettiin, pestiin kerran vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, jota trituroitiin 125 ml:11a Et20:ta, suodatettiin, pestiin hyvin Et20:lla ja kuivattiin, jolloin saa-5 tiin 9,2 g kiinteää ainetta, jonka NMR vastasi haluttua rakennetta.
7,47 g lähtöaineena käytettävää kaavan VC mukaista trityyliyhdistettä liuotettiin typpiatmosfäärissä 75 ml:-aan dikloorimetaania ja 1,6 ml:aan metanolia laitteistos-10 sa, joka oli kääritty alumiinifolioon valon sulkemiseksi pois reaktioseoksesta. Tähän seokseen lisättiin 4,3 ml pyridiiniä. Muodostunut liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin tipottain 5,85 g CF3C00Ag:ta 25 ml:ssa dikloorimetaania, jossa oli riittävästi metanolia 15 CF3C00Ag:n liuottamiseksi. Ohutkerroskromatografia, joka suoritettiin 10 minuuttia sen jälkeen, kun koko lisäys oli tehty, osoitti lähtöaineen hävinneen. Reaktioseos laimennettiin 125 ml:ksi dikloorimetaanilla ja pestiin kerran 75 ml:11a 1 N HCl:ää. Saatu suspensio suodatettiin lasi-20 sintterisuppilon läpi, jolloin saatiin 7,3 g harmaata kiinteää ainetta sen jälkeen, kun oli pesty hyvin dikloorimetaanilla ja sitten heksaanilla ja kuivattu ilmassa.
Tämä kiinteä aine suspendoitiin typpiatmosfäärissä 175 ml:aan tuoretta CH2Cl2:ta ja jäähdytettiin -5 °C:seen 25 samalla nopeasti sekoittaen. H2S-kaasua kuplitettiin tämän suspension läpi 5 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytys lopetettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti 45 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseoksesta poistettiin kaasut johtamalla sen läpi typpeä, minkä jälkeen se suodatettiin 30 mustan kumimaisen kiinteän aineen poistamiseksi. Suodos kuivattiin Na2S04:llä, suodatettiin Na2S04:n poistamiseksi, jäähdytettiin -30 °C:seen ja siihen lisättiin 2,74 g di-sykloheksyylikarbodi-imidiä 25 ml:ssa CH2Cl2:ta viiden minuutin kuluessa. Kun koko tämä lisäys oli tehty, jäähdytys 35 lopetettiin, reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen läm- 20 96314 pötilaan ja sitä sekoitettiin 1,5 tuntia. Tämän jälkeen sekoittaminen lopetettiin ja reaktioseos haihdutettiin puoleen tilavuudestaan, disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja suodos kromatografoitiin (silikageeli; 5 9:1 heksaani:EtOAc), jolloin saatiin 1,21 g kaavan VD mu kaista tuotetta.
OSi(CH3)2C(CH3)3
10 H___I H
V
0 (VD) 15 1,51 g yhdistettä VD yhdistettiin 1,88 g:aan (tri-fenyyli )P=CHC02C( CH3 )3: a ja 15 ml: aan bentseeniä ja kuumennettiin varovasti palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos konsentroitiin ja kromatografoitiin (si-20 likageeli; 4:1 heksaani:EtOAc), jolloin saatiin 0,34 g yhdistettä VE ja 0,3 g yhdistettä VF. 0,28 g yhdistettä VD liuotettiin sitten typpiatmosfäärissä 5 ml:aan tetrahydro-furaania, liuokseen lisättiin 0,44 ml etikkahappoa ja 2,1 ml 1-molaarista tetrabutyyliammoniumfluoridia tetrahydro-25 furaanissa ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin laimentamalla se 75 ml:ksi etyyliasetaatilla, pesemällä kolmesti vedellä, kerran suolan vesiliuoksella, kerran vedellä ja kerran suolan vesiliuoksella, kuivaamalla Na2S04:llä, suo-30 dattamalla, konsentroimalla ja kromatografoimalla (silikageeli; 1:1 heksaani:EtOAc), jolloin saatiin 0,181 g tuotetta.
!| Β#ί· *111 M * M ' ’ 96314 21 OSi(CH2)2C(CH3)3 h4-JL4^s\ 5 / f X=.CHCO,C(CH.)t ciC / 2 33 3 // (VE, VF) 0 (Stereoisomeerien seos ) 10
Seuraten esimerkin 2 menettelyä muutettiin 80 mg yhdistettä
OH
15 H j
H H
\ >C0,C(CH-)-
CH-* I 1 >=^cC
3 /7—H
o/ (ID) 20 0,11 g:ksi haluttua yhdistettä (I), jossa sekä X että Y on -S-, R1 on fenyylimetyylioksikarbonyyli, R2 on metyyli, B on tert-butoksi ja D on vety: 25 ocooCH2—<^0^>
H
*/Ύ~τ V<COiC<CH3>3 «>
.30 S

Claims (10)

  1. 22 96314 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (7-okso- 2,4-ditia-l-atsabisyklo[3,2,0]hept-3-yleenietikkahappojoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I tai II OR1 h4 h / \ X \ /COOBu-t / Γ V=cC (I)
  2. 10 CH3 I _n / ^ H o<^ ^ H S HC\ s\ ^ COOBu-t
  3. 15 -T >=< <U’
  4. 3 L-N ./ ^ H ty ö joissa R1 on vety, dimetyyli-tert-butyylisilyyli, pivaloyy-1ioksikarbonyy1i tai fenyylimetoksikarbonyyli; 20 tunnettu siitä, että a) sopiva asetaattiesteriyhdiste ch3cooc(ch3)3 25 saatetaan reagoimaan hiilidisulfidin, tributyylitinaklori- din ja vahvan emäksen kanssa ei-proottisessa liuottimessa inertissä atmosfäärissä lämpötilassa noin -80 °C - -75 °C ensimmäisen välituoteyhdisteen muodostamiseksi; S 0
  5. 30 I1 11 (nCAHg)3SnSCCH2COC(CH3)3 (IA) b) ensimmäinen välituoteyhdiste saatetaan reagoimaan 3R,4R-4-asetoksi-3-[1R-(dimetyyli-tert-butyylisilyy-lioksi)etyyli]-2-atsetidinonin ja vahvan emäksen, kuten 35 natriumhydridin kanssa, ei-proottisessa liuottimessa iner- iiMimnii 96314 23 tissä atmosfäärissä lämpötilassa noin -10 eC, toisen väli-tuoteyhdisteen muodostamiseksi; 0Si(CH-),,C(CH,)- „ 3 2 s o (IB> s H II II
  6. 5. H H SCCH?COC(CH-), cr 10 c) toinen välituoteyhdiste saatetaan reagoimaan N- kloorisukkinimidin ja emäksen kanssa ei-proottisessa liuottimessa inertissä atmosfäärissä lämpötilassa noin -20 °C - noin 0 °C, kolmannen välituoteyhdisteen muodostamiseksi; 15 oskch3)2c(ch3)3
  7. 5. CO-C(CH-), >——y \ / / I i=c. do ch3 h—/ \ 20 / ^ H d) kolmas välituoteyhdiste muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ei-proottisen liuottimen, etikkahapon ja tetrabutyyliammoniumfluoridin läsnäollessa ; 25 inertissä atmosfäärissä; e) ja haluttaessa valmistaa kaavan II mukainen lopputuote, vaiheessa d) saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan bentsyyliklooriformiaatin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa kaavan II mukaisen yhdisteen muodos- 30 tamiseksi. 96314 24 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara (7-oxo-2,4-ditia-l-azabicyklo[3,2,0]hept-3-ylen-5 ättiksyraderivat med formeln I eller II OR1 H\l H H ,C^1 \ ^-COOBu-t / Ί—t >=< a)
  8. 10 CH3 ^ N ^ ^ H ^COOBu-t CH/--' (II)
  9. 15 CH3 L_^ H o' s väri R1 är väte, dimetyl-tert-butylsilyl, pivaloyloxikar-bonyl eller fenylmetoxikarbonyl; 20 kännetecknat därav, att a) man bringar en lämplig acetatesterförening ch3cooc(ch3)3 . 25 att reagera med koldisulfid, tributyltennklorid och en stark bas i ett icke-protiskt lösningsmedel under inert atmosfär vid en temperatur pä ca -80 °C - -75 °C för att ästadkomma en första mellanprodukt; S 0 30 11 11 30 (nCAHg)3SnSCCH2COC(CH3)3 (IA) b) man bringar den första mellanprodukten att reagera med 3R,4R-4-acetoxi-3-[lR-(dimetyl-tert-butylsilyl-oxi)etyl]-2-azetidinon och en stark bas sAsom natriumhyd- 35 rid i ett icke-protiskt lösningsmedel under inert atmos- 96314 25 fär vid en temperatur pä ca -10 °C för att ästadkomma en andra mellanprodukt; OSKCH-)-C(CH-). m SO (IB>
  10. 5 Hv I* Il s \ H H SCCH-C0C(CHn) - <+ir 10 c) man bringar den andra mellanprodukten att reage- ra med N-klorsuccinimid och en bas i ett icke-protisk lös-ningsmedel under inert atmosfär vid en temperatur pä ca -20 °C - ca 0 °C, för att ästadkomma en tredje mellanprodukt ; 15 oskch3)2c(ch3)3 H Ϊ :VS\ ?c~f-r >< CH l-N. / \ 20 3 / ^ H d) man omvandlar den tredje mellanproduktföreningen tili korresponderande förening med formeln I i närvaro av ett icke-protisk lösningsmedel, ättiksyra och tetrabutyl- . 25 ammoniumfluorid under inert atmosfär; e) och ifall man önskade framställa en slutprodukt med formeln II, bringar man den vid steg d) erhällna före-ningen med formeln I att reagera med bensylklorformiat i närvaro av en stark bas, för att ästadkomma en förening 30 med formeln II.
FI902725A 1989-06-01 1990-06-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (7-okso-2,4-ditia-1-atsabisyklo/3,2,0/hept-3-yleenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi FI96314C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35954889 1989-06-01
US07/359,548 US5132300A (en) 1989-06-01 1989-06-01 Beta-lactam elastase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI902725A0 FI902725A0 (fi) 1990-06-01
FI96314B FI96314B (fi) 1996-02-29
FI96314C true FI96314C (fi) 1996-06-10

Family

ID=23414295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902725A FI96314C (fi) 1989-06-01 1990-06-01 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (7-okso-2,4-ditia-1-atsabisyklo/3,2,0/hept-3-yleenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5132300A (fi)
EP (1) EP0401049B1 (fi)
JP (1) JPH0780891B2 (fi)
AT (1) ATE110388T1 (fi)
CA (1) CA2017920C (fi)
DE (1) DE69011747T2 (fi)
DK (1) DK0401049T3 (fi)
ES (1) ES2060042T3 (fi)
FI (1) FI96314C (fi)
IE (1) IE64767B1 (fi)
PT (1) PT94243B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW383308B (en) * 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
US5474993A (en) * 1994-06-14 1995-12-12 Sterling Winthrop, Inc. Lactam inhibitors of cholesterol esterase
WO2002098419A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Integrin linked kinase modulation of macrophage activation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4493839A (en) * 1982-05-24 1985-01-15 Merck & Co., Inc. 1-Carbapenem-3-carboxylic esters as anti-inflammatory agents
US4797396A (en) * 1984-07-02 1989-01-10 Merck & Co., Inc. β-Lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4847247A (en) * 1984-07-30 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
DE3779856T2 (de) * 1986-10-16 1993-03-25 Merck & Co Inc Antibakterielle, 2-substituierte alkyl-carbapeneme.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0381279A (ja) 1991-04-05
ES2060042T3 (es) 1994-11-16
ATE110388T1 (de) 1994-09-15
CA2017920A1 (en) 1990-12-01
EP0401049A2 (en) 1990-12-05
IE901964L (en) 1990-12-01
PT94243A (pt) 1991-02-08
DE69011747D1 (de) 1994-09-29
EP0401049A3 (en) 1991-12-27
US5132300A (en) 1992-07-21
DE69011747T2 (de) 1994-12-22
PT94243B (pt) 1997-01-31
DK0401049T3 (da) 1994-09-19
FI902725A0 (fi) 1990-06-01
JPH0780891B2 (ja) 1995-08-30
FI96314B (fi) 1996-02-29
EP0401049B1 (en) 1994-08-24
IE64767B1 (en) 1995-09-06
CA2017920C (en) 1999-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5030628A (en) N-aryl-azetidinones, their preparation process and their use as elastase inhibitors
FI80271C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat.
FI83521B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penemer.
FI96423C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diastereomeeristen 5R,6S-6-(1R-hydroksietyyli)-2-(cis-1-okso-3-tiolanyylitio)-2-penem-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
US4868307A (en) Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids
FI96314C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (7-okso-2,4-ditia-1-atsabisyklo/3,2,0/hept-3-yleenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
HU193076B (en) Process for producing cephalosporin antibiotica and pharmaceutical compositions containing them
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
EP0000645B1 (en) Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them
FI87651C (fi) Foerfarande foer framstaellning av penemer samt mellanprodukter
DE68913498T2 (de) 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolsäure-derivate.
US4647558A (en) Antibacterial agents, their preparation and use
US5026844A (en) Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives
US4699981A (en) Cephalosporin derivatives
KR100293118B1 (ko) 카르바페넴화합물
Singh et al. Desulfation and rearrangement of tigemonam to an isoxazolidin‐5‐one and the synthesis of the rearrangement product
FI83654B (fi) Framstaellningsfoerfarande foer 2-(1-oxo-3-tiolanyl)-2-penem-antibiotika.
FI72123C (fi) 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna.
FI75166B (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid.
GB2266526A (en) Substituted cephalosporin sulfones useful in the treatment of leukemia
RU2175971C2 (ru) Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений
FR2511372A1 (fr) Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
EP0259268A1 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Beta-Lactame
JPH07101957A (ja) 環状プロスタグランジン誘導体およびその製造法
JPS6043075B2 (ja) 新規なセフアロスポリン類及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.