PT94243B - Processo para preparacao de inibidores beta-lactamicos de elastase - Google Patents
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Description
O presente invento diz respeito a ui» processo para a preparação de novos compostos beta-lactámicos que apresentam potente actividade de inibição de eia.sta.se. Estes compostos apresentam as fórmulas estruturais gerais I, II ou III;
D (III!
em que X e Y são, cada um, -Sou -CH..,-, em que pelo menos um de X e Y é -S-, ou alternativamente, X é -SO- ou -SO.-. e Y é -CH..,-,' R1 é hidrogénio, triíalquil inferior)-si1ilo, -COOR'' e -COP4HR' ' ' , em que R' ' e R' ' ' são, cada um, alquilo inferior e f eni 1-Calqui lo inferior), e podem ser iquais ou diferentes,1 FC é alquilo inferior; R'_‘ é hidrogénio, alquilo inferior e alcoxi inferior; um de 8 e D é (alquil inferior)-carbonilo, (alquenil inferior)-carbonilo, aliloxicarbonilo e fenil-(alqui1 inferior )-oxicarboni lo; e o outro de 8 e D é hidrogénio, e alquilo i nfer ior.
Os compostos são úteis como agentes anti-inflamatórios, particularmente no tratamento do síndroma das dificuldades respiratórias em adultos e da. artrite reumatóide.
referido processo de preparação consiste, por exemplo, na reacção de um composto éster acetato apropriado com dissulfureto de carbono, cloreto de tributi1-estanho e uma base forte, seguido de reacção com 3R,4R-4-acetoxi-3-í1R~(dimeti1-t-buti1-siloxi)eti13-2-azetidinona, uma base forte e um solvente não prótico, de reacção com N-cloro-succinimida e uma base, e de conversão no correspondente composto de acordo com o invento.
Este invento diz respeito a novos compostos que demonstram actividade de inibição da elastase potente.
A elastase de leucócitos polimorfonucieares humanos é a enzima primariamente responsável pela destruição do tecido do pulmão observada no enfisema pulmonar. Para além do enfisema, a elastase de leucócitos humanos é um contribuidor suspeito relativamente à patogénese dos estados de doença tais como o síndroma da dificuldade respiratória em adultos e a artrite reumatoide.
As proteases são um grupo de enzimas classe das enzimas gue clivam ligações peptidicas. sáo essenciais relat-i vamente a uma variedade importante na Estas enzimas ie actividades biológicas normais, incluindo a digestão, formação e dissolução de coágulos sanguíneos, a formação de formas activas de hormonas, a reacção imunbe a células e organismos estranhos, e na resposta do organismo a várias condições patológicas, tais como o enfisema pu1mona r e a a rt r i te r euma toide.
A elastase, uma das proteases, é uma enzima cspaz de hidrolisar a elastina, um componente do tecido conjuntivo. Esta propriedade não é agudizada peio volume de proteases presentes no organismno. A elastase actua sobre as ligações não terminais das proteínas gue são adjacentes a um amino-âcido alifético. De particular interesse é a elastase neutrofii, a gual exibe um largo espectro de actividade contra substratros de tecido conjuntivo naturais. Em particular, a elastase do granulócito é importante devido aos granulócitos gue sáo par ticipantes em inflamações agudas e na exarcebação aguda de formas crónicas de inflamação gue ca.rac ter i za. muitas das doenças inflamatórias principais.
As proteases dos granulócitos e macrófagos estão referenciadas como sendo responsáveis pelos mecanismos de destruição dos tecidos associados com essas doenças inflamatórias tais como enfisema pulmonar, artrite reumatoide, inflamação brênquica, osteo-artrite, espondilit-e, lupus, psoríase, e síndroma da dificuldade respiratória aguda. As proteases podem ser inactividades por inibidores os quais se liqam fortemente a enzimas para bloquearem os seus locais activos. Os inibidores de protease que ocorrem naturalmente fazem parte do macanismo de defesa do organismo as quais são vitais para a manutenção de um estado de bem estar. Sem este mecanismo de defesa natural, as proteases destruiriam qualquer proteína com a qual viessem a estar em contacto. Os inibidores de enzimas que ocorrem naturalmente têm demonstrado ter configurações apropriadas ac· quais lhes permitem ligar-se fortemente ás enzimas. Oeste modo, os inibidores selectivos e específicos das proteases são candidatos excelentes para agentes anti-inflamatórios úteis no tratamento das condições anteriormente mencionadas.
As proteases de granulócitos, leucócitos e macrófagos são participantes numa cadeia de acontecimentos em três etapas que ocorrem durante a progressão de uma condição inflamatória. Durante a primeira etapa ocorre uma produção rápida de prostaglandinas ÍPG) e de compostos relacionados, sintetizados a partir do ácido a.raquidóni co. A evidência sugere que os inibidores de protease evitam a produção de PG. Durante a segunda etapa da progressão da condição inflamatória, ocorre uma variação na permeabi1 idade vascular, a qual provoca um escoamento do fluido para dentro do local inflamado, o que resulta num edema. A extensão do edema é geralmente utilizada como um meio para medir a progressão da inflamação. 0 processo pode ser inibido por meio de vários inibidores de proteases sintéticos. A terceira etapa da progressão de uma. condição inflamatória é caracterizada por um aparecimento e/ou presença de células iinfoides, especialmente macrófagos e lucócitos polimorfonucleares (ΡΠΝ). Têm-se c
Λ demonstrado que é libertada uma variedade de protsases a partir dos macrófagos e dos PMN, indicando deste modo que as proteases desempenham um papel importante na inflamação.
A artrite reumatóide é uma condição inflamatória degenarativa caracterizada por uma destruição proqessiva da cartilagem articular quer na superfície livre que limita o espaço da articulação quer na frente de erosão formada peio tecido sinovial em direcção à cartilagem. Este proceso destrutivo tem sido atribuído à enzima elasta.se gue corta proteínas a gual é uma protea.se neutra presente nos granulbcitos humanos. Esta conclusão é suportada por observações de gue há uma acumulação de granulóc i tos na junção cartilagem/pano na. artrite reumatóide e por investigação recente do comportamento mecânico da cartilagem em resposta ao ataque pela, elasta.se purificada gue tem mostrado a participação directa de enzimas de granulbcitos, especialmente elast-ase, na destruição da. cartilagem reumatóide.
de vários A Patente
As propriedades de inibidores de ela.sta.se compostos beta-lactãmicos é conhecida nesta técnica, dos E.U.A. 4 465 637 revela derivados N-acilo de ésteres de tienamicina e a sua. utilização como agentes anti-i nf lama, tór ios.
A Patente dos E.U.A. 4 453 339 revela derivados de ésteres l-carbapenem-5-carboxí1icos e seus análogos e sua utiliza ç áo c orno agen tes ant i-1n f1ama tórιos.
A Patente dos E.U.A. 4 496 197 revela derivados de ésteres N-carboxil-tienamicina e seus análogos e sua utilização como agentes anti-inflamatbrios.
A Patente dos E.U.A. 4 547 371 revela sulfonas de de cef alospor mas e sua utilização como agentes anti-inflamatbrios.
fc.
A Patente Europeia 124- 081 revela 1, l-dióxidos de
3-substi tuido-3-cef em-4-carboxi lato e sua utilização como agentes anti-inflamatórios e ani-deqenera.ti vos.
SUMÁRIO DO INVENTO
De acordo com o invento, sSo fornecidos compostos beta-Iactámicos com as fórmulas gerais I, II e III:
em que;
X e Y são, cada um, -S~ ou -CH.-,-, em que peio menos um de X —S—, ou alternativamente, X é -SO- ou -SO.., e Y e -CH..,-;
R é seleccionado a partir do grupo gue consiste em hidrogénio, tri(alguil inferior)-si1ilo, -COOR'' e -CCNHR''', em gue
R'' e R''' são, cada um, seleccionados a partir do grupo gue consiste em alquilo inferior e feni1-Calguilo inferior), e podem ser iguais ou diferentes;
R*1· é alguilo inferior;
)
R‘ é seleccionado a partir do grupo gue consiste em hidrogénio, alguilo inferior e (alquil inf er ior )-oxi um de B e D é seleccionado a partir do grupo gue consiste em (alqui1 i nfer ior)-oxicarbonilo, (algueni1 inferior >-oxicarbonilo, aliloxicarbonilo e fenil-Calgui1 inferior)-oxicarbonilo; e o outro de B e D é seleccionado a partir do grupo gue consiste em hidrogénio, e alguilo inferior.
invento fornece também composições farmacêuticas gue • compreendem um composto da fórmula geral I, II ou II, juntamente com um diluente um veiculo faramaceuticamente aceitável.
Õ invento fornece ainda um composto da fórmula geral I, II ou II para utilização no tratamento do enfisema pulmonar e oa ' a. r tri te reumstoide em seres humanos.
invento fornece ainda, para além disso, um método de tratamento do síndroma da dificuldade respiratória em aouitos e de condiçóes inflamatórias relacionadas, especialmente enfisema pulmonar, e para o tratamento da artrite reumatoide, gue compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmuia geral I, II ou III a um ser humano.
l'al como aqui utilizado, termos tais como alquilo, alquenilo, etc., incluem grupos quer de cadeia linear quer ramificados, excepto quando expressamente indicado em contrário. 0 termo inferior prefixado a qualquer dos termos anteriores è utilizado para assinalar grupos do tipo descrito contendo desde 1 até 6 átomos de carbono, i.e. C^-Cp.
Nos compostos de fórmulas gerais I, II e II, f? é de preferência hidrogénio, <t-buti1>dimetiIsi1ilo, t-butoxicarbonilo, benzi loxi carboni lo ou benzi laminocarboni lo; R'- é de preferência metilo,* E: é de preferência t-butoxi carboni 1 o ,* e D é de preferênc ia hidrogénio.
Os compostos que demonstram a. maior actividade, e por isso sáo os mais preferidos, sáo aqueles em que quer X quer Y sáo -S-, e em que os outros grupos substituintes sáo seleccionados de entre as escolhas preferidas anteriormente indicadas.
Os compostos de fórmulas gerais I, II e III sáo preparados por várias vias de sintese de acordo com o invento.
Por exemplo, um composto (ID) com a. fórmula geral I, em que quer X quer Y sáo --S-,* R^ é hidrogénio,* R“ é metilo,' B é t-butoxicarbonilo e D é hidrogénio podem ser preparados como se seque:
ο
II
LiN(Si(CH3))2 + CH3COC(CH3)3 + CS2 + (nC4H9)3SnCl N2
THF
-80’C
S O II II (nC^H ) SnSCCH COC(CH3) (IA) (IA) + NaH + THF +
(3O.,C(CH3)3
H /
· (IC) Ν2
THF
HOAc (TC) T3AF
->
.C0oC(CH^ /2 o 3 (ID) intermediário de fórmula IA é preparado por meio de reacção de uma base forte tal como bis( tr imeti lsi 1 i 1 lamet-o de litio, juntamente com acetato de butilo terciário, dissulfureto de carbono e cloreto de tributi1-estanho num solvente não prótico tal como tetra-hidrofurano <fHF) e sob uma atmosfera inerte. Esta reacção é tipicamente levada a cabo a uma. temperatura baixa, por exemplo, cerca de -75°C a -80°C, relativamente ao passo seguinte.
intermediário resultante de fórmula IA è feito reagir c om SR, 4R-4-a c e to.x i -3- C 1R- C d i me t i 1 - t-bu tilsilil ox i ) e t i 1 3 -2~aze t i dinona, uma base forte tal como hidreto de sódio e um solvente não prótico tal como THF sob uma atmosfera inerte de modo a produzir o intermediário de fórmula IB. Esta reacção é tipicamente levada a cabo a uma temperatura de aproximadamente -1Q°C.
intermediário de fórmula IB é deixado reagir com W-clorossuccinimida CNCS) e uma base tal como dx-isopropiIeti1amina num soivenbte não prótico tai como diclorometano e soo uma atmosfera inerte de modo a produzir o xntermediário de fórmula IC. Esta reacção é tipicamente conduzida a uma temperatura de cerca de 0°C a -20°C. Será também formada uma certa quantidade do isómero menos preferido no qual B é hidrogénio e D é t.-butoxicarbonilo. A selectividade para o isómero preferido IC é aumentada a temperaturas de reacção inferiores.
Finalmente, o intermediário de fórmula IC é convertido na presença de um solvente não prótico tal como THF, ácido acético e fluoreto de tetrabutilamónio <fBAF) e sob uma atmosfera inerte no composto de fórmula ID.
Podem ser preparados compostos idênticos a ID excepto quando B for um grupo éster diferente, por meio da preparação e utilização do intermediário apropriado Ifi.
Outros produtos com a fórmula geral I e produtos com a fórmula geral II são obteníveis através da reacção posterior do produto final da sintese da reacção anterior com um electrófilo apropriado na presença de uma base forte, tal como dimet-i 1 ami nopiridina, de acordo com o seguinte.'
(II)
Os compostos resultantes de fórmulas I e II podem ser separados por cromatografia de gel composto de fórmula
I produzido depende da natureza do electrófilo, como se mostra na Taôela I gue se segue;
fftBELft I
\ O >CE2— o
II
-CNHCH.
^O>
Us compostos oa.s fórmulas qerais I e II em que um de B e L) é alquilo inferior em vez óe hidrogénio, podem ser preparados através das vias de síntese anteriormente descritas com a utilizsçSo de um um éster de t.—butilo apropriado diferente de acetato de t-butilo.
Um composto (IF) de fórmula gerai I, em que X. è -CH.-- e V é -S-; R1 é hidrogénio; R“ é metilo; B é t-butoxicarbonilo e D é hidrogénio pode ser preparado como se segue;
OSi(CH3)9C(CH3)3
Η /
CH.
-OAc ff—
ΜΗ
(Et).AlCl
-->
THF
C(CH3)3 (IVA)
J. Antibiotics. 36, 1034 (1983) (IVA)
TFA
HnS
SH
C0oC(CH3)3 (IVB)
(IVC) hv
->
<-
^COnC(CH3)3 (IVD)
H
COoC(CH3)3 (IVC) (IVC) TBAF
->
OH
(IE)
TBAF
--->
(IVD)
A conversão do intermediário IVA no intermediário IVB é levada a cabo na presença de um ácido forte tal como ácido tr i f luoroacéti co (. i'FA) e fazendo borbulhar HOS a cerca de 0°C,
JL.
num solvente polar tal como dimeti1formamida CDi1F). A seguir à cromatografia de gel de silica, o composto IVB é deixado reagir com N-clorossuccinimida (NCS) e uma base tal como di-isopropi1etilamina num solvente náo prótico tal como diclorometano e sob uma. atmosfera inerte para produzir uma mistura de uma proporção principal de composto IVC e uma proporção secundária de composto IVO.
Os dois compostos de fórmulas IVC e IVD são estereoisomeros gue são reversivelmente convertiveis por meio de fotd1 ise .
Os compostos de fórmulas IVC e IVD podem ser dessililados da mesma maneira gue a descrita agui anteriormente e, se desejado, suóseguentemente sujeitos a. substituição el ec trof i 1 i ca., também como anteriormente descrito.
Os compostos (IG',IH) de fórmula geral I, em gue X é -Se Y é -CH.-,-ϊ R1 é hidrogénio,' R é metilo e, no caso de (IG), B é t_- butoxi carboni lo e D é hidrogénio e, no caso de (ΙΗ), E; e D são vice versa., podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de r eac ç So;
Η —
CSi(CH,) C(CH, ) . ι 3 2 3 3
1) 'J CH
3r (VA) (Ph^P),?d , Ph.P
S -i Acido eti1-hexanoico
ÍVB)
(VB) | 1) | AgOCCF3 |
2) | O | |
3) | H2S |
OSi(CHj -C(CH-) , I 3 2 3 3
/C-OH
0(VC) (VC)
(VO) (VD) ( )3-P=CHCO7C(CH3)3
CHCO2C(CH3)3 (VE, VF) (Mistura de Estereoisómeros) (VE, V?) TBAF
:hco2c(ch3)3 (IG, IH) (Mistura de Estereoisómeros) primeiro passo desta síntese é a alguilação de VA por meio de um acetato de haloalilo, seguido por desaliiacSo catalisada por paládio de modo a produzir V8. O composto V8 á convertido no composto VC sob condições padrão de dest-r i ti lacSo (e.g. utilizando trifluoroacetato de prata e piridina, seguido por tratamento· com H.-.S). A conversão de VC na tiolactona VD é levada xú a cabo utilizando diciclo-bexi1carbodi-imida (DCC) num solvente aprótico tal como diclorometano. A olefinação padrão de Wittig é utilizada para gerar a mistura estereoisomérica de compostos VE e VF. Esta mistura estereoisomérica pode em seguida ser dessililada sob condições padrão e a mistura resultante de compostos IG e IH separada por cromatografia de gel de silica. é, contudo, preferível separar primeiro VG e VF por cromatografia de gel de silica e em seguida dessililar cada estereoisómero separadamente.
Deve ser entendido gue compostos de fórmula geral III podem ser preparados por meio de vias sintáticas convenc iona.is a parti r das 3-substítuido-4-acetoxi-azetidiπ-2-onas apropriadas.
São obtidos ainda outros compostos de interesse por meio de tratamento dos compostos com as fórmulas ϊ, II e III do invento nos guais X é -S- e Y é -CH.-,X.
tia X .
a fim de oxigenar o grupo
Deste modo, por exemplo,
;chco2C(ch3)3
III ,
Compostos representativos das fórmulas gerais I preparados de acordo com o invento, est-So listados na
II e T abeIa
TABELA 2
(II) (III)
Η
Cl
Cl >1
XI
Formula
ΡΊ | ΡΊ | η | ΡΊ | ΡΊ | |
*“·> | —* | - | — | ,__ | |
ΡΊ | ΡΊ | η | η | ΡΊ | ΡΊ |
X | X | X | X | X | |
CJ | U | U | U | Ο | U |
ο | U | CJ | υ | ο | U |
<Ν | Γχ) | CN | ÍN | <Ν | |
Ο U | Ο CJ | ο υ | C υ | ο CJ | C |
t cc
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CC cc t
I
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I
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I
I
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Ul
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X
D
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Ο | U | ||
1 | U | ||
Ο | I | ο | Ζ |
CJ | ο | η | ΡΊ |
Ό | |||
2 | Ο | ÍN | Οί |
ÍN
X υ
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ΡΊ
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- 24 ol x xx
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O | cj | CJ | ||
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O | O | O | ||
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cn | cn | cn | |||
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cn | cn | cn | |||
X | X | ||||
X | CJ | CJ | X | CJ | |
SmZ | » | ||||
CJ | CJ | CJ | |||
CM | CM | CN | |||
O | O | C | |||
o | CJ | CJ |
I I I
II I II
1 | l | 1 | 1 | CM | CN | CM | CM | CM | |
>-l | cn | cn | cn | cn | X | X | χ | -r | X |
1 | 1 | 1 | 1 | CJ 1 | O 1 | CJ 1 | CJ 1 | CJ 1 | |
XI | 1 CM | 1 CM | 1 CM | 1 CM | |||||
X | X | X | •Ύ· | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
CJ | CJ | CJ | CJ | cn | cn | cn | cn | cn | |
1 | 1 | 1 | I | 1 | t | 1 | 1 | 1 |
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X m
X
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X cj <n m
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I I I m <n X X
CJ CJ
I I
Formula ®ι >1
XI
CN ce ce
Formula
cn | cn | cn | cn | cn | cn |
**** | Z—* | Z—S | z—s | z-X | |
cn | cn | cn | cn | cn | m |
X | X | X | X | X | |
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·*—* | S—* | '«W' | S_Z | ||
o | o | u | u | o | o |
CN | CN | CN | CN | CN | CN |
O | O | O | O | O | c |
O | u | cj | υ | o |
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CN
X o
Λ o
V
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação de ãcido acético, tS-eti1ideno-7-oxo-2,4-ditia-1-azabic i c1oL3.2. 03hept-3-iiidenol -, 1 , 1-dimet i ieti 1 CR-<Ε , E ) 3
Sob uma atmosfera de azoto, 20 mg de
CO2C(CH3)3 (ID) foram dissolvidos em 1,5 mi de cloreto ds metileno. Esta solução foi arrefecida até -S°C utilizando um banho húmido de gelo/acetona foram adicionados IS mg de 4-dimeti lammo-pi r idina,
A fim de cloroformato de benzilo seguidos pela adição de 0,0183 ml mistura resultante foi agitada a -5>°C durante 1 h, tempo ao do gual foi adicionada uma guantidaoe adicionai de IS mg de
4-dimet i I ami no-pi r ídi na e 0, 188 ml de cloroformato de benzilo. Esta sequência foi repetida mais dua.s vezes o gue resultou no desaparecimento do material de partida como monitorizado por cromatografia de camada fina. A mistura de reacção foi temperada em 75 mi de acetato de etilo e 35 mi de H.-.õ, a camada de acetato de etilo foi separada, lavada duas vezes com seca sobre ha.-,80^, fdiitrada e concentrada de modo a produzir uma mistura dos produtos desejados. A separação e purificação foi conseguida por meio de cromatografia de coluna (gel de si1ica/hexano;acetato
- 27 de etilo (EtOAc) 9;í) de modo a produzir 1:1 de
L‘-3 mg de uma mistura h3c
HC /
CO2C(CH3)3
H (II) e 9 mg de OCO2CH2“<^
h3c
C0oC(CH3)3 (I)
Exemp1 o 2
PreparacSo de ácido acético, íõ-etilideno-7-oxo-2-tis-l-azabiciclot3.2.O3hept-3-i1idenol, éster 1,1-dimetiIeti1ico t'R-CE, D 1 e ácido acético, l7-oxo-6-Ll-((fenil»ietoxi)carboni i /oxi >eti 1 J-2-tia-l-azabic ic iot-3.2.0 j hep t-3-i ϊ idenol, éster 1, 1-dimeti lico CSK-LS. al f a . , 6.alfa. (h‘)13
Utilizando o processo descrito em J. of Antibiotics 36, 1034-99 (1933), foi preparada uma quantidade suficiente de composto 1VA οOSi(CH3)2C(CH3)3 c. Η Η
Τ
-ΝΗ
,oc(ch3)3 (IVA)
Sob uma atmosfera de N..,, foram dissolvidos 2,53 g de IVA e combinados com 12 ml de DHF seco Aldrich. A mistura foi arrefecida até 0°C num banho de gelo, e foram adicionados 0,45 ml de ÍFA durante um periodo de 1 min. 0 banho de gelo foi removido e foi feito borbulhar H.-.S dentro durante 3 min. A mistura foi agitada durante 5 min, temperada em 150 ml de Et.?0/75 ml de H-0. A camada de Et._,0 foi separada e a camada aquosa foi extraida com 75 ml de Et.-,S recente. Ss extractos de EtoS foram combinados,
AL d lavados três vezes com Η,-,Ο, concentrados, e c roma.tograf ados sobre gel de silica utilizando hexano; EtOAc 2,‘l de modo a produzir 0,82 g de óleo amarelo pálido (1VB), o gual se mostrou por ENN consistente com a. estrutura desejada.
Sob uma atmosfera de N,~,, foram dissolvidos 0, 125 g de h3c· °Sí(CH3)2C(CH3). H
SH
2\ <HX||
C
O-OC(CH3)3 ?m 20 ml de CH._,C 1. A mistura foi arrefecida até -20°C, oram adicionadois 41 mg de NtS, em seguida foram adicionados, gota a gota, 0,054 ml de di-isopropiIetilamina em 5 cm’' de CH.-.C1..,. No k‘y fim da. adição, a mistura foi testada por cromatografia de camada fina reiativamente ao desaparecimento do material de partida, em seguida lavada três vezes com H.-.Õ, uma vez com salmoura, seca, concentrada, e cromatografada utilizando (gel de si 1ica/hexanoíEtOAc Eli) para produzir 5 mg de isómero lp e 68 mg de isómero mp. Os dados de RMN, análise H & C13 foram consistentes com a estrutura desejada. Baseado em experiências NOL, ao isómero principal foi atribuída a estrutura
H
X ch3
CO2C(CH3)3 ml de C;CL^ foram desgasei f i cados fazendo borbulhar N._t através deles durante 10-15 min, em seguida o material foi iluminado com uma lâmpada solar durante 5 h num balão eguipado com um condensador de refluxo. 0 produto foi isolado por cromatografia de coluna utilizando hexano:EtOAc 6:1.
Sob uma atmosfera de azoto, 28,5 mg de
OH
co2c(ch3)3 (IE) foram dissolvidos em 8 ml de diclorometano. Esta solução foi arrefecida até -5*°C foram adicionados 0,122 9 de 4-dimetilamino-piridina, seguido por adição de 0,144 ml de cloroformato de benzilo. A velocidade da reacção, como monitorizado por cromatografia de camada fina (TLC), foi muito lenta a -5°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente para aumentar a vlocidade da reacção. Foi adicionada á mistura reaccional uma quantidade adicional de 0,122 g de 4-dimetilamino-piridina e 0,144 ml de cloroformato de benzilo. Esta sequência foi repetida um total de quatro vezes com intervalos de 1 hora. Cada vez antes da adição, a reacção foi arrefecida até S^C em sequida deixada chegar até à temperatura ambientedurante a 1 h de agitação que precede a adição sequinte. Depois da última adição a monitorização por TLC indicou somente traços de material de partida presente. A mistura reaccional foi diluida com 75 ml de acetato de eti lo, lavada seis vezes com H.~,b, duas vezes com lú ml de HCI IN, quatro vezes com 25 ml de H._,0, uma vez com salmoura, seca sobre Na.-,SO^, filtrada, concentrada, e os produtos purificados e separados por cromatografia de coluna (gel de silica/hexano:EtOAc 3:1) de modo a produzir 1 mg de uma mistura de olefinas
HC
CO2C(CH3)
H (II) e 28,5- mg de ο
(I)
Preparação de ácido acético, C5-Í l-£ £ <.'f eni lmet-oxi >carboni 1 3oxi 3 e t i 13-7-OXO-2,4-d i t i a-1-azabi c i c1oí 3.2.03hept-3-i1i deno3-, éster 1,1-dimetiletí1ico, £5R-£3E, 5.alfa., 6.alfa
R* > 3 3
Sob uma atmosfera de N.-., num balão envolvido em folha de aluminio para mantê-lo sem luz, foram dissolvidos 15 g de composto VE; com 50 mi de CH.-.Cl.-,, e agitados em solução. >A foram adicionados IS ml de ácido eti1-hexanoico-acetato de iJ isto etilo de sódio (1 eq>, em seguida foi adicionada uma mistura de 2 g de trifeni1fosfina e 2 g complexo tetraguis<trifeni1fosfina/paládio numa única porção e deixada repousar assim mesmo. A mistura foi sujeita a iLC depois de 30 min, e mostrou gue permanecia algum material de partida. A isto foram em seguida adicionados 0,4 g de cada um de entre trifeniIfosfina e complexo tetraguisitrifeni1fosf ina/paladio. A mistura, foi deixada a repousar mais 45 min, em seguida foi temperada em 150 ml de EtOAc e 50 ml de HC1 IN, pH 2,0. A camada orgânica foi chocalhada e separada, lavaoa uma vez com H.-.0, seca, e concentrada de modo a produzir sólidos gue foram xí.
triturados com 125 ml de Et._.O, filtrados, bem lavados com Et._O e
X- X.
secos de modo a. produzir 9,2 g de sólidos tendo uma RMN consistente com a estrutura desejada.
em equipamento envolvido em
Sob uma atmosfera de N.-,, folha de alumínio com a finalidade de manté-lo sem luz, foram dissolvidos 7,47 g de um composto tritilo de partida com a fórmula VC em 7-5 ml de diclorometano e 1,6 ml de metanol. A esta mistura foram adicionados 4,3 mi de piridina. A solução resultante foi arrefecida até 0°C e adicionaram-se gota a gota 5,65 g de AgC<.'=ÍOCF.-, em 25 ml de diclorometano com metanol suficiente adicionado para solubilizar CF._,C( =ÍOAg. A TLC executada 10 min depois de estar completa a adição indicou o desaparecimento do material de partida. A reacção foi diluida até 125 ml com diclorometano e lavada uma vez com 75 ml de HCl ÍN resultante foi filtrada através de um funil de vidro de modo a produzir 7,3 g de sólidos cinzentos, depois de uma boa iavaqem com diclorometano sequido por hexano e secaqem ao ar .
A suspensão aglomerado de
Sob uma atmosfera de Ν', estes sólidos foram suspensos z em 175 mi de CH._,Ci-, recente e arrefecidos até 5°C e com agitação rápida. Foi feito borbulhar gás H.-,S através desta suspensão durante 5 minutos, após o que o arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada durante 1 h e 45 min. A reacção foi em seguida desgasei f i cada fazendo borbulhar N._, através dela, em seguida filtrada para remover os sólidos gomosos pretos. Os filtrados foram secos sobre Na.-,SCL, filtrados para
A. A remover *:
adic i onadoí
Na..,50^, em seguida arrefecidos até —30°C e foram
2,74 g de dicic1o-hexi1carbodi-imida em 25 ml de CH.-,Ci.-, durante um período de 5 min. Depois da adição ficar completa, o arrefecimento foi removido, a reacção foi deixada chegar até á temperatura ambiente e foi agitada durante 1,5 h. Após se ter completado a. agitação, a reacção foi concentrada até 1/2 volume, a di c i c io—he.xi lureia foi removida por filtração e os filtrados foram c romatograf a.dos Cgel de s i 1 i ca/hexano ; EtCAc 3,'l) oe moido a produzir 1,21 g de produto de fórmula VO.
ί,51 g de composto VO foram combinados com 1 , SS g de (tri f eni 1 .'JF-CHCO.-.Cí.CH.-,).-, e 15 ml de benzeno e aquecidos em refluxo suave durante 5 horas. A reacção foi em seguida concentrada e cromatografada <gel de sí1ica/hexano:EtOAc 4:1) de modo a produzir 0,34 g de composto VE e 0,3 g de composto VF. Em seguida sob uma atmosfera de N._., foram dissolvidos 0,'2S g de composto VD em 5 ml de tetra-hidrofurano e foram adicionados 0,44 ml de ácido acético e 2,1 ml de fluoreto de tetradutilamónio 1 molar em tetra-hidrofurano e a mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante IS h. A reacção foi processada por diluição até 75 ml com acetato de etilo, lavagem três vezes com H-,0, uma vez com salmoura, uma vez com ãgua, uma vez com salmoura, secagem sobre Na.-.SO^, filtração, concentração e c romatograf ia (gel de sí1ica/hexano;EtOAc 1:1) de modo a produzir 0,1S1 g de produto.
./
<Mi s tur a de Es tereoisómeros)
- ..-'4 Seguindo o procedimento do Exemplo
SO mg de
OH
/CO2C(CH3)3 (ID) foram convertidos em 0,11 g do composto desejado CI) em gue X e Y sâo ambos -S-, R* é feni1metiloxicarbonilo, R'~ é metrilo, E é t-butoxi e D é hidrogénio;
Procedimento de Oxidação
S*_;b uma atmosfera de Ν.-,, f oram dissolvidos zll mg da forma anterior do composto I em 1 ml de diclorometano. A solução foi arrefecida até 5°C e foram adicionados 10 mg de ácido S-cioa. solução foi deixada a agitar 70 min c r orna tog r a f i a de c amada roperoxibenzoico a SS% e tempo ao fim do gual a a
de partida. A reacção foi diluida com 25 ml de acetato de etilo, e 10 ml de H._,0, e foi adicionado bissulfito de Na suficiente de presença de dois sulfóxidos e apenas traços fina i nd i c ou do material _ - c — modo abtsr-se um teste negativo relativamente peróxidos utilizando papel de teste de amido-iodeto. A camada de acetato de uma vez com etilo foi separada, lavada três vezes com salmoura, seca sob reNa.-,50^, filtrada, concentrada e cromatografada (gel de si 1ica/hexano;EtOAc 1 :1 ) de modo a obterem-se 5,6 mg do isómero menos polar e 6,8 mg do isómero mais polar.
Exemp1 o 4
Preparação de ácido propanoico, Í2-L6-Í1-hidroxieti1)-7-oxo-2,4-di tia-l-azabic icloL3.2.03hept-3-i1idenol-, éster 1,1-dimetileti1ico, 153-132, 5.alfa., 6.alfa. CR*)3J
120 ml de LiW(Si (CH._,) _,).., foram adicionados a um balão
O O xi de fundo redondo sob atmosfera de azoto e arrefecidos atê -73°C. Foram adicionados 16,2 ml (0,12 mol) de acetato de t-butilo a uma velocidade tal gue mantenha uma temperatura de -70°C. A mistura foi deixada a repousar a -70°C durante 10 min, depois do gue foram adicionados 24 mi dé C6._,. A mistura foi tornada vermelha e
AL a sua temperatura aumentada até -30°C. A mistura foi em seguida novamente arrefecida até -70°C. A mistura engrossou. Foram adicionados 16,25 ml <0,06 mol) de cloreto de tributilestanho a uma velocidade tal gue a temperatura permaneceu menor ou igual a -60°C. A mistura tornou-se em seguida transparente e a maior parte da cor vermelha desapareceu. A mistura foi em seguida deixada a repousar durante 20 mm depois do gue foi temperada com ácido acético sm excesso em tetra-hidrofurano a -60°C. A mistura reaccional foi adicionada a 1,2 1 de hexano e adicionaram-se em seguida 600 ml de água. A camada de hexano foi em seguida separavezes com 600 ml de wua, um vez com 600 mi oe salmoura, seca, e concentrada in vacuo de modo a produzir 29,5 g de um óleo laranja claro de fórmula IA
S Ο n n
(. nC4Hq) .,SnSCCH.-,COC ( CH.-,) ( ΙΑ) produto anterior (ca. Q,Q5í moi) foi combinado com 150 ml de tetra-hidrofurano seco num balão de fundo redondo e sob atmosfera de azoto e agitada em solução. A solução foi arrefecida até -10°C e foram adicionados 2,88 g de hidreto de sódio a 50% (0,05 moi). A mistura foi em seguida deixada a aquecer. Depois do desenvolvimento de gás ter cessado e de uma solução transparente ter sido obtida, foram adicionados 18,0 g (0,045· moi) de 3R, 4R-4-acetoxi-3-L 1-R-t'dimeti 1-t-buti lsi I i loxi )eti I 3-2-azetidin~ ona e deixado a agitar durante 12 h. A reacção foi processaoa por têmpera em 200 mi de HCI IN e 5Ό0 mi de acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi em seguida lavada 4 vezes com 200 mi de égua, uma. vez com 200 ml de salmoura, seca, e concentrada até se obter um sólido impuro. 0 sólido foi em seguida titulado* coml7-5bml de hexano, filtrado, lavado 2 vezes com 15 ml de hexano e seco ao ar para produzir 8,89 g (47%) de produto de fórmula 18 sob a. forma de um sólido amarelo* pálido.
(Foi ob11do mai
produto por cromatografia do liquido mãe).
mol) do produto anterior foram dissoividos er.r m 1 de cloreto de metileno num balão de fundo redondo sob atmosfera, de azoto e agitados em solução. A solução foi
- 37 arrefecida ate -20°C e foram adicionados 2,96 g <0,022 mol) de N-clorossuccinimioda <NCS). Poi em seguida adicionada â solução uma solução de cloreto de metileno <100 ml) contendo 3,89 mi <0,022 mol) de di-isopropi leti lami na., durante um periodo de 5 min. A solução foi mantida a -20°C sob agitação constante. Poi realizada, uma c romatograf ia de camada fina 15 mm depois da adição da base e indicou gue a reaccão estava completa. A solução foi em seguida diluida ate 750 ml com cloreto de metileno, lavada duas vezes com ISO ml de água, uma vez com 100 ml de salmoura, seca e concentrada e c romatograf ada sobre gel de silica. utilizando hexanoíEtOAc 4:1 de modo a produzir 8,8 gramas <91%) de sólidos gue eram uma mistura 19:1 de isómeros de dupla ligação de L'6-< 1-C C < 1 , 1-dimeti leti 1 )dimeti lsi 1 i 1 loxi letil l-7-oxo-2,4-ditia-1-azabicicloL3.2.01hept-3-i1idenol-, éster 1,1-dimetileti1ico, C5S-C3E, 5.alfa., 6.alfa comm a fórmula IC <R*)11-ácido acético, de acordo
(IC) g <0,021 mol) do produto anterior foram, combinados com 155 ml de atmosfera de tetra-hidrofurano num balão azoto e agitados em solução.
de fundo redondo soo Fo ram adιcionados
25,5 ml de ácido acético, seguido por 61,4 ml de ÍBAF <fluoreto de tetrabuti lamónio) em THF IM e a. reacção foi agitada durante 20 horas resultando numa solução· amarela pálida. A solução foi processada de uma maneira usual, i.e., diluida com 750 mi de acetato de etilo, lavada três vezes com 100 ml de H..0, uma vez _ '.'U’ —
100 1 de salmoura, seca sobre Na.-,S0„ 2 4 triturada, com (4,84 g). Foi com 100 1 de salmoura, uma vez com 100 1 de H._0, uma vez com filtrada, concentrada e éter isopropílico de modo a obter-se o produto btida uma quantidade adicional de 0,53 g depois da cromatograf ia do líquido mãe <hexano!acetato de etilo 50.'50), totalizando 5,17 g (81%) de produto ácido propanoico, £2-18-(1-hidroxieti1)-7-oxo-2,4-di tia-l-azabicicIo£3,2.0jhept-3-ι1idenol-, ester 1,1—dimetiIeti1ico, £58-134, 5.alfa., t-.alfa. (R’>33 de fórmula ID
(ID)
Exemplo 5
Preparação óe ácido acético, E7-oxo-8-£1-tEC1,1-dimetiletoxiIcarboni13 oxi 3eti13-2-tia-l-azabiciclo£3.2.O3hept-3-iIidenol-, éster 1,1-dimetiletí1ico, E5R-E3E, 5.alfa., 6.alfa. (7 ) 3 3 mg de ácido propanoico, L2—L8~<1-hidroxieti13-7-oxo- 2,4-ditia-1-azabicicIoL3.2.OJhept-3-i1idenoJ-, éster 1,1-dimetiletílico, E5S-E34, 5.alfa., 8.alfa. CR' >33, preparado de acordo com o Exemplo 4 foram dissolvidos em l,5bml de CDCi-, num balão sob atmosfera de azoto e arrefecidos até —5°C num banho misto de geio/acetona. Foram adicionado?
mg de d i me 111am i nopi rιd ina (Di4ftP) sequido por <3,08 ml de cloreto de pi valoi lo e agitado?
Λ durante 30 min. A isto foi adicionado 12 mg de DMAP e 0,12 ml de cloreto de pivaloilo, com de 30 min. A ÍLC indicou agitação durante um periodo adicional a presença continuada de material de partida. Foi adicionada uma quantidade suplementar de 12 mg DÍ4AP e 0,12 ml de cloreto de pivaloilo, com agitação durante periodo adicional de 30 min. A TLC foi repetida e indicou de um a
presença continuada de uma. pequena quantidade de material de partida. Orna porção da amostra foi testada por RMN e mostrou uma proporção de produto para material de partida de aproximadamente 4:1. A adição de 12 mg de DMAP e 0,12 ml de cloreto de pivaloilo, foi repetida uma vez mais. A i'LC indicou a presença de traços de material de partida. A mistura foi em seguida diluida até 50 cm'“‘ com acetato de etilo, lavada 3 vezes com 10 cm de ãqua e seca e concentrada in vacuo. A cromstografia de gel de silica utilizando hexanoacetao de etilo 3íl produziu 15,2 mg do produto <34%> ác ido acético, L7-oxo-S-L1 — L L<1,í-dimeti1etoxi) carboni1Joxi 3et i 1 3-2-t·ia.-l-azabic í cloí3.2.03hepf-3-i 1 ideno3-, éster 1 , 1 -dimeti leti lico, Í5R-13E, 5.alfa., 5.alfa. (R^>33.
-‘rotoco lo
A fim de rastrear os compostos preparados de acordo com o presente invento quanto à sua eficácia relativa como inibidores de eiastase, foi seguido o protocol· tnzyme Assa.ys for the
Inhibition of Hydrolysis of
Human Polyinorphonuclear Leukocyte Elasta.se Via N-t-E«Oc-alanxl-alany i-proi ylalanina-p-ni troani 1 iEste protocolo utiliza estes reagentes;
fampão fES <ác ido N-1 r i s Ch i d rox i me t i13me til-2-am i no-etanossulfónico> 0,05 M, pH 7,5
N-t-Boc-alani1-alani1-proliI-alanina-p-nitroani1 ida
(. Boc -AAF'AN) 0, '2 mM .
substrato foi primeiro preparado por dissolução do sólido (p.m. 550)em 10 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). 0 tampão foi em seguida adicionado até se atingir um volume final de 100 ml .
p ro to c o1o também utiliza;
Om extracto bruto de leucócitoa polimorfonucieares ι humanos <F‘MN) contendo actividade elastase! e inibidores (ésteres de cefalosporina) a serem testados, gue foram dissolvidos em DMSO precísamente antes da utilização.
procedimento de ensaio seguido, como parte do protocolo, foi adicionar desde 0,01 até 0,1 mi de DMSO, com ou sem inibidor, a 1,0 ml de Boc-AAPAN 0,2 mil, numa cuvete. Após mistura, foi tomada uma medida a 410 m/j para de teclar qualquer hidrólise espontânea devida à presença do composto de teste. A isto foi em seguida adicionado 0,05 ml de extracto F‘MN e a velocidade de variação da densidade óptica (/\0D/min) foi medida e registada a 410 m;j utilizando um espec trofotómetro Beckman Model 35.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto da fórmula I, II ou III:{IÍI) em que:X e Y são, cada um, ou -CH,,-, em que peio menos um de X e Y ê -S-, ou a 1 ternat i vamente, X é -SO- ou -SO., e Y é -CH,-,‘ jC- X.R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, trifaiquil inferior ?-si I i lo, -COOR' ' e -COiMHR' ' ' , em queR'' e R'' ' são, cada um, seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior e fenil-(alquilo infer i o r );R* é alquilo inferi o r ;R-’ é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e alcóxi inferior,1 um de B e D é seleccionado a partir do grupo que consiste em (alquil inferior)-carboniIo, (alquenil inferior)-caróoniio, aliloxicarbonilo e fenil-(alqui1 inferior)-oxicarbonilo; e o outro de B e D é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, e alquilo inferior,1 em que o termo inferior inclui cadeias quer lineares quer ramificadas tendo desde 1 até 6 átomos de carbono,1 cara.c ter izado por :quando X e Y sáo ambos -S-, compreender os passos de·1 a> reacção de um composto éster acetato apropriado com dissulfureto de carbono, cloreto de tributi1-estsnho e uma base forte num solvente não prótico, sob uma atmosfera inerte a uma temperatura de desde cerca, oe -BO°C até cerca de -75°£, de modo a formar um primeiro composto intermediár ioó) reacção do primeiro composto intermediário com3R, 4R-4-acetoxi-3-L lR-(dimeti 1-t-buti i-si loxi >eti i j-2-a.zetidinon- a, uma base forte e um solvente não prótico, sob uma atmosfera inerte a uma temperatura cerca de -10°C, de modo a formar um segundo composto intermediário;
c) reaccão do segundo composto intermedié r ι o c om N-cloro-succιnimida e uma. base num solvente n· ão prótico, soo uma atmosfera inerte a uma temperatur a oe desde cerca óe - 20 0 C a té cerca de 0°C, de modo a. formar um terceiro composto intermediár i o;d) conversão do terceiro composto intermediário no correspondente composto de fórmula I ou III na presença de um solvente náo prótico, ácido acético e fluoreto de tetrabuti1-amónio, sob uma atmosfera inerte; eguando o produto desejado é um composto de fórmula II, e) reacção póster ior de um composto de fórmula I produzido pelo passo < d) c om um electrófilo ap r op riado, HS presença de uma base forte, de modo a formar um composto de fórmula II; guando X é -CH.-,- e Y é -3-, compreender os passos de; a') reacçSo de um composto Ú-cetoèster acetato apropriado com um composto pirroie apropriado e uma base forte, oe modo a formar um primeiro-iinha composto intermediár10 enamida;b'> reaccão do prímeiro-1inha composto intermediár10 enamida com 3H >4H-4-acetoxi-3-L1R~<dimet11-t-buti1-siloxi)eti13-2-azetidinona, na presença de cloreto de dietiI-aluminio e um solvente não prótico, de modo a formar um segundo-linha composto i nte rmed ι á r i o,’ )c') conversão do sequndo-1inna composto intermediário num tercei ro-1 i nha composto intermediâr10 na presença de um ácido forte, sulfureto de hidrogénio borbuihante e um solvente polar, a uma temperatura cerca de 0°C;d') resc cão do terceiro-1inha composto intermediário com N-cloro-succinimida e uma base num solvente não prótico, sob uma atmosfera inerte, de modo a formar uma mistura de estereoisómeros reversivelmente convertivel fotoliticamente com uma proporção principal de um quarto-1inha composto intermediário e uma proporç ão se c undá ri a de um qu i nto-1i nha c ompos to i nte rmed i á rio;e') dessililação dos quarto-linha e quinto-linha compostos intermediârios na. presença de um solvente não prótico; e f') conversão dos quarto-linha e quinto-linha compostos intermediârio nos correspondente compostos de fórmula I ou III na presença, de um solvente não prótico e fluoreto de tetrabutil-a.môn i o; e quando o produto g') reacção produzido pelo passo presença de uma base desejado é póster ior Cf') c om forte, de um composto de fórmula II, de um composto de fórmula I um electrófilo ap rop rιa do, na modo a formar um composto de fórmula II;quando X é e Y é , compreender os passos de:a'') reacção do apropriado composto trifeniImeti1-mercaP tano c om 3R, 4R-4-a.ce tox i -3- L 1R- C d i me til- t-bu t i1-s 11 ox i ) e t i 11-2-azetidinona, uma base forte e um solvente não prótico, soo uma atmosfera inerte, de modo a formar um primeiro-duas-1inhas c ompos to ιnter med i á r io;b' ' ) rio c om um desal1lação reacção do primeiro-duas-1inhas composto intermediáacetato de haloalguilo apropriado, seguido por uma catalisada por paládio, de modo a formar um segundo-duas-1i nhas c ompos to i n ter med i á r i o;c''} conversão do segundo-duas-Iinhas composto intermediários por destr i ti lação num terceiro-duas-iinhas composto intermediário através de um primeiro tratamento oo segundo-duas-1inhas composto intermediário com trifiuoroacetato de prata e piridina, seguido por tratamento com sulfureto de hidrogénio;d' ' ) diá r io num uti1izando conversão do terceiro-duas-1inhas composto intermeguarto-duas-1inhas composto intermediár io t io 1ac tona, d i c i c 1 o-hex i 1 c a. r bod i - i m i da num sol ven te não p r ó t i c o!e' ' ) tiolac tona uti1izando mistura est reacção do guarto-duas-1inhas composto intermediário com um composto trifeni1fosforani1ideno apropriado, olef inação de Witt-ig padrão, de modo a produzir uma ereoisomérica de um guinto-duas-1inhas e de um sexto-duas-1i nhas c ompos to i nte rmed i á rio;f''> separação da mistura oos guinto-duas-Iinhas e sexto-ouas-iinhas compostos intermediáríos por cromatografia com ge1 de sí i ica;) g' ' ) dessililação individual dos sexto-ouas-iinhas e sétimo-duas-linhas compostos intermediáríos separados, na presença de um solvente não prdtico, para proouzir compostos de fórmula i; e4t· ”) quando o produto desejado é um composto de fórmula II, h'' ) reacção produzido pelo passo presença de uma base posterior < g' ') c om forte, de de um composto oe fõrmuia um electrófilo apropriado, modo a formar um compostoI na de fórmula II; equando X e -SU- ou passos de -su2- e Y e -CH.-,-, por compreender 03 a ' ' ' ) repetição dos pas. sos <a''> ate Cg1'), de modo a produzir um composto de fórmula I ou 111,’ ou b' ' ' ) r epe t i ç ão dos pas sos (a 1 1 ) ate h' ' ) , de modo a produzir um composto de fórmula II; e oxigenação do grupo t-ia X do composto do passo - 2*. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por a base forte ser seleccionada a partir do grupo que consiste em bis(trimetilsi1i1)-ameto de lítio, hidreto de lítio, e d i me tilam i nop i ri d ina.Só. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por o solvente não prótico ser seleccionado a partir do grupo que consiste em tetra-hidrofurano e diclorometano.4ó. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte r izado por a base ser di-isopropi 1 eti 1 amina..5à. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido forte se ácido t-r i f luoroacet-i co .)Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado por o solvente polar ser dimetilformamida.7ê. - Processo de acordo com a reivindicacão 1, terizado por o composto éster acetato ser éster acetato de terciário.caracbu t i1o
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