RU2091383C1 - Производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения - Google Patents
Производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2091383C1 RU2091383C1 SU894743030A SU4743030A RU2091383C1 RU 2091383 C1 RU2091383 C1 RU 2091383C1 SU 894743030 A SU894743030 A SU 894743030A SU 4743030 A SU4743030 A SU 4743030A RU 2091383 C1 RU2091383 C1 RU 2091383C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- compound
- group
- acetoxymethyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- -1 methoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 241000218657 Picea Species 0.000 claims 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 abstract 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 5
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical class ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- KHWNEMYTFXMKRC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-amino-2-carboxyethoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)COCC(N)C(O)=O KHWNEMYTFXMKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108090001069 Chymopapain Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- AYGXHRXZVUYYPT-UHFFFAOYSA-N anisole;dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC=C1 AYGXHRXZVUYYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000001550 cephem group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- WPDGFKWDLXLZQM-UHFFFAOYSA-N chloroethane formic acid Chemical compound C(=O)O.C(C)Cl WPDGFKWDLXLZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHXBEVSSILHPI-UHFFFAOYSA-N dimethylamidophosphoric dichloride Chemical compound CN(C)P(Cl)(Cl)=O YNHXBEVSSILHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical group COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты общей формулы /I/ и их фармацевтически приемлемые соли, где A означает /C1-C4/алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, или метоксифенильную группу; R1 означает атом H, Cl, метокси, алкильную или пропильную группу; R2 означает метил, метоксиметил, ацетоксиметил или /1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил/тиометил; получают путем обработки соединения общей формулы /II/ надкислотой с получением соединения общей формулы /III/. Полученное соединение общей формулы /III/, где R2 означает метил или ацетоксиметил в случае необходимости переводят в другое соединение общей формулы /III/, где R2 означает /1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил/, тиометильную группу. Затем соединение общей формулы /III/, где R1 и R2 имеют перечисленные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением A1SH, где A1 - то же, что и A, кроме замещенного гидрокси-, карбокси- или аминогруппой /C1-C4/алкила. В случае необходимости получения целевого продукта общей формулы /I/, где A - замещенный гидрокси-, карбокси или аминогруппой /C1-C4/алкил, удаляют в соответствующем замещенном продукте защитные группы кислотным гидролизом. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к 8-оксо-5-тиа-1-изабицикло(4.2.0)-окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботионовым кислотам, способу их получения и содержащим их фармацевтическим и ветеринарным препаратам. Соединения изобретения применимы в качестве ингибиторов протеаз, в особенности лейкоцитэластазы человека (ЛЭЧ), а также для профилактики, контроля и лечения вызываемых протеолитическими ферментами воспалительных и перорожденных заболеваний, в частности эмфиземы, респираторной дистресс-синдром у взрослых, ревматоидный артрит, остероартит, инфекционный артрит, ревматическая атака, спондилит, подагра, волчанка и псориаз.
В данном описании использованы следующие сокращения:
Ac ацетил,
Boc трет-бутоксикарбонил,
Cnз бензоксикарбонил,
Cuc 3-карбоксипропионил,
Glu 4-карбоксибутирил,
NPG аминозащитная группа, выбранная из вышеприведенных групп.
Ac ацетил,
Boc трет-бутоксикарбонил,
Cnз бензоксикарбонил,
Cuc 3-карбоксипропионил,
Glu 4-карбоксибутирил,
NPG аминозащитная группа, выбранная из вышеприведенных групп.
Изобретением обеспечиваются соединения общей формулы (I)
в которой A неразветвленная или разветвленная (C1-C4) алкильная группа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси-, карбокси-, амино-, ацетиламино-, трет-бутоксикарбониламино-, дифенилметоксикарбонильной, трет-бутилфенилсилилокси- и фенильной групп, или представляет собой метоксифенольную группу;
R1 хлор или водород или метокси-, аллильная или пропильная группа и
R2 метильная, метоксиметильная, ацетоксиметильная или (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометильная группа, или его фармацевтически приемлемой соли.
в которой A неразветвленная или разветвленная (C1-C4) алкильная группа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси-, карбокси-, амино-, ацетиламино-, трет-бутоксикарбониламино-, дифенилметоксикарбонильной, трет-бутилфенилсилилокси- и фенильной групп, или представляет собой метоксифенольную группу;
R1 хлор или водород или метокси-, аллильная или пропильная группа и
R2 метильная, метоксиметильная, ацетоксиметильная или (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометильная группа, или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также касается способа получения соединения формулы (I) или его соли, в котором соединение общей формулы (II)
в которой группа R1 является такой, какой она была определена выше, и группа R2 представляет собой метильную, метоксиметильную или ацетоксиметильную группу, подвергается окислению обработкой надкислотой для получения соединения формулы (III)
в которой группы R1 и R2 являются такими, какими они были определены выше, с превращением, при желании, полученного соединения формулы (III), в которой R2 ацетоксиметильная группа, в другое соединение формулы (III), в котором R2 (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометильная группа, обработкой N-бромсукцинимидом и AIBN (азо-бис-изобутиронитрилом) или эфиратом трехфтористого бора и 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом;
обработкой карбоксигруппы в положении 4 соединения формулы (III), определенного выше, в присутствии пиридина полифосфатным сложным эфиром или дициклогексилкабодиимидом и меркаптаном формулы HS A', в котором группа A' является такой, какой она была определена выше в случае группы A, исключая неразветвленную или разветвленную (C1-C4)алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси-, карбокси- и аминогруппы;
при желании, для получения соединения формулы (I), в которой A - неразветвленная или разветвленная (C1-C4)-алкильная группа, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси-, карбокси- и аминогрупп, проводят гидролиз соединения (III), и/или, при желании, превращают соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
в которой группа R1 является такой, какой она была определена выше, и группа R2 представляет собой метильную, метоксиметильную или ацетоксиметильную группу, подвергается окислению обработкой надкислотой для получения соединения формулы (III)
в которой группы R1 и R2 являются такими, какими они были определены выше, с превращением, при желании, полученного соединения формулы (III), в которой R2 ацетоксиметильная группа, в другое соединение формулы (III), в котором R2 (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометильная группа, обработкой N-бромсукцинимидом и AIBN (азо-бис-изобутиронитрилом) или эфиратом трехфтористого бора и 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом;
обработкой карбоксигруппы в положении 4 соединения формулы (III), определенного выше, в присутствии пиридина полифосфатным сложным эфиром или дициклогексилкабодиимидом и меркаптаном формулы HS A', в котором группа A' является такой, какой она была определена выше в случае группы A, исключая неразветвленную или разветвленную (C1-C4)алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси-, карбокси- и аминогруппы;
при желании, для получения соединения формулы (I), в которой A - неразветвленная или разветвленная (C1-C4)-алкильная группа, замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси-, карбокси- и аминогрупп, проводят гидролиз соединения (III), и/или, при желании, превращают соединение формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
На стадии реакции с меркаптаном или его производным общей формулы III;
H S A'
где A' принимает вышеуказанные значения, может оказаться необходимой или желательной предварительная или in situ активация.
H S A'
где A' принимает вышеуказанные значения, может оказаться необходимой или желательной предварительная или in situ активация.
Примеры предварительной активации включают превращение карбоновых кислот в их хлорангидриды, ангидриды или смешанные ангидриды с карбоновыми кислотами (например, в реакции с пивалоилхлоридом), производными карбоновых кислот (например, в реакции с галоидформатами, такими как этилхлоридформат), сульфокислотами (например, в реакции с мезилхлоридом или тозилхлоридом) и производными фосфиновой кислоты (например, в реакции с дифенилхлорформатом, диэтилхлорфосфатом, фенилдихлорфосфатом, N, N-диметилфосфорамиддихлоридом, диэтилфосфорилцианидом или дифенилфосфонилазидом). Примеры активации in situ включают проведение реакции в присутствии примерно одного молярного эквивалента карбодиимида (например, дициклогексил карбодиимида) или 1-гидроксибензтриазола и дициклогексилкарбодиимида в присутствии большого избытка полифосфатного эфира (ПФЭ, получение см. W. Pollman, G. Schramm, Biochem. Biophys. Acta, 80, 1, 1964). Общие условия проведения подобной активации превращения известны (E. Haslam. Последние достижения в способах этерификации и защиты карбоксильных групп. Tetrahedron, 36, 2409, 1980). Приемлемые растворители включают органические апротонные полярные и неполярные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диэтиловый эфир, бензол, диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин и этилацетат, приемлем температурный интервал от -78 до +80oC, предпочтительно от -30oC до комнатной температуры.
На стадии окисления соединения окисляют в соответствующие сульфоны. В качестве окислителей рекомендуются перекиси в инертном органическом растворителе или в смеси воды с органическим растворителем. Приемлемые перекиси включают, например, надуксусную кислоту, м-хлорнадбензойную кислоту (МХНБК) и мононадфталевую кислоту. В качестве растворителя приемлемы хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран и этанол.
Необходимо подчеркнуть, что в вышеописанных способах любая функциональная группа при необходимости или при желании может быть защищена обычными методами с удалением защитной группы в конце процесса или при удобном случае. Также необходимо указать, что группа R2 может быть превращена обычными методами в группу R2 с другим значением, но в пределах вышеуказанных значений, и такое превращение может быть осуществлено при желании в конце или на любой стадии процесса. Указанные превращения или введение/удаление защитных групп хорошо известны для цефемов формулы II.
Соединения формулы II и III являются известными соединениями или могут быть синтезированы из известных соединений по известным методикам.
Примеры рекомендуемых соединений (табл.1)
Возможность лечения ингибиторами протеазы состояний, возникающих при разрезе соединительных тканей, в последнее время привлекает особое внимание. Многочисленные попытки были направлены на поиски ингибиторов лейкоцитэластазы человека (ЛЭЧ), являющихся основными разрушительными агентами при эмфиземе легких и, вероятно, участвующих в ревматоидном артрите (J.C. Pewer, Am. Res. Resp. Discases, 127, 54-58, 1983; C.H. Hassal и др. FEBS Letters, 183, N 2, 201, 1985, G. Weinbaum, V.V. Damiano, TIP S 8, 6, 1987, M. Velvart, Rheymatol, Int. 1, 121, 1981). Низкомолекулярные ингибиторы, вероятно, имеют ряд преимуществ в сравнении с природными высокомолекулярными ингибиторами протеазы растительного или животного происхождения, заключающимися в следующем:
они могут быть получены в больших количествах;
они могут быть рационально спроектированы и оптимизированы;
они не антигенны;
они могут быть использованы перорально или в аэрозолях.
Возможность лечения ингибиторами протеазы состояний, возникающих при разрезе соединительных тканей, в последнее время привлекает особое внимание. Многочисленные попытки были направлены на поиски ингибиторов лейкоцитэластазы человека (ЛЭЧ), являющихся основными разрушительными агентами при эмфиземе легких и, вероятно, участвующих в ревматоидном артрите (J.C. Pewer, Am. Res. Resp. Discases, 127, 54-58, 1983; C.H. Hassal и др. FEBS Letters, 183, N 2, 201, 1985, G. Weinbaum, V.V. Damiano, TIP S 8, 6, 1987, M. Velvart, Rheymatol, Int. 1, 121, 1981). Низкомолекулярные ингибиторы, вероятно, имеют ряд преимуществ в сравнении с природными высокомолекулярными ингибиторами протеазы растительного или животного происхождения, заключающимися в следующем:
они могут быть получены в больших количествах;
они могут быть рационально спроектированы и оптимизированы;
они не антигенны;
они могут быть использованы перорально или в аэрозолях.
Многие открытые к настоящему времени ингибиторы эластазы содержат реакционноспособные функциональные группы (хлорметилкетоны, изоцианаты и т.д.), они могут реагировать с функциональными группами белков, вследствие чего могут оказаться токсичными. В этой связи особый интерес представляют производные β--лактама, которые хотя и реакционноспособны по отношению к серинпротеазе, как известно, нетоксичны в очень больших концентрациях.
Соединения настоящего изобретения характеризуются высоким уровнем ингибирующей активности по отношению к ЛЭЧ. В частности, они превосходят наиболее активные цефалоспориновые эфиры и амиды (Nature, 1986, 332, 192) с точки зрения скорости образования (Kon) константы равновесия (Koff) Kon и кажущиеся константы диссоциации комплекса ЛЭЧ-ингибитор в устойчивом состоянии (Kiss). С целью иллюстрации данного утверждения приводится табл. 2, в которой даются вышеуказанные кинетические параметры, определенные для некоторых соединений настоящего изобретения в сравнении с Meret. SEDL-659, 286-цефалоспорановым производным, проходящим по сообщениям предварительные клинические испытания (Am. Rev. Pepiy. Dis. 1988, 137, 204; Agents and Actions 1988, 25, 60).
Вследствие их высокой активности по ингибированию эластазы и совершенно ничтожной токсичности соединения изобретения могут быть использованы для приготовления лекарств, применимых для предотвращения или прекращения развития заболеваний, вызванных протеолитическим распадом легких и соединительных тканей, уменьшения воспалений и жара, а также облегчения боли. Такие заболевания включают эмфизему, респираторный дистресс-синдром, воспаление бронхов, ревматоидный артрит, остеоартрит, инфекционный артрит, ревматическую атаку, спондилит, подагру, волчанку и псориаз.
Соответственно, изобретением предлагается фармацевтическая или ветеринарная композиция, содержащая соединение общей формулы I в смеси с фармацевтически или ветеринарно приемлемым разбавителем или носителем. Фармацевтические и ветеринарные композиции изобретения могут быть получены обычным путем в различных дозировочных формах, предназначенных для различных способов введения. В частности, композиции изобретения могут быть введены следующим образом.
а) Перорально, например, в виде таблеток, пастилок, ложенджис, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть приготовлены любым известным способом приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, включающей: подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и консерванты, с получением привлекательных и аппетитных препаратов.
Таблетки содержат активный компонент в смеси с неядовитыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, применимыми для изготовления таблеток. Такие наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, гранулирующие и размельчающие средства, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие средства, например крахмал, желатин или камедь акации, и смазки, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут иметь или не иметь покрытия, которое может быть нанесено обычными методами с целью замедлить разрушение и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить отложенное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использовано вещество, обеспечивающее отложенное действие, такое как моностеарат глицерина и дистеарат глицерина.
Составы для перорального введения могут быть также приготовлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. К таким наполнителям относятся суспендирующие средства, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь, камедь акации, диспергирующие и смачивающие средства могут быть природными фосфатидами, к примеру, лецитином или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, к примеру полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации окиси этилена с длиноцепными алифатическими спиртами, к примеру гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации окиси этилена с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, таким как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продуктами конденсации окиси этилена с ангидридами гексита, к примеру полиоксиэтиленсорбитмоноолеатом. Такие водные суспензии могут также включать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одно или несколько ароматизирующих веществ и одно или несколько подслащивающих средств, таких как сахароза или сахарин.
Суспензии в масле могут быть приготовлены суспендированием активного компонента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Суспензии в масле могут включать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие средства, типа вышеупомянутых, а также ароматизирующие вещества могут быть добавлены с получением аппетитных пероральных препаратов. В этом состоянии препараты могут быть сохранены добавлением антиокислителя, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водных суспензий при добавлении воды, представляют собой смесь активного компонента с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Приемлемые суспендирующие, диспергирующие и смачивающие средства приведены в виде примеров выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подслащивающие и ароматизирующие добавки и красители.
Фармацевтические композиции изобретения могут также иметь вид эмульсий типа масла в воде. Масляная фаза может состоять из растительного масла, например оливкового масла или арахисового масла, или минерального масла, например жидкого парафина, или представлять собой смесь указанных масел. В качестве приемлемых эмульгаторов могут быть использованы природные камеди, например камедь акации или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, а также эфиры или частичные эфиры, полученные на основе жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитмоноолеат, и продукты конденсации вышеуказанных частичных эфиров с окисью этилена, например полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсия может также включать подслащивающие и ароматизирующие добавки.
Сиропы и элексиры могут быть приготовлены с использованием подслащивающих средств, например глицерина, сорбита и сахарозы. Такие составы могут также включать антиэмульгатор, консервант, ароматизирующую добавку и краситель.
b) Парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутригрудинно или вливанием в виде стерильных инъектируемых водных или масляных суспензий. Фармацевтические композиции могут иметь вид стерильных инъектируемых водных или масляных суспензий. Такие суспензии могут быть получены известными способами с использованием приемлемых диспергирующих или смачивающих средств, или суспендирующих средств, указанных выше. Стерильный инъектируемый препарат может также представлять собой стерильный инъектируемый раствор или суспензию в неядовитом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в 1,3-бутандиоле. К числу применимых носителей или растворителей относятся вода, раствор Ринджера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворяющей или суспендирующей среды часто применяют стерильное нелетучее масло. Для этой цели может быть использовано любое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота находят применение для приготовления инъектируемых препаратов.
c) Ингаляцией, т.е. в виде аэрозолей или растворов для получения паров.
d) Ректально, т.е. в виде свеч, полученных смешиванием лекарства с приемлемым не вызывающим раздражения наполнителем, который при обычной температуре является твердым веществом, но превращается в жидкость при температуре прямой кишки, т.е. будет плавиться в прямой кишке с выделением лекарства. К таким материалам относятся масло-какао и полиэтиленгликоли.
e) Локально в виде кремов, мазей желе, растворов или суспензий.
Ежедневные дозировки составляют 0,5-100 мг на кг массы тела в зависимости от активности конкретного соединения, возраста, массы и состояния подвергаемого лечению субъекта, типа и тяжести заболевания, частоты и пути введения. Рекомендуемые ежедневные дозировки для человека составляют от 50 мг до 2 г. Количество активного компонента, которое может быть смешано с материалом носителя с получением единичной дозировочной формы, меняется в зависимости от объекта лечения и конкретного пути введения. К примеру, состав, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать от 5 до 2 г активного компонента в смеси с приемлемым и обычным количеством носителя, количество которого может составлять 5-95% от всей композиции. Дозировочная единичная форма обычно содержит 25-500 мг активного компонента.
Пример 1. Трет-бутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4,2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 3
Раствор 5 г (7α)-хлорцефалоспорановой кислоты в 45 мл дихлорметана и 15 мл этанола перемешивают сутки при 5-10oC с 8 г м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь промывают водным бисульфитом натрия и растворитель органического слоя удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл диэтилового эфира и оставляют на сутки для кристаллизации. Получают 2,8 г 2-карбокси-3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4.2.0)окт-2-ен-5,5-диоксида в виде белого порошка.
Соединение 3
Раствор 5 г (7α)-хлорцефалоспорановой кислоты в 45 мл дихлорметана и 15 мл этанола перемешивают сутки при 5-10oC с 8 г м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь промывают водным бисульфитом натрия и растворитель органического слоя удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл диэтилового эфира и оставляют на сутки для кристаллизации. Получают 2,8 г 2-карбокси-3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4.2.0)окт-2-ен-5,5-диоксида в виде белого порошка.
Полученный продукт (323 мг, 1 ммоль) последовательно обрабатывают при -20oC 0,6 мл пиридина, 0,135 мл (1,2 ммоль) трет-бутилмеркаптана и 4 мл полифосфатного эфира (ПФЭ).
Реакционную смесь оставляют на 5 ч при 0oC, после чего переносят в смесь этилацетата и водного раствора бикарбоната натрия и интенсивно перемешивают. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Хроматографией остатка на силикагеле (смеси н-гексана с этилацетатом в качестве элюентов) получают заглавное вещество в виде белого порошка (290 мг).
ИК (Kbr) nmax: 1790, 1735, 1665, 1650 см-1.
ЯМР (90 МГц, CDCl3) δ (ч/млн): 1,6 (9H, с), 2,11 (3H, с), 3,92 (2H, ABk, J= 18 Гц), 4,81 (2H, ABk, J=14 Гц), 4,85 (1H, д, J=2 Гц), 5,37 (1H, д, J=2 Гц).
Пример 2. н-Бутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 2
К перемешиваемому раствору 323 мг 2-карбокси-3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида (см. пример 1) в 12 мл дихлорметана при комнатной температуре прибавляют 0,107 мл н-бутантиола и 206 мг дициклогексилкарбодиимида. Через 10 мин растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей н-гексана с этилацетатом. Заглавное соединение получено в виде воскоподобного вещества (90 мг).
Соединение 2
К перемешиваемому раствору 323 мг 2-карбокси-3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида (см. пример 1) в 12 мл дихлорметана при комнатной температуре прибавляют 0,107 мл н-бутантиола и 206 мг дициклогексилкарбодиимида. Через 10 мин растворитель удаляют в вакууме, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей н-гексана с этилацетатом. Заглавное соединение получено в виде воскоподобного вещества (90 мг).
ИК (KBr) nmax 1812, 1735, 1650 см-1.
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 0,93 (3H, т, J=6,2 Гц), 1,1-2 (4H, м), 2,11 (3H, с), 3,08 (2H, д, J=6,2 Гц), 3,92 (2H, ABk, J=17,5 Гц), 4,83 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,84 (2H, ABk, J=14,5 Гц), 5,34 (1H, д, J=1,8 Гц).
МС(FD): 395 м/з (M+).
Пример 3. п/Метоксифениловый эфир 3-ацетоксиметил-7S-хлор-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 1
По методике, аналогичной методике примера 2, но с заменой н-бутантиола п-метокситиофенолом получают заглавное соединение в виде белого порошка (выход 25%).
Соединение 1
По методике, аналогичной методике примера 2, но с заменой н-бутантиола п-метокситиофенолом получают заглавное соединение в виде белого порошка (выход 25%).
ИК (KBr) nmax: 1815, 1740, 1670 см-1.
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 2,12 (3H, с), 3,87 (3H, с), 4,02 (2H, ABk, J=18 Гц), 4,82 (2H, ABk, J=14,5 Гц), 4,93 (1H, д, J<2 Гц), 5,41 (1H, д, 1<2 Гц), 7,02 (2H, д, J=8 Гц), 7,45 (2H, д, J=8 Гц).
МС (FD): 445 м/з (M+).
Пример 4. По методике, аналогичной методике примера 1, но использованием соответствующего меркаптана вместо трет-бутилмеркаптана получены:
Изопропиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-S хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 4
ИК (KBr) nmax: 1805, 1735, 1650, 1620 см-1
ЯМК (90 Мгц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,41 (6H, д, д, J 6,5 Гц), 2,1 (3H, с), 3,7-5 (1H, м), 3,93 (2H, ABk, J 17,8 Гц), 4,83 (1H, д, J 1,6 Гц), 4,85 (2H, ABk, J 14,3 Гц).
Изопропиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-S хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 4
ИК (KBr) nmax: 1805, 1735, 1650, 1620 см-1
ЯМК (90 Мгц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,41 (6H, д, д, J 6,5 Гц), 2,1 (3H, с), 3,7-5 (1H, м), 3,93 (2H, ABk, J 17,8 Гц), 4,83 (1H, д, J 1,6 Гц), 4,85 (2H, ABk, J 14,3 Гц).
Трет-бутилдифенилсилилоксиметиловый эфир 3-ацетокси-метил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 55
ИК (KBr) nmax: 1810, 1740, 1660 см-1
ЯМК (90 Мгц, CDCl3) δ (ч/млн): 1,07 (9H, с), 2,05 (3H, с), 3,28 (2H, т, J 6 Гц), 3,88 (2H, т, J 6 Гц), 3,95 (2H, ABk, J 18 Гц), 4,83 (2H, ABk, J 14,2 Гц), 4,86 (1H, д, J 1,7 Гц), 5,38 (1H д, J 1,7 Гц), 7,3 7,6 (10H, м).
Соединение 55
ИК (KBr) nmax: 1810, 1740, 1660 см-1
ЯМК (90 Мгц, CDCl3) δ (ч/млн): 1,07 (9H, с), 2,05 (3H, с), 3,28 (2H, т, J 6 Гц), 3,88 (2H, т, J 6 Гц), 3,95 (2H, ABk, J 18 Гц), 4,83 (2H, ABk, J 14,2 Гц), 4,86 (1H, д, J 1,7 Гц), 5,38 (1H д, J 1,7 Гц), 7,3 7,6 (10H, м).
Бензиловый эфир 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 11
ИК (KBr) nmax: 1812, 1738, 1655 см-1.
Соединение 11
ИК (KBr) nmax: 1812, 1738, 1655 см-1.
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 2,07 (3H, с), 3,96 (2H, ABk, J 18,5 Гц), 4,32 (2H, с), 4,86 (2H, ABk, J 13,5 Гц), 4,87 (1H, д, J 1,8 Гц), 5,35 (1H, д, J 1,8 Гц), 7,37 (5H, с).
Дифенилметоксикарбонилметиловый эфир 3-ацетоксиметил-7S хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 56
ИК (KBr) nmax: 1808, 1740, 1665 см-1.
Соединение 56
ИК (KBr) nmax: 1808, 1740, 1665 см-1.
ЯМР (90 МГц, CD Cl3): 2,07 (3H, с), 3,93 (2H, ABk, J 18 Гц), 3,97 (2H, с), 4,8 (2H, ABk, J 14,5 Гц), 4,8 (1H, д, J 1,7 Гц), 5,34 (1H, д, J 1,7 Гц), 6,93 (1H, с), 7,39 (10H, с).
2-Дифенилметоксикарбонил-2-(трет-бутоксикарбониламино)этиловый эфир 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 57
ИК (KBr) νmax: 1807, 1738, 1710 (уш,), 1660 (сдв.) см-1
ЯМР (200 МГц, CD Cl3): 1,41 (9H, с), 2,08 (3H, с), 3,38 (1H, дв.д, J 5,5 и 14,1 Гц), 3,73 (1H, д, J 18,2 Гц), 3,86 (1H, дв. д, J 4,3 и 14,1 Гц), 4 (1H, д, J 18,2 Гц), 4,54 (1H, д, J 14 Гц), 5,33 (1H, д, J 1,7 Гц), 6,9 (1H, с), 7,33 (10H, с).
Соединение 57
ИК (KBr) νmax: 1807, 1738, 1710 (уш,), 1660 (сдв.) см-1
ЯМР (200 МГц, CD Cl3): 1,41 (9H, с), 2,08 (3H, с), 3,38 (1H, дв.д, J 5,5 и 14,1 Гц), 3,73 (1H, д, J 18,2 Гц), 3,86 (1H, дв. д, J 4,3 и 14,1 Гц), 4 (1H, д, J 18,2 Гц), 4,54 (1H, д, J 14 Гц), 5,33 (1H, д, J 1,7 Гц), 6,9 (1H, с), 7,33 (10H, с).
Пример 5. 2-Гидроксиэтиловый эфир 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 19
К перемешиваемому раствору 60 мг 2-трет-бутилдифенилсилилоксиметилового эфира 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-тиоловой кислоты в 6 мл сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре последовательно прибавляют 300 мл уксусной кислоты и 250 мг тригидрата тетрабутиламмонийфторида. Полученный раствор оставляют на 20 ч и после удаления растворителя и колоночной хроматографии остатка получают 25 мг заглавного соединения.
Соединение 19
К перемешиваемому раствору 60 мг 2-трет-бутилдифенилсилилоксиметилового эфира 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-тиоловой кислоты в 6 мл сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре последовательно прибавляют 300 мл уксусной кислоты и 250 мг тригидрата тетрабутиламмонийфторида. Полученный раствор оставляют на 20 ч и после удаления растворителя и колоночной хроматографии остатка получают 25 мг заглавного соединения.
ЯМР (90 МГц, CD Cl3): 2,1 (3H, с), 3,27 (2H, м), 3,85 (2H, м), 3,91 (2H, ABk, J 18 Гц), 4,81 (2H, ABk, J 14 Гц), 4,87 (1H, д, J 1,6 Гц), 5,36 (1H, д, J 1,6 Гц).
Пример 6. 2-Амино-2-карбоксиэтиловый эфир 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 34
Раствор 120 мг 2-дифенилметоксикарбонил-2-(трет-бутоксикарбониламино) этилового эфира 7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты в 8 мл дихлорметана и 1 мл анизола обрабатывают 1 мл трифторуксусной кислоты и оставляют на 5 ч. После удаления растворителя остаток обрабатывают 15 мл дихлорметана и 5 мл диизопропилового эфира и перемешивают десять минут при комнатной температуре. Центрифугированием суспензии получают 42 мг белого порошка.
Соединение 34
Раствор 120 мг 2-дифенилметоксикарбонил-2-(трет-бутоксикарбониламино) этилового эфира 7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты в 8 мл дихлорметана и 1 мл анизола обрабатывают 1 мл трифторуксусной кислоты и оставляют на 5 ч. После удаления растворителя остаток обрабатывают 15 мл дихлорметана и 5 мл диизопропилового эфира и перемешивают десять минут при комнатной температуре. Центрифугированием суспензии получают 42 мг белого порошка.
ИК (KBr) νmax/ : 1808, 1742, 1670, 1620 см-1
ЯМР (200 МГц, ДМCO- D2O): 5,92 (1H, д, J 1,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 1,6 Гц), 4,7 (2H, ABk J 13,6 Гц), 3,74 (1H, м), 3,66 (2H, с, невидима), 3,52 (1H, дв. д, J 5,2 и 13,8 Гц), 3,35 (1H, дв. д, J 6,6 и 13,8 Гц), 2,01 (3H, с).
ЯМР (200 МГц, ДМCO- D2O): 5,92 (1H, д, J 1,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 1,6 Гц), 4,7 (2H, ABk J 13,6 Гц), 3,74 (1H, м), 3,66 (2H, с, невидима), 3,52 (1H, дв. д, J 5,2 и 13,8 Гц), 3,35 (1H, дв. д, J 6,6 и 13,8 Гц), 2,01 (3H, с).
Пример 7. Карбоксиметиловый эфир 3-ацетокси-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 22
В 25 мл смеси дихлорметан-анизол-трифторуксусная кислота (8:1:1 по объему) растворяют 180 мг дифенилметоксикарбонилметилового эфира 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты и оставляют на 2,5 ч при комнатной температуре. Удалением растворителя получают остаток, который хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смесей н-гексана с этилацетатом и получают 105 мг заглавного соединения в виде белого порошка.
Соединение 22
В 25 мл смеси дихлорметан-анизол-трифторуксусная кислота (8:1:1 по объему) растворяют 180 мг дифенилметоксикарбонилметилового эфира 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты и оставляют на 2,5 ч при комнатной температуре. Удалением растворителя получают остаток, который хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смесей н-гексана с этилацетатом и получают 105 мг заглавного соединения в виде белого порошка.
ИК (KBr) νmax 1810-115, 1720-1740, 1655 см-1
ЯМР (200 МГц, ДМСО): 2,03 (3H, с), 3,88 (2H, с), 4,42 (2H, ABk, J 18 Гц), 4,7 (2H, ABk, J 13,5 Гц), 5,72 (1H, д, J 1,5 Гц), 5,96 (1H, д, J 1,5 Гц).
ЯМР (200 МГц, ДМСО): 2,03 (3H, с), 3,88 (2H, с), 4,42 (2H, ABk, J 18 Гц), 4,7 (2H, ABk, J 13,5 Гц), 5,72 (1H, д, J 1,5 Гц), 5,96 (1H, д, J 1,5 Гц).
Пример 8. 2-Фенилэтиловый эфир 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 15
К раствору 3-ацетоксиметил-2-карбокси-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида (0,323 г) в дихлорметане (4 мл) прибавляют пиридин (0,6 мл) и 2-фенил-этилмеркаптан (0,14 мл). Затем добавляют 4 мл полифосфатного эфира (ПФЭ) при -10oC и реакционную смесь перемешивают при -10oC 6 ч. После распределения между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (смесь н-гексана с этилацетатом) с отбором более быстро вымываемого продукта, который (0,13 г) растворяют в дихлорметане (20 мл) и обрабатывают при -40oC 70%-ной м-хлорнадбензойной кислотой (0,11 г). Смесь перемешивают 1 ч при -10oC и затем последовательно промывают водными растворами бисульфита и бикарбоната. Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле (н-гексан-этилацетат) получают 80 мг заглавного соединения в виде белого вещества, т.пл. 133-135oC.
Соединение 15
К раствору 3-ацетоксиметил-2-карбокси-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида (0,323 г) в дихлорметане (4 мл) прибавляют пиридин (0,6 мл) и 2-фенил-этилмеркаптан (0,14 мл). Затем добавляют 4 мл полифосфатного эфира (ПФЭ) при -10oC и реакционную смесь перемешивают при -10oC 6 ч. После распределения между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (смесь н-гексана с этилацетатом) с отбором более быстро вымываемого продукта, который (0,13 г) растворяют в дихлорметане (20 мл) и обрабатывают при -40oC 70%-ной м-хлорнадбензойной кислотой (0,11 г). Смесь перемешивают 1 ч при -10oC и затем последовательно промывают водными растворами бисульфита и бикарбоната. Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме. Хроматография остатка на силикагеле (н-гексан-этилацетат) получают 80 мг заглавного соединения в виде белого вещества, т.пл. 133-135oC.
ИК (KBr) νmax 1815, 1730, 1640 см-1
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 2,1 (3H, с), 3 и 3,3 (4H, каждая д, J 7 Гц), 3,75 и 4,05 (2H, каждая д, J 18 Гц), 4,65 и 4,97 (2H, каждая д, J 14 Гц), 4,81 (1H, д, J 1,8 Гц), 5,35 (1H, д, J 1,8 Гц).
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 2,1 (3H, с), 3 и 3,3 (4H, каждая д, J 7 Гц), 3,75 и 4,05 (2H, каждая д, J 18 Гц), 4,65 и 4,97 (2H, каждая д, J 14 Гц), 4,81 (1H, д, J 1,8 Гц), 5,35 (1H, д, J 1,8 Гц).
МС (FD): 443 (M+), 384 (-CH3CO2)
Пример 9. Трет-бутиловый эфир 7S-хлор-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 58
Раствор 7S-хлордезацетоксицефалоспорановой кислоты (20 г) в смеси метанола с водой (1:1, 800 мл) обрабатывают пероксимоносульфатом калия (Оксон). После нагревания 105 мин при 55oC реакционную смесь охлаждают и фильтруют от нерастворимых в EtOAc продуктов. Фильтрат распределяют между EtOAc-H2O, органическую фазу отделяют, промывают водой (200 мл), сушат и после концентрирования получают сырой 2-карбокси-7S хлор-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида в виде желтоватого масла (15 г).
Пример 9. Трет-бутиловый эфир 7S-хлор-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 58
Раствор 7S-хлордезацетоксицефалоспорановой кислоты (20 г) в смеси метанола с водой (1:1, 800 мл) обрабатывают пероксимоносульфатом калия (Оксон). После нагревания 105 мин при 55oC реакционную смесь охлаждают и фильтруют от нерастворимых в EtOAc продуктов. Фильтрат распределяют между EtOAc-H2O, органическую фазу отделяют, промывают водой (200 мл), сушат и после концентрирования получают сырой 2-карбокси-7S хлор-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида в виде желтоватого масла (15 г).
Порцию полученного продукта (3,2 г) в дихлорметане (40 мл) обрабатывают трет-бутилмеркаптаном (1,35 мл) и ПФЭ (40 мл) по методике, приведенной в примере 1, с получением в результате 1,7 г заглавного соединения в виде белого порошка.
ИК (KBr) nmax 1800, 1660 см-1
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,55 (9H, с), 2,07 (3H, с), 3,77 (2H, ABk, J 18 Гц), 4,73 (1H, д, J 1,5 Гц), 5,32 (1H, д, J 1,5 Гц).
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,55 (9H, с), 2,07 (3H, с), 3,77 (2H, ABk, J 18 Гц), 4,73 (1H, д, J 1,5 Гц), 5,32 (1H, д, J 1,5 Гц).
МС (FD) 337 (M+), 280 (-C4H9), 248 (-SC4H9)м/з.
Пример 10. Трет-бутиловый эфир 7S-хлор-3-метоксиметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/ окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты
Раствор сырой 7S-хлорцефалоспорановой кислоты (10 г) в метаноле (110 мл) и воде (50 мл) обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия (2,7 г в 120 мл). Добавляют хлорид кальция (187 г) и реакционную смесь нагревают 1,5 ч при 70oC. После охлаждения до 10oC добавляют конц. HCl (7 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 350 мл). Экстракты сушат рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в этиловый эфир (150 мл) и перемешивают 30 мин. Нерастворимые вещества, в основном 7S-хлорцефалоспорановый лактон отбрасывают. Концентрированием раствора получают 4 г 2-карбокси-3-метоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ена в виде желтоватого масла.
Раствор сырой 7S-хлорцефалоспорановой кислоты (10 г) в метаноле (110 мл) и воде (50 мл) обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия (2,7 г в 120 мл). Добавляют хлорид кальция (187 г) и реакционную смесь нагревают 1,5 ч при 70oC. После охлаждения до 10oC добавляют конц. HCl (7 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 350 мл). Экстракты сушат рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в этиловый эфир (150 мл) и перемешивают 30 мин. Нерастворимые вещества, в основном 7S-хлорцефалоспорановый лактон отбрасывают. Концентрированием раствора получают 4 г 2-карбокси-3-метоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ена в виде желтоватого масла.
Порцию полученного продукта (3,5 г) в 50%-ном водном метаноле (120 мл) обрабатывают пероксимоносульфатом калия (14 г) 90 мин при 60oC. После концентирования в вакууме реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Испарением растворителя из экстракта получают 3 г сырого 2-карбокси-3-метоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/- окт-2-ен-5,5-диоксида в виде пены. Порцию полученного продукта (295 мл) обрабатывают трет-бутилмеркаптаном и ПФЭ по методике примера 1 с получением в результате 120 мг заглавного соединения в виде белого порошка.
ИК (KBr) nmax 1790, 1665 см-1.
Пример 10. Трет-бутиловый эфир 7S-хлор-3-метоксиметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты
Соединение 59
Раствор сырой 7S-хлорцефалоспорановой кислоты (10 г) в метаноле (110 мл) и воде (50 мл) обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия (2,7 г в 120 мл). Добавляют хлорид кальция (187 г) и реакционную смесь нагревают 1,5 ч при 70oC. После охлаждения до 10oC добавляют конц. HCl (7 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 350 мл). Экстракты сушат рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в этиловый эфир (150 мл) и перемешивают 30 мин. Нерастворимые вещества, в основном 7S-хлорцефалоспорановый лактон отбрасывают. Концентрированием раствора получают 4 г 2-карбокси-3-метоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ена в виде желтоватого масла.
Соединение 59
Раствор сырой 7S-хлорцефалоспорановой кислоты (10 г) в метаноле (110 мл) и воде (50 мл) обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия (2,7 г в 120 мл). Добавляют хлорид кальция (187 г) и реакционную смесь нагревают 1,5 ч при 70oC. После охлаждения до 10oC добавляют конц. HCl (7 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 350 мл). Экстракты сушат рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в этиловый эфир (150 мл) и перемешивают 30 мин. Нерастворимые вещества, в основном 7S-хлорцефалоспорановый лактон отбрасывают. Концентрированием раствора получают 4 г 2-карбокси-3-метоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ена в виде желтоватого масла.
Порцию полученного продукта (3,5 г) в 50%-ном водном метаноле (120 мл) обрабатывают пероксимоносульфатом калия (14 г) 90 мин при 60oC. После концентрирования в вакууме реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Испарением растворителя из экстракта получают 3 г сырого 2-карбокси-3-метоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4.2.0] окт-2-ен-5,5-диоксида в виде пены. Порцию полученного продукта (295 мг) обрабатывают трет-бутилмеркаптаном и ПФЭ по методике примера 1 с получением в результате 120 мг заглавного соединения в виде белого порошка.
ИК (KBr) νmax 1790, 1665 см-1.
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,55 (9H, с), 3,95 (3H, с), 3,96 2H, AB, J 16,5 Гц), 4,17 (2H, с), 4,8 (1H, д, J 1,8 Гц), 5,34 (1H, д, J 1,8 Гц).
Пример 11. Трет-бутиловый эфир 7S-хлор-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5 диоксид-2-карботиоловой кислоты
Соединение 60
Раствор сульфона 7S-хлорцефалоспорановой кислоты (400 мг) в ацетонитриле (15 мл) обрабатывают 6-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом (200 мг) и эфиратом трехфтористого бора (0,5 мл). После нагревания 6 ч при 50oC реакционную смесь испаряют в вакууме с получением в результате сырого 2-карбокси-7S-хлор-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида в виде аморфного вещества.
Соединение 60
Раствор сульфона 7S-хлорцефалоспорановой кислоты (400 мг) в ацетонитриле (15 мл) обрабатывают 6-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом (200 мг) и эфиратом трехфтористого бора (0,5 мл). После нагревания 6 ч при 50oC реакционную смесь испаряют в вакууме с получением в результате сырого 2-карбокси-7S-хлор-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида в виде аморфного вещества.
Обработкой полученного продукта трет-бутилмеркаптаном и ПФЭ по методике примера 1 получают заглавное соединение в виде аморфного вещества (110 мг).
ИК (KBr) nmax 1810, 1655 см-1
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,55 (9H, с), 3,98 (3H, с), 4,1-4,5 (4H, два ABk), 4,87 (1H, J 1,7 Гц), 5,35 (1H, J 1,7 Гц).
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,55 (9H, с), 3,98 (3H, с), 4,1-4,5 (4H, два ABk), 4,87 (1H, J 1,7 Гц), 5,35 (1H, J 1,7 Гц).
МС (FD): 451 (M+), 394 (-C4H9) м/з
Пример 12. Трет-бутиловый эфир 3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2- карботиоловой кислоты
Соединение 62
Раствор 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) (42,9 г) в метаноле (1,2 л) последовательно обрабатывают при -15oC (внутри реакционного сосуда) 48% -ным водным HBr (70 мл), 70%-ной водной HClO4 (115 мл) и водным нитритом натрия (35 г в 100 мл). Смесь интенсивно перемешивают 35 мин с повышением температуры внутри сосуда от -15 до +20oC. Добавляют воду (1,5 л) и этиловый эфир (0,8 л), органическую фазу отделяют, промывают рассолом (0,4 л), сушат над Na2SO4 и после концентрирования в вакууме получают сырой 7S-бром-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен в виде желтого сиропа. Полученный продукт окисляют пероксимоносульфатом калия (1,7 мол. экв. ) по методике, приведенной в примере 9. Полученный сырой продукт растворяют в дихлорметане (200 мл) и уксусной кислоте (20 мл) и при перемешивании в течение 1 одного часа обрабатывают Zn-пылью (30 г), добавляемой порциями. Реакционную смесь фильтруют и распределяют между дихлорметаном и водой. Водную фазу подкисляют конц. HCl, насыщают NaCl и экстрагируют этилацетатом. Испарением растворителя получают желтоватое твердое вещество, которое переносят в этиловый эфир и фильтруют. Собранный продукт растворяют в безэтанольном дихлорметане и обрабатывают 2 ч при 0oC оксалилхлоридом (4,6 мл) в присутствии ДМФА в качестве катализатора (0,05 мл). Реакционную смесь испаряют в высоком вакууме и переносят в дихлорметан. Добавляют трет-бутанол (30 мл), затем триэтиламин (4 мл). Через 15 мин раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле (смеси гексанэтилацетат) вымывают в следующей последовательности:
трет-бутиловый эфир 7S-метокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/-окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты (0,75 г) и трет-бутиловый эфир 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты (9,2 г).
Пример 12. Трет-бутиловый эфир 3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2- карботиоловой кислоты
Соединение 62
Раствор 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) (42,9 г) в метаноле (1,2 л) последовательно обрабатывают при -15oC (внутри реакционного сосуда) 48% -ным водным HBr (70 мл), 70%-ной водной HClO4 (115 мл) и водным нитритом натрия (35 г в 100 мл). Смесь интенсивно перемешивают 35 мин с повышением температуры внутри сосуда от -15 до +20oC. Добавляют воду (1,5 л) и этиловый эфир (0,8 л), органическую фазу отделяют, промывают рассолом (0,4 л), сушат над Na2SO4 и после концентрирования в вакууме получают сырой 7S-бром-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен в виде желтого сиропа. Полученный продукт окисляют пероксимоносульфатом калия (1,7 мол. экв. ) по методике, приведенной в примере 9. Полученный сырой продукт растворяют в дихлорметане (200 мл) и уксусной кислоте (20 мл) и при перемешивании в течение 1 одного часа обрабатывают Zn-пылью (30 г), добавляемой порциями. Реакционную смесь фильтруют и распределяют между дихлорметаном и водой. Водную фазу подкисляют конц. HCl, насыщают NaCl и экстрагируют этилацетатом. Испарением растворителя получают желтоватое твердое вещество, которое переносят в этиловый эфир и фильтруют. Собранный продукт растворяют в безэтанольном дихлорметане и обрабатывают 2 ч при 0oC оксалилхлоридом (4,6 мл) в присутствии ДМФА в качестве катализатора (0,05 мл). Реакционную смесь испаряют в высоком вакууме и переносят в дихлорметан. Добавляют трет-бутанол (30 мл), затем триэтиламин (4 мл). Через 15 мин раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле (смеси гексанэтилацетат) вымывают в следующей последовательности:
трет-бутиловый эфир 7S-метокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/-окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты (0,75 г) и трет-бутиловый эфир 3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты (9,2 г).
Порцию последнего соединения (0,7 г) растворяют в четыреххлористом углероде (50 мл), кипятят 4 ч с N-бромсукцинимидом (0,86 г) и азо-бисизобутиронитрилом (АИБН, 15 мг). Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и интенсивно перемешивают 15 мин с насышенным раствором бисульфита натрия. Органический слой отделяют, сушат (CaCl2) и концентрируют. Хроматографией на силикагеле получают 0,55 г трет-бутилового эфира 3-бромметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты. Полученное соединение растворяют в ацетонитриле и обрабатывают 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом (0,19 г) и спустя 10 мин растворитель удаляют в вакууме. Хроматографией на силикагеле получают 400 мг трет-бутилового эфира 3-(1-метил-1,2,3,4 -тетразол-5-ил)тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/ окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Полученное соединение растворяют в смеси трифторуксусной кислоты, дихлорметана и анизола (1:1:0,5). Через 30 мин раствор концентрируют и остаток переносят в дихлорметан (5 мл). После охлаждения до -20oC прибавляют пиридин (0,7 мл), трет-бутилмеркаптан (0,16 мл) и ПФЭ (5 мл) и смесь оставляют на 5 ч при 0oC. Обработкой и хроматографией по методике примера 1 получают 120 мг заглавного соединения в виде желтоватого порошка.
ИК (KBr) nmax: 1807, 1638 см-1
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,53 (9H, с), 3,48 и 3,55 (1H, каждая, д, J 4,9 Гц), 3,59 и 3,67 (1H, каждая д, J 2,5 Гц), 3,93 (3H, с), 3,98 (1H, д, J= 17 Гц), 4,24 (1H, дв.д, J 17 и 0,9 Гц), 4,02 и 4,33 (2H, каждая, д, J 14 Гц), 4,76 (1H, м).
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,53 (9H, с), 3,48 и 3,55 (1H, каждая, д, J 4,9 Гц), 3,59 и 3,67 (1H, каждая д, J 2,5 Гц), 3,93 (3H, с), 3,98 (1H, д, J= 17 Гц), 4,24 (1H, дв.д, J 17 и 0,9 Гц), 4,02 и 4,33 (2H, каждая, д, J 14 Гц), 4,76 (1H, м).
Пример 13. Трет-бутиловый эфир 7S-метокси-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты.
Соединение 61
Раствор трет-бутилового эфира 7S-метокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты (800 мг) в четыреххлористом углероде (100 мл) обрабатывают НБС (550 мг) и АИБН (50 мг), после чего кипятят 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и фракционированием остатка хроматографией на силикагеле получают 700 мг трет-бутилового эфира 3-бромметил-7S-метокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты в виде сиропа.
Раствор трет-бутилового эфира 7S-метокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты (800 мг) в четыреххлористом углероде (100 мл) обрабатывают НБС (550 мг) и АИБН (50 мг), после чего кипятят 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и фракционированием остатка хроматографией на силикагеле получают 700 мг трет-бутилового эфира 3-бромметил-7S-метокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты в виде сиропа.
Полученный продукт растворяют в ацетонитриле (20 мг) и ДМФА (5 мл) и после добавления 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетрахлора (500 мг) смесь перемешивают 10 мин, большую часть растворителя удаляют в вакууме, а остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат (Na2SO4) концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 605 мг трет-бутилового эфира 7S-метокси-3-(1-метил-1,2,3,4, -тетразол-5-ил)тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества: МС(FD):431(М+)m/з.
Полученное соединение растворяют в смеси трифторуксусной кислоты, дихлорметана и анизола (1,1:0,5) и через 30 мин раствор концентрируют в вакууме, остаток промывают этиловым эфиром. Фильтрованием получают 400 мг 2-карбокси-7S- метокси-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида в виде светло-коричневого порошка.
Полученное соединение растворяют в дихлорметане, обрабатывают при -20oC пиридином (0,5 мл), трет-бутилмеркаптаном (0,135 мл) и ПФЭ (3,5 мл) и оставляют реагировать на 5 ч при 0oС. Обработкой и хроматографией по методике примера 1 получают 250 мг заглавного соединения.
ИК (CHCl3) nmax 1800, 1650 см-1
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,55 (9H, с), 3,58(3H, с) 3,88 (1H, д, J 17,5 Гц), 3,93 (3H, с.), 4,04 и 4,38 (2H, каждая д, J 14 Гц), 4,27(1H, дв.д, J 17,5 и 1,1 Гц), 4,63(1H, дв. д, J=1,7 и 1,1 Гц), 5,13(1H, д, J 1,7 Гц).
ЯМР (90 МГц, CD Cl3) δ (ч/млн): 1,55 (9H, с), 3,58(3H, с) 3,88 (1H, д, J 17,5 Гц), 3,93 (3H, с.), 4,04 и 4,38 (2H, каждая д, J 14 Гц), 4,27(1H, дв.д, J 17,5 и 1,1 Гц), 4,63(1H, дв. д, J=1,7 и 1,1 Гц), 5,13(1H, д, J 1,7 Гц).
Пример 14. 2-Дифенилметоксикарбонил-2-(трет-бутоксикарбониламино)этиловый эфир 7S-метокси-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиоловой кислоты.
Соединение 105
Дихлорметановый раствор 2-карбокси-7S-метокси-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида (получение см. пример 13) вводят в реакцию с пиридином, бензгидриловым эфиром N-третбутоксикарбонил-1-цистеина и ПФЭ в условиях, приведенных в примере 1. В результате получают заглавное соединение (75% после хроматографии на силикагеле) в виде желтоватого масла.
Дихлорметановый раствор 2-карбокси-7S-метокси-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2.0/окт-2-ен-5,5-диоксида (получение см. пример 13) вводят в реакцию с пиридином, бензгидриловым эфиром N-третбутоксикарбонил-1-цистеина и ПФЭ в условиях, приведенных в примере 1. В результате получают заглавное соединение (75% после хроматографии на силикагеле) в виде желтоватого масла.
ИК (CHCl3) nmax: 1800, 1735, 1705, 1665 см-1
ИК (CHCl3) νmax: 1800, 1735, 1705, 1665 см-1
ЯМР (200 МГц, CDCl3 δ (ч/млн): 1,39 (9H, с), 3,36 (1H, дв. д, J 6,8 и 14,1 Гц), 3,9 (1H, д, J 17,2 Гц), 3,94 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,23 (1H, д, J 17,2 Гц), 4,53 (1H, уш. H6), 4,59 (1H, д, J=14,5 Гц) 4,7 (1H, м, C a цистеина), 5,13 (1H, д, J=1,6 Гц), 5,75 (1H, д, J 8,1 Гц, обмен D2O), 6,9 (1H, с), 7,27-7,35 (1OH, м).
ИК (CHCl3) νmax: 1800, 1735, 1705, 1665 см-1
ЯМР (200 МГц, CDCl3 δ (ч/млн): 1,39 (9H, с), 3,36 (1H, дв. д, J 6,8 и 14,1 Гц), 3,9 (1H, д, J 17,2 Гц), 3,94 (1H, д, J=14,5 Гц), 4,23 (1H, д, J 17,2 Гц), 4,53 (1H, уш. H6), 4,59 (1H, д, J=14,5 Гц) 4,7 (1H, м, C a цистеина), 5,13 (1H, д, J=1,6 Гц), 5,75 (1H, д, J 8,1 Гц, обмен D2O), 6,9 (1H, с), 7,27-7,35 (1OH, м).
Пример 15. Бензил-7S-аллил-3-(1-метил-2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиолат
Раствор трет-бутил-7S-аллил-3-ацетоксиметил-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата (20 ммоль) в дихлорметане (150 мл) охлаждался до 0oC. Добавляли 55% МСРВА (20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре.
Раствор трет-бутил-7S-аллил-3-ацетоксиметил-8-оксо-5-тиа-1 азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата (20 ммоль) в дихлорметане (150 мл) охлаждался до 0oC. Добавляли 55% МСРВА (20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре.
Нерастворимое вещество отфильтровывалось промыванием холодным CH2Cl2. Фильтрат промывался водным NaHSO3, затем водой, водным NaHCO3 и рассолом. После высушивания над Na2SO4 органическая фаза концентрировалась в вакууме. Остаток хроматографировался на силикагеле (смеси этилацетат-гексан в качестве элюента), обеспечивая выделение трет-бутил-7S-аллил-3-ацетоксиметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества.
ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d 1,54 (9H, с.); 2,08 (3H, с.); 2,65 (2H, м.); 3,68 (1H, д, J= 18,4 Гц); 3,93 (1H, широкий д, J=18,4 Гц); 3,97 (1H, м.); 4,50 (1H, м.); 4,67 и 5,05 (2H, два д. J= 13,5 Гц); 5,25 (2H, м.); 5,80 (1H, м.).
ИК (KBr) 1810, 1745, 1725 см -1.
Трет-бутил-7S-аллил-3-ацетоксиметил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат-5,5-диоксид (2 г) выдерживался в смеси CH2Cl2-TFA-анизол 8: 2:1 (5 мл) в течение 2 ч при 5oC. Смесь концентрировалась досуха. Остаток поглощался ацетонитрилом (40 мл) и обрабатывался 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом (0,8 г) и 50% BF3•Et2O (2 мл). Затем смесь нагревалась при 55oC в течение 6 ч, затем концентрировалась в вакууме. Мгновенная хроматография остатка обеспечивала выделение 1,1- диоксида-7-a-аллил-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,7 г).
386 г этого вещества последовательно обрабатывалось при -20oC 0,6 мл пиридина, 0,14 мл бензилмеркаптана и 4 мл полифосфатного сложного эфира. Реакционная смесь оставлялась стоять при 0oC в течение 5 ч, затем выливалась в смесь этилацетата и водного раствора NaHCO3 и энергично перемешивалась. Органическая фаза сушилась над Na2SO4 и концентрировалась в вакууме. Хроматография остатка над силикагелем (н-гексан: этилацетатные смеси в качестве элюента) давала целевой продукт в виде белого порошка (120 мг).
ИК (KBr): 1795, 1650 см-1
ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d 2,64 (2H, м.); 3,86 (3H, с.); 3,9-4,1 (1H, м.); 3,96 (1H, д, J= 17,7 Гц); 3,98 (1H, д, J=14,2 Гц); 4,21 и 4,31 (2H, два д. J= 13,8 Гц); 4,25 (1H, широкий д, J= 17,7 Гц); 4,39 (2H, д, J=14,1 Гц); 4,44 (1H, широкий с.); 5,2-5,3 (2H, м.); 5,7-5,9 (1H, м.); 7,1-7,3 (5H, м.).
ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d 2,64 (2H, м.); 3,86 (3H, с.); 3,9-4,1 (1H, м.); 3,96 (1H, д, J= 17,7 Гц); 3,98 (1H, д, J=14,2 Гц); 4,21 и 4,31 (2H, два д. J= 13,8 Гц); 4,25 (1H, широкий д, J= 17,7 Гц); 4,39 (2H, д, J=14,1 Гц); 4,44 (1H, широкий с.); 5,2-5,3 (2H, м.); 5,7-5,9 (1H, м.); 7,1-7,3 (5H, м.).
Пример 16. Трет-бутил-3-ацетоксиметил-7S-пропил-8-оксо-5-тиа-азабицикло-[4,2,0]окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиолат.
Раствор трет-бутил-3-ацетоксиметил-7S-пропил-8-оксо-5-тиа-азабицикло[4,2,0] окт-2-карбоксилата (100 мг) в дихлорметане и этаноле окислялся в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Очистка остатка с помощью мгновенной хроматографии (SiO2, EtOAc, н-гексан в качестве элюента) давала трет-бутил-3-ацетоксиметил-7S-пропил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карбоксидат в виде воскообразного твердого вещества (85 мг).
FD-MS: 387 (М+), 328 (М CH3COO), 286 (М-BOC)+
ИК (KBr): 1805, 1740, 1720 см-1
ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d: 0,99 (3H, т. J=7,3 Гц); 1,4-2,0 (4H, м.); 1,54 (9H, с.); 3,66 (1H, д, J=18,3 Гц); 3,8-3,9 (1H, м.); 3,93 (1H, широкий д, J= 18,3 Гц); 4,49 (1H, м.); 4,64 и 5,04 (2H, два д. J=13,5 Гц).
ИК (KBr): 1805, 1740, 1720 см-1
ЯМР (CDCl3, 200 МГц) d: 0,99 (3H, т. J=7,3 Гц); 1,4-2,0 (4H, м.); 1,54 (9H, с.); 3,66 (1H, д, J=18,3 Гц); 3,8-3,9 (1H, м.); 3,93 (1H, широкий д, J= 18,3 Гц); 4,49 (1H, м.); 4,64 и 5,04 (2H, два д. J=13,5 Гц).
Обработка этого вещества CH2Cl2-TFA-анизолом (8:2:1), как в предыдущем примере, и затем трет-бутилмеркаптаном и PPE в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, давала указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества (20 мг).
ИК (KBr) Vmax: 1805, 1660 см-1.
Пример 17. Трет-бутил-7S-аллил-3-(1 метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-5,5-диоксид-2-карботиолат.
Согласно процедуре, описанной в примере 15, но с применением t-бутилмеркаптана вместо бензилмеркаптана, получалось названное соединение в виде твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 1,53 (9H, с.); 2,64 (2H, м.); 3,91 (3H, с.); 3,9-4,4 (4H, м. ); 3,90 (1H, м.); 4,45 (1H, шир. с.); 5,23 (1H, д, J=10,2 Гц); 5,25 (1H, д, J= 17,1 Гц); 5,7-5,9 (1H, м.).
ИК (KBr): 1792, 1640, 1615 см-1.
Пример 18. 2-Дифенилметоксикарбонил-2-ацетиламино-этил-7S-аллил-3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиолат.
Следуя процедуре, описанной в предыдущем примере, но применяя N, ацетил-L-цистеин бензагидриловый сложный эфир вместо бензилмеркаптана, получали названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 1,96 (3H, с.); 2,60 (2H, м.); 3,47 (1H, д. J= 7,2 и 14,1 Гц); 3,73 и 4,76 (2H, два д. J=14,5 Гц); 3,79 (1H, дд, J=4,2 и 14,1 Гц); 3,83 (1H, д. J=17,1 Гц); 3,91 (3H, с.); 3,94 (1H, м); 4,13 (1H, шир. д, J=17,1 Гц); 3,91 (3H, с.); 3,94 (1H, м.); 4,13 (1H, шир. д. J=17,1 Гц); 4,29 (1H, шир. с.); 4,97 (1H, м.), 4,19 (1H, д. J=10,0 Гц); 5,21 (1H, д. J= 17,0 Гц); 5,6-5,9 (1H, м.); 6,90 (1H, с.); 7,04 (1H, д. J=8,1 Гц); 7,2-7,3 (10H, м.).
ИК (KBr): 1800, 1745, 1650 см-1.
Пример 19. Получение натриевой соли карбоксиметил 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиолата.
Раствор карбоксиметил 3-ацетоксиметил-7S-хлор-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-5,5-диоксид-2-карботиолата в CH3CN обрабатывали эквимолярным количеством водного 4 мас. раствора NaHCO3. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (колонка Мерк Лихропреп® C18), элюируя H2O/CH3CN с получением указанного соединения.
ИК (KBr) νmax: 1810, 1740, 1670-1580 (широкий) см-1.
Claims (2)
1. Производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты общей формулы I
где A неразветвленная или разветвленная C1 C4-алкильная группа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси-, карбокси-, амино-, ацетиламино-, трет-бутоксикарбониламино-, дифенилметоксикарбонильной, трет-бутилфенилсилилокси- и фенильной групп, или представляет собой метоксифенильную группу;
R1 хлор или водород или метокси-, аллильная или пропильная группа;
R2 метильная, метоксиметильная, ацетоксиметильная или (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометильная группа,
и их фармацевтически приемлемые соли.
где A неразветвленная или разветвленная C1 C4-алкильная группа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси-, карбокси-, амино-, ацетиламино-, трет-бутоксикарбониламино-, дифенилметоксикарбонильной, трет-бутилфенилсилилокси- и фенильной групп, или представляет собой метоксифенильную группу;
R1 хлор или водород или метокси-, аллильная или пропильная группа;
R2 метильная, метоксиметильная, ацетоксиметильная или (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометильная группа,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Способ получения соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, охарактеризованных в п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1 имеет указанные значения;
R2 метильная, метоксиметильная или ацетоксиметильная группа,
подвергают окислению обработкой надкислотой с образованием соединения общей формулы III
где R1 и R2 имеют указанные для соединения общей формулы II значения,
и при необходимости полученное соединение общей формулы III или его защищенное по карбоксильной группе производное, в котором R2 - метильная или ацетоксиметильная группа, переводят в другое соединение общей формулы III, в котором R2 (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометильная группа, обработкой эфиратом треххлористого бора и 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом или обработкой N-бромсукцинимидом и азо-бис-изобутиронитрилом с последующей обработкой 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом и удалением в случае необходимости карбоксизащитной группы и полученное соединение общей формулы III, в котором R2 метильная, метоксиметильная, ацетоксиметильная или (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометильная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV A1-SH, где A1 имеет указанные для A значения, кроме прямого или разветвленного C1 C4-алкила, замещенного одним или двумя разными заместителями, выбранными из ряда, содержащего гидрокси-, карбокси- или аминогруппы, в присутствии пиридина и эфира полифосфорной кислоты или в присутствии дициклогексилкарбодиимида, и в случае необходимости получения целевого продукта общей формулы I, где A - прямой или разветвленный C1 C4-алкил, замещенный одним или двумя разными заместителями, выбранными из ряда, содержащего гидрокси-, карбокси- и аминогруппы, удаляют в соответствующем замещенном продукте защитные группы кислотным гидролизом и при необходимости выделяют соединения общей формулы I в виде их фармацевтически приемлемых солей.
где R1 имеет указанные значения;
R2 метильная, метоксиметильная или ацетоксиметильная группа,
подвергают окислению обработкой надкислотой с образованием соединения общей формулы III
где R1 и R2 имеют указанные для соединения общей формулы II значения,
и при необходимости полученное соединение общей формулы III или его защищенное по карбоксильной группе производное, в котором R2 - метильная или ацетоксиметильная группа, переводят в другое соединение общей формулы III, в котором R2 (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометильная группа, обработкой эфиратом треххлористого бора и 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом или обработкой N-бромсукцинимидом и азо-бис-изобутиронитрилом с последующей обработкой 5-меркапто-1-метил-1,2,3,4-тетразолом и удалением в случае необходимости карбоксизащитной группы и полученное соединение общей формулы III, в котором R2 метильная, метоксиметильная, ацетоксиметильная или (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тиометильная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV A1-SH, где A1 имеет указанные для A значения, кроме прямого или разветвленного C1 C4-алкила, замещенного одним или двумя разными заместителями, выбранными из ряда, содержащего гидрокси-, карбокси- или аминогруппы, в присутствии пиридина и эфира полифосфорной кислоты или в присутствии дициклогексилкарбодиимида, и в случае необходимости получения целевого продукта общей формулы I, где A - прямой или разветвленный C1 C4-алкил, замещенный одним или двумя разными заместителями, выбранными из ряда, содержащего гидрокси-, карбокси- и аминогруппы, удаляют в соответствующем замещенном продукте защитные группы кислотным гидролизом и при необходимости выделяют соединения общей формулы I в виде их фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811388A GB8811388D0 (en) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolic acid derivatives |
| GB8811388.1 | 1988-05-13 | ||
| PCT/EP1989/000505 WO1989010926A1 (en) | 1988-05-13 | 1989-05-08 | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2091383C1 true RU2091383C1 (ru) | 1997-09-27 |
Family
ID=10636869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894743030A RU2091383C1 (ru) | 1988-05-13 | 1989-05-08 | Производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5356888A (ru) |
| EP (1) | EP0378604B1 (ru) |
| JP (1) | JPH02504285A (ru) |
| KR (1) | KR0147300B1 (ru) |
| AU (1) | AU628821B2 (ru) |
| DE (1) | DE68913498T2 (ru) |
| DK (1) | DK10190A (ru) |
| ES (1) | ES2016017A6 (ru) |
| FI (1) | FI94642C (ru) |
| GB (1) | GB8811388D0 (ru) |
| GR (1) | GR1002249B (ru) |
| HU (1) | HU208141B (ru) |
| IE (1) | IE66309B1 (ru) |
| IL (1) | IL90231A0 (ru) |
| NZ (1) | NZ229023A (ru) |
| PT (1) | PT90530B (ru) |
| RU (1) | RU2091383C1 (ru) |
| WO (1) | WO1989010926A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA893569B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991004977A1 (en) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Synphar Laboratories, Inc. | Novel 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5264429A (en) * | 1989-10-06 | 1993-11-23 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives |
| US5258377A (en) * | 1991-04-08 | 1993-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-spirocyclopropyl 4-acylcephems |
| US5446037A (en) * | 1991-12-05 | 1995-08-29 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-[(substituted) methylene]cephalosporin sulfones as antiinflammatory, antidegenerative and antithrombin agents |
| US5439904A (en) * | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spiro(2'-spirocycloalkyl)cyclopropyl cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antigenerative agents |
| US5629306A (en) | 1994-12-09 | 1997-05-13 | Research Corporation Technologies, Inc. | 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same |
| JPH11511463A (ja) * | 1995-08-31 | 1999-10-05 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | インターロイキン変換酵素およびアポプトーシス |
| US5760027A (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Use of 7-alkylidene cephalosporins to inhibit elastase activity |
| US6407091B1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1187323A (en) * | 1967-06-26 | 1970-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Sydnone and Sydnone Imine Derivatives of 7-Aminocephalosporanic Acids and Preparation thereof |
| US4623645A (en) * | 1983-04-18 | 1986-11-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4547371A (en) * | 1983-04-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
| EP0124081A3 (en) * | 1983-05-02 | 1986-11-26 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them |
| US4699904A (en) * | 1985-07-01 | 1987-10-13 | Merck & Co., Inc. | Tetrazolyl derivatives of β-lactams useful as elastase inhibitors |
| NZ222399A (en) * | 1986-11-12 | 1991-07-26 | Merck & Co Inc | Cephalosporin derivatives; pharmaceutical compositions and processes for preparation |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| US5258377A (en) * | 1991-04-08 | 1993-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-spirocyclopropyl 4-acylcephems |
-
1988
- 1988-05-13 GB GB888811388A patent/GB8811388D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-08 DE DE68913498T patent/DE68913498T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-08 JP JP1505447A patent/JPH02504285A/ja active Pending
- 1989-05-08 NZ NZ229023A patent/NZ229023A/xx unknown
- 1989-05-08 IL IL90231A patent/IL90231A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-08 EP EP89905680A patent/EP0378604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-08 KR KR1019900700056A patent/KR0147300B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-08 HU HU893631A patent/HU208141B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-08 WO PCT/EP1989/000505 patent/WO1989010926A1/en active IP Right Grant
- 1989-05-08 RU SU894743030A patent/RU2091383C1/ru active
- 1989-05-08 AU AU35792/89A patent/AU628821B2/en not_active Ceased
- 1989-05-09 GR GR890100309A patent/GR1002249B/el unknown
- 1989-05-11 PT PT90530A patent/PT90530B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 IE IE155089A patent/IE66309B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 ZA ZA893569A patent/ZA893569B/xx unknown
- 1989-05-12 ES ES8901621A patent/ES2016017A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-11 FI FI900145A patent/FI94642C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 DK DK010190A patent/DK10190A/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-10-22 US US07/780,549 patent/US5356888A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент Великобpитании N 1187323, кл. C 2A, 1970. 2. Евpопейский патент N 0207447, кл. C 07 D 501/00, 1987. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU893631D0 (en) | 1990-11-28 |
| ZA893569B (en) | 1990-01-31 |
| IL90231A0 (en) | 1989-12-15 |
| EP0378604B1 (en) | 1994-03-02 |
| GR1002249B (en) | 1996-04-23 |
| GR890100309A (el) | 1990-03-12 |
| HU208141B (en) | 1993-08-30 |
| IE891550L (en) | 1989-11-13 |
| DE68913498D1 (en) | 1994-04-07 |
| KR900701800A (ko) | 1990-12-04 |
| AU3579289A (en) | 1989-11-29 |
| FI900145A0 (fi) | 1990-01-11 |
| PT90530A (pt) | 1989-11-30 |
| EP0378604A1 (en) | 1990-07-25 |
| DE68913498T2 (de) | 1994-06-09 |
| DK10190A (da) | 1990-01-15 |
| IE66309B1 (en) | 1995-12-27 |
| KR0147300B1 (ko) | 1998-08-17 |
| DK10190D0 (da) | 1990-01-12 |
| JPH02504285A (ja) | 1990-12-06 |
| PT90530B (pt) | 1994-11-30 |
| FI94642B (fi) | 1995-06-30 |
| NZ229023A (en) | 1990-09-26 |
| GB8811388D0 (en) | 1988-06-15 |
| FI94642C (fi) | 1995-10-10 |
| WO1989010926A1 (en) | 1989-11-16 |
| ES2016017A6 (es) | 1990-10-01 |
| HUT54166A (en) | 1991-01-28 |
| AU628821B2 (en) | 1992-09-24 |
| US5356888A (en) | 1994-10-18 |
| FI900145A (fi) | 1990-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0138771B1 (ko) | 베타-락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물 | |
| EP0267723B1 (en) | New substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents | |
| RU2091383C1 (ru) | Производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| KR930007416B1 (ko) | 3-(치환된)프로페닐아미노 티아졸릴 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법 | |
| US5580865A (en) | 2,2-disubstituted cephem sulphones | |
| FR2485016A1 (fr) | Derives d'acide phosphonique de ((amino-2 thiazolyl-4) oximino)-7 cephalosporines, utiles notamment comme medicaments antibacteriens | |
| WO1991009036A1 (en) | Beta-lactam derivatives | |
| JPH0780891B2 (ja) | β―ラクタムエラスターゼ阻害剤 | |
| EP0091302A1 (en) | Beta-lactam derivatives | |
| EP0809644A1 (en) | 4-substituted cephem derivatives as elastase inhibitors | |
| KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 | |
| CS277027B6 (en) | Process for preparing beta-lactam derivatives |