JPH02504285A

JPH02504285A - １，１‐ジオキソ‐セフェム‐４‐チオール酸誘導体

Info

Publication number: JPH02504285A
Application number: JP1505447A
Authority: JP
Inventors: アルペジアニ，マルコ; ビツソリーノ，ピエルルイジ; ペツローネ，エツトーレ; デイ・マツテオ，フランセスコ; オレツツイ，ピエルジユゼツペ; カツシネツリ，ジユゼツペ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1988-05-13
Filing date: 1989-05-08
Publication date: 1990-12-06
Also published as: DK10190A; DE68913498D1; HU208141B; FI900145A0; HU893631D0; FI94642B; HUT54166A; ZA893569B; PT90530B; FI94642C; RU2091383C1; IE891550L; EP0378604A1; KR900701800A; AU3579289A; IE66309B1; GB8811388D0; FI900145A; DK10190D0; GR890100309A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１、１−ジオキソ−セフェム−４−チオール酸誘導体ａ１ＪＬｌ屋」」１服本発明は８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２− エン−５，５−ジオキシド−２−チオール酸、その製造方法並びにそれを含有する薬剤及び動物用薬剤に関する。本発明による化合物はプロテアーゼ阻害剤、特にヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）阻害剤として有用であり、蛋白分解酵素に起因する炎症性及び変性疾患、特に気腫、成人呼吸困難症候群、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、感染性関節炎、リウマチ熱、を椎炎、ｉｆｆｌ，狼癒及び乾象の予防、管理及び治療上有用である。

本明細書中、下記の略号を使用する。

ＡＣ　　　　　　　アセチル、Ｂｏｃ　　　　　　ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ　　　　　　ベンズオキシカルボニル、３ｕｃ　　　　　　３−カルボキシプロピオニル、Ｇｌｕ　　　　　　４−カルボキシブチリル、及びＮＰＧ　　　　　　上記から選択するアミノ保護基。

本発明は一般式（Ｉ）の化合物を提供する。上記式中、Ａは（ａ）　　水素原子、（ｂ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、（Ｃ）２〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、（ｄ）２〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、（ｅ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、（ｆ）　　単環、二環又は架橋環形であって３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、（ｇ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、（ｈ）　　アリール部分が前記（ｅ）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂ）の定義と同じであるアラルキル基、（ｊ）　　アリール部分が前記（ｅ）の定義と同じで、アルケニル部分が前記（Ｃ）の定義と同じであるアラルケニル基、（ｋ）　　アリール部分が前記（ｅ）の定義と同じで、アルキニル部分が前記（ｄ）の定義と同じであるアラルキル基、（１）シクロアルキル部分が前記（ｆ）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂ）の定義と同じであるシクロアルキルアルキル基、（Ｉｆ）　　その少なくとも１個が酸素、硫黄若しくは窯素原子である環原子を５〜６個有する飽和若しくは不飽和の複素環基であって、場合により同一か又は異なってもよい別の同様な複素環基又は前記（ｆ）に定義したシクロアルキル基と縮合してもよい複素環基、（ｎ）　　複素環部分が前記（＋１１）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂ）の定義と同じである複素環アルキル基、（０）複素環部分が前記（ＩＩ）の定義と同じであり、アルケニル部分が前記（Ｃ）の定義と同じである複素環アルケニル基、又は（ｐ）　　複素環部分が前記（Ｉｎ）の定義と同じであり、アルキニル部分が前記（ｄ）の定義と同じである複素環アルキニル基、であって、前記（ｂ）〜（ｐ）の定義の基はそれぞれ未置換でありても（＋＞ハロゲン原子、（ｉｉ）ニトロ、アジド、ジアゾ、アミノ若しくはグアニジノ基、又は式ＮＨＲ８、ＮＲ，Ｒ，、ＮＨＣＯＲＣｌＮＨＣＯＯＲ若しくはＮＨ３０２Ｒ８（式中Ｒａ及びＲ５はそれぞれ独立に１〜７個の炭素原子を有し、場合によりカルボキシ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わし、Ｒｃは２−カルボキシエチル基又はＲ　で表わすことができるいずれかの基を表わす）を有する基、（　ｉｉｉ　）　ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、又は式ＯＲｄ。

ＯＣＯＲ，　、ＯＣＯＯＲ，若しく　ハＯ　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｒ　ｄ（式中Ｒｄは水素原子、２−カルボキシ−２−アミノエチル若しくはジフェニルメチル基又はＲ。で表わすことができるいずれかの基を表わす）を有する基、（　ｉｖ）メルカプト若しくはスルホ基、又は式ＳＲ，、ＳＯＲａ若しくはＳＯ □Ｒａ　（式中Ｒ，は前記と同じ定義）を有する基、（Ｖ）シアノ若しくはトリフルオロアセチル基、又は式若しくはＣＯＮＨＲ　　（式中Ｒ，は前記と同じ定義）を有する基、又は（ｖｉ）環置換基としてのみ、それぞれが４個までの炭素原子を有し、場合によりカルボキシ基により置換されていることもある直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、の中の１つ以上により置換されていてもよい；Ｒ１は（１）弗素、塩素、臭素若しくは沃素原子、（２）　　前記に定義の基Ａ１（３）　　基ＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（４）ＷＳＡ，ＳＯＡｉＬ＜はｓｏ２Ａ　（式中Ａは前記と同じ定ｆｉ）、（５）　　基ＯＣＯＡ　（式中Ａは前記と同じ定義）、（６）ＭＯＳｏ２Ａ（式中Ａは前記と同じ定義）、又は（７）基ＮＨＣＯＡ若しくはＮＨｚ　（式中Ａは前記と同じ定義であり、ＺはＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ、Ｌｅｕ，Ｉｌｅ、Ｐｈｅ及びＰｒｏから選択したＤ若しくはＬ−α−アミノ酸によって構成されたモノ− 、ジー若しくはトリーペプチドを表わし、その末端アミノ基は遊離であっても基ＣＯＲ若しくはＣ００ＲＣ（式中ＲＣは前記と同じ定義）により保護されていてもよい）を表わし：Ｒ２は水素、弗素、塩素若しくは臭素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、ホルミルオキシ基又は２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基を表わし：Ｒ３は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、ベンジル基、又は式−〇ＨＲｅ　（式中Ｒ８は水素原子、１〜４個の炭素、原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、フェニル若しくはカルボキシ基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはアルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表わす）を有する基を表わし：Ｒ４は（１）前記に定義の基Ａ１（２）弗素若しくは塩素原子、（３）基ＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（４）　　基５Ａ１８ＯＡ若しくは５ｏ２Ａ（式中Ａは前記ト同シ定義）、（５）基ＣＯＡ若しくはＧＯＯＡ　（式中Ａは前記と同じ定義）、（６）基ＣＨ２０Ａ（式中Ａは前記と同じ定義）、（７）基ＣＨ２５Ａ、ＣＨＳｏＡ若しくはＣＨ２５Ｏ２Ａ（式中Ａは前記と同じ定義）、（８）基ＣＨ２ｏＣＯＡ若しくはＣＨ２ｏｚ（式中Ａ　及ヒＺ　ｔ；ｔは前記と同じ定義）、（９）基ＣＨ５−ＣＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（１０）基０Ｈ２ＮＡＡ ’　　（式中Ａは前記と同じ定義であり、Ａ′はＡとは無関係にＡで表わすことができる（Ｘずれ力翫の基を表わすか、又はＮＡＡ’　は複素環基を表わす）（１１）基ＯＨＮ”ＡＡ’Ａ″　（式中Ａ及びＡ’　Ｇま前記と同じ定義であり、Ａ“はＡと無関係にＡで表わすことができるいずれかの基を表わすか、又はＮＡ ’Ａ“は前記に定義の基Ａ若しくはカルバモイル基により置換した芳香族複素環基を表わす）、又は（１２）Ｉｃ８２ＮＨＣＯＡ若しくはＣｌ−１２ＮＨ２（式中Ａ及びＺは前記と同じ定義）を表わす。

一般式１の化合物は１個以上のイオン性の又はイオン化し得る基を含み得る。従って、本発明には前記化合物と薬学的に許容される陰イオン若しくは陽イオンとの塩も包含される。

本発明は、一般式１の化合物のあらゆる立体異性体、並びにそれらのラセミ若しくは光学活性混合物をすべて網羅する。しかしながら、一般式１ａで表わされる立体配置は特に好ましい。

Ａは下記を表わすのが好ましい。

（ａｏ）水素原子、（ｂ’）　　Ｃ−Ｃアルキル若しくはＣ−Ｃ６アルキルのような、１〜２０個の炭素原子を有する直鎮若しくは分枝鎖のアルキル基、（ｅｏ）フェニル又はナフチル基、（ｆｏ）単環０３〜Ｃ７シクロアルキル、たとえばＣ３、Ｃ５、Ｃ若しくはＣ７シクロアルキルのような、単環、二環又は架橋環形であって３〜１０個の炭素原子を有するシフロア（ｈ゛）アルキル部分が前記（ｂｏ）の定義と同じであるスエニルアルキル若しくはナフチルアルキル基、（ビ）シクロアルキル部分が前記（ｆｏ）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂｏ）の定義と同じであるシクロアルキルアルキル基、（ｍｏ）その少なくとも１個が酸素、硫黄若しくは窒素原子である環原子を５〜６個有する飽和又は不飽和の複素環基、又は（ｎｏ）複素環部分が前記（Ｉ゛）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂｏ）の定義と同じである複素環アルキル基。

前記（ｂｏ）〜（ｎｏ）に定義の基は好ましくはそれぞれ未置換であっても下記の１個以上により置換されていてもよい。

（じ）ハロゲン原子、（ｉじ）ニトロ、アミノ若しくはグアニジノ基、又は弐ＮＨＲｅ。

ＮＲｅＲ，、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＯＲ，若しくはＮＨ３Ｏ２Ｒｅ　（式中Ｒ８及びＲｆはそれぞれ独立に３〜７個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わし、Ｒｏは２−カルボキシエチル若しくは３−カルボキシプロピル基、又はＲ８で表わすことができるいずれかの基を表わす）を有する基、（ｉｉｉ’）ｉ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、又は式ＯＲｄ。

０ＣＯＲ，，０ＣＯＯＲ，若Ｌ＜は０ｃＯＮＨＲ，（式中Ｒ０は水素原子、２− カルボキシ−２−アミノエチル若しくはジフェニルメチル基又はＲｃで表わすことができるいずれかの基を表わｔ）を有する基、（ｉｖ’）式ＳＲ３，５ｏＲ８若しくは５Ｏ２Ｒａ　（式中Ｒ８は前記と同じ定Ｉ！）を有する基、（Ｖｏ）シアノ若しくはトリフルオロアセチル基、又は式若しくはＣ０ＮＨＲ，（式中Ｒｄは前記と同じ定義）を有する基、又は（ｖｉ’）環置換基としてのみ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基。

Ａは最も好ましくは、水素原子、又はメチル、エチル、プロピル、イソブＯビル、ブチル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニル、ベンジル、ナフチル、〇−トリル、０．０−キシリル、ジフェニルメチル、トリチル、１−フェニル−２−プロピル、１−フェニルエチル、フェネチル、４−カルボキシベンジル、３−カルボキシベンジル、カルボキシメチＪし、１−力Ｊレボキシエチル、２−カルボキシプロピルシフェニル、とドロキシエチル、２−（ｔ− ブトキシ）−エチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２ −ピリジニウムエチル、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−エチル、２−カルボキシメトキシ−エチル、２− （カルボキシエチルカルバモイルオキシ）−エチル、２−（３−カルボキシ−３ −アミノプロピオニルオキシ）−エチル、２−カルボキシ−２−アミノエチル、３−カルボキシ−３−アミノプロピル、２−カルボキシ−２−アミノ−１−メチルエチル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジ１ル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル、ミノ）−エチル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−カルボキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、ジフェニルメトキシカルボニルオキシエチル、２−ｔ−ブトキシカルボニルベンジルオキシ−２− （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル、２−カルボキシベンジルオキシ− ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル又は２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチル基である。

Ｒ１は下記を表わすのが好ましい。

（１°）弗素、塩素若しくは臭素原子、（２°）水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、又は１−ヒドロキシエチル、１−ベンゾキシエチル、１−ペンゾキシカルポニルオキシエチｌし、１−フェニルアセトキシエチル、２−フルオＯ−１−ヒドロキシエチル、フェニル若しくはベンジル基・（３°）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ若しくはベンゾキシ基、（４°）メチルチオ基、（５゛）ホルミルオキシ、アセトキシ若しくはフェニルアセトキシ基、（６°）メシル若しくはトシルオキシ基、又は（７°）ホルムアミド、アセトアミド、フルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド若しくはクロロアセトアミド基、又は遊離か又はＡｃ，Ｂｏｃ１Ｃｂｚ若しくはＳｕｃ基により保護された末端アミン基を有する基ＮＨ−Ａｌａ。

ＮＨ−Ｖａ　ｌ　、ＮＨ−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ　、ＮＨ−Ｌｙｓ若しくはＮＨ−Ｐｒｏ−Ａ　Ｉ　ａ−Ａ　ｌ　ａ。

Ｒ１は最も好ましくは（１＃）弗素、塩素若しくは臭素原子、（２’　）メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、１−ベンゾキシエチル、１−ベンゾキシカルボニルオキシエチル若しくは１−７エ二ルアセトキシエチル基、（３“）メトキシ基、又は（７“）ホルムアミド、アセトアミド若しくはトリフルオロアセトアミド基、又はＮＨ−Ａ　ｌ　ａ，　ＮＨ．−Ａ　Ｉ　ａ　＜Ａｃ）、ＮＨ−Ｖａ　ｌ　（Ｓｕｅ）　、ＮＨ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｖａ　Ｉ、ＮＨ−Ｌｙｓ　（Ｓｕｃ）　、ＮＨ−Ｐｒｏ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　ｌ　ａ若しくはＮＨ−Ｐｒｏ−Ａ　Ｉ　ａ−Ａ　Ｉ　ａ　（ＡＣ）基、を表わす。

Ｒ２は好ましくは水素、弗素若しくは塩素原子、最も好ましくは水素原子を表わす。

Ｒ３は水素原子又はメチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルメチレン若しくはカルボキシメチレン基、最も好ましくは水素原子又はメチル基を表わす。

Ｒ４は下記を表わすのが好ましい。

（１°）　水素原子又はメチル、り００メチル、ブロモメチル若しはベンジル基、（２°）　塩素原子、（３°）　メトキシ若しくはベンゾキシ基（４°）　メチルチオ基、（５°）ホルミル、アセチル、バンゾイル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル若しくはベンゾキシカルボニル基、（６°）　メトキシメチル、エトキシメチル若しくはイシプロボキシメチル基：又はベンゾキシメチル、フェノキシメチル若しくは３−ピリジルオキシメチル基であって、それぞれの環は未置換であってもヒドロキシ、カルボキシ及びアミノ基並びに２〜５個の炭素原子を有するアルフキジカルボニル基から選択される１〜２個の同等又は異なる基により置換されていてもよい、（７”）　メチルチオメチル、フェニルチオメチル、メチルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル若しくはフェニルスルフィニルメチル基、又は２−アミノ−２−カルボキシエチルチオメチル基であって、そのアミン基は遊離か又はＡＣ。

３ｏｃ若しくはＣｂｚ基により保護されており、そのカルボキシ基は遊離か又はエチル、ｔ−ブチル、ベンジル、メチル若しくはジフェニルメチル基により保護されている：又はＣＨ２５Ｈｅｔ基（式中Ｈｅｔは任意的に置換されていることもある複素環基、特に下記式の一つを表わす）、０ＯＨ（８′）ベンゾイルオキシメチル若しくはフェニルアセトキシメル基又は３〜１０個の炭素原子を有するアルカノイルオキシメチル基であって、それぞれ未置換であってもカルボキシ、ヒドロキシ及びアミノ基がら選択される１〜２個の同等又は異なる基により置換されていてもよく、アミノ基は遊離か又はＮＰＧにより保護されている基、又はアミノ基が遊離かＡＣ，３０Ｇ若しくはＣｂｚ基により保護されているＣＨ２−０−Ｐｒｏ−Ｖａ　＋基、（９°）アセチルチオメチル基、（１０°）アミノメチル基若しくはＣＨＮＨＲ，塁（式中Ｒ５は１〜４個の炭素原子を有し、未置換か又はカルボキシ基に−Ａ　Ｉ　ａ　、　　ＣＨ２−Ｇ　Ｉ　Ｖ若しくは一〇Ｈ２−Ｖａ　Ｉ基、（１１°）ＣＨ２Ｎ＋ＲＩＲｏＲｏ基（式中Ｒ，、Ｒｏ及びＲ８はそれぞれ独立に前記定義のＲ５のいずれかの意味を有する）：式（式中Ａは前記定義と同じ）を有する基：４−カルバモイルピリジニウムメチル基：又は場合により前記定義のＩＡ若しくはカルバモイル基により置換されていてもよいキヌクヌクリジニウムメチル基、（１２°）アセチルアミノメチル若しくはベンゾイルアミノメチル基、又はアミン基が遊離か又はＮＰＧにより保護されているＣＨ−ＮＨ−Ａ　！　ａｌＣＨ− ＮＨ−Ｖａ　ｌ　、ＣＨ２−ＮＨ−Ｐｒｏ、ＣＨ−ＮＨ−Ｐｈｅ、０Ｈ２−ＮＨ −Ｐｒｏ−Ｖａ　ｌ　、ＣＨ２−ＮＨ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　Ｉ　ａ若しくはＣＨ２ −ＮＨ−Ｐｒｏ−Ａ　Ｉ　ａ基。

Ｒ４は最も好ましくはメチル、ブロモメチル、アセトキシメチル、ヒドロキシメチル、カルバモイルオキシメチルシメチル、フェノキシメチル、アミノメチル、ピリジニウムメチル、４−カルボキシメチルピリジニウムメチル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾキシメチル、３−ピリジルオキシメチル、フエナセトキシメチル、メチルスルホニルメチル、フェニルスルフィニルメチル、３−カルボキシプロピオニルオキシメチル、４−カルボキシベンゾイルオキシメチル、４−（ｔ −ブトキシカルボニル）−ベンゾイルオキシメチル、ト（カルボキシメチル）− 力ルバモイルオキシメチル若しくは（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルアミノ）メチル基：　Ｃ　Ｈ　２　Ｎ　Ｈ　　Ｖ　ａ　！基：ＣＨ２ーＯ　　Ｖａｔ、ＣＨ２−Ｏ　　Ａｌａ，ＣＨ２　　０　　ａｌｙ若しくはＣＨ２−０−Ｐｒｏ−Ｖａ　Ｉ基又ハコのような基＋７）ＡＣ。

ＢＯＣ若しくはＣｂｚ保護誘導体：ＣＨ２０Ａｌａ−（Ｇｌｕ）基；ＣＨ２−０ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒ，’）ＣＯＯＨ基（式中Ｒｃｌは３〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基又はフェニル基を表わす）：下記の基：告（式中Ｗは水素原子、メチル又は（ＣＨ２）ｎＣ０２Ｈ基（ｎは前記と同じ定義）を表わし、Ｙはメチル、カルボキシメチルチオ若しくはカルボキシメチル基を表わし、Ｗ′は水素原子若Ｈ２若しくはそのＡＣ，Ｂｏｃ若しくはＣｂｚ保護誘導体及び／又はそのメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル若しくはジフェニルメチルエステルを表わす。

本発明の特に好ましい化合物を以下に゛例示する：１８　　　シフ０１じビ、Ｖ２６　　　０−い１１し２７　　　　　２．６−六シリル／５８　　ｔ−Ｃ４ｍ（、Ｃ１ＨＣＨ。

６５　　　　”　　　　　　　　　　　＝ＣＨ−Ｃｏ２Ｈ”６６　　　　″　　　　　　０ＣＲ３１’　　　　　　Ｃ）！２０ＣＯＣＨ３７０ＣｏｏｌＮＥＩＣＱＯｉコ本発明は更に、一般式■ （式中Ｒ、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ定義）の化合物がら一般式１の化合物を製造する方法を提供する。その方法はセフェム核の４位のカルボキシ基を式− 〇　（−０）　ＳＡ　（式中Ａは前記と同じ定ｎ＞の基に変換するステップ及びセフェム核の１位の硫黄原子をスルホンの酸化度まで酸化するステップより成り、これらのステップをいずれかの順序で行なう。

変換ステップでは、酸を一般式■ Ｘ−５−Ａ　　　　　　　　　　　　（ＩＩ［＞（式中Ａは前記の定義と同じであり、Ｘは水素原子、金属、好ましくはタリウム（工）、銅（Ｉ）、銀、ナトリウム若しくはリチウム又はボリル、スタンニル若しくはスルフェニル残基を表わす）を有するメルカプタン若しくはその誘導体と反応させてチオエステルに変換させる。

この反応では、カルボン酸の事前又は即時の活性化が必要とされるか、あるいは望まれる。事前の活性化では、例えばカルボン酸をカルボン酸の酸塩化物、酸無水物、又はカルボン酸との混合無水物（たとえば塩化ピバロイルとの反応による）、炭酸誘導体（たとえばクロ０ギ酸エチルのようなへロギ酸エステルとの反応による）、スルホンＲ（メシルクロリド又はトシルクロリドとの反応による）、及びホスホンＭＷ導体（たとえばジフェニルクロロホスフェート、ジエチルクロロホスフェート、フェニルジクロロホスフェート、Ｎ、トジメチルアミドリン酸ジクロリド、ジエチルホスホリルシアニド又はジフェニルホスホニルアジドとの反応による）に変換する。即時（ｉｎ　５ｉｔｕ）活性化では、例えば反応混合物中に約１モル当量のカルボジイミド（たとえばジシクロへキシルカルボジイミド）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとジシクロへキシルカルボジイミドとを存在させるか、又は大過剰のポリリン酸エステル（ＰＰＥ、　　Ｉｆ。

Ｐｏ１１ｇ＋ａｎ、　Ｇ、５ｃｈｒａａ＋＋ｅ、　ＢｉｏｃｈｅｔＢｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　　８０．１　　（ｔ９６４）に従って製造）を存在させる。これらの活性化／変換の一般的な条件は公知であり、たとえば、Ｅ、　Ｈａｓｌａｍ、　［ＲｅｃｅｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　　Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　　ａｎｄＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃａｒｂｏｘｙｌ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｊ　　、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３６゜２４０９　（１９８０）を参照されたい。適当な溶媒は極性又は無極性の非プロトン性有機溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及び酢酸エチルであり、適当な反応温度は一７８℃〜＋８０℃の範囲にあり、好ましくは一３０℃から！温までである。

一般式■の試薬においてＸがボリル残基である場合は、（活性化していない）カルボン酸を「トリスアルキルチオボラン」（■′）（Ａ−８）２８−３−Ａ　　　　　　　　（Ｉ［Ｉ’　）（式中Ａは前記と同じ定義）として一般的に公知の試薬とベンゼン又はジエチルエーテルのような不活性有機溶媒中で簡単な還流により反応させて、対応のチオエステルを形成する。

一般式■の試薬においてＸがスタンニル残塁である場合は、カルボン酸を対応の酸塩化物に事前に活性化した後、「有機錫メルカプチドＪ（Ｉ［［’）＜Ａｌｋ）　３Ｓｎ−５−Ａ　　　　　　　　（ＤＩ“）（式中Ａは前記の定義と同じであり、Ａｌｋはアルキル残基、好ましくはｎ−ブチルである）として一般的に公知の試薬とクロロホルムのような有機溶媒中、約り℃〜約８０℃の温度で反応させる。

一般式■の試薬においてＸがスルフェニル残基であルｊＪＩ　合ハ、（活性化していない）カルボン酸を「二硫化物Ｊ（Ｉ［［”）ＡＳ−３−Ａ　　　　　　　　　　（Ｉ［ｌ”　）（式中Ａは前記と同じ定義）として一般的に公知の試薬と約１モル当量のトリフェニルホスフィンの存在下で反応させる。Ａが前記の定義のようなアリール若しくは複素環残基である場合には、この反応をベンゼン、クロロホルム又はアセトンのような有機溶媒中、約り０℃〜約９０℃の温度で進めるのが有利である。

前記のチオエステルを生成するための方法についての一般的な説明は文献に記載されているので、たとえばＪ、Ｃｈｅｌｎ、ＳＯＣ，。

Ｃｈｅｎ、Ｃｏ１ｆｆ１ｕｎ、１９６９．４３５（トリスアルキルチオボランの反応ニツイｒ　）　：　Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、３１．１９７９．２８５３　（有機錫メルカプチドの反応について）　：　Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐ、４３．１９７０．２６３２　（二硫化物の反応について）を参照されたい。

酸化ステップでは、化合物を対応のスルホンに酸化する。好ましい酸化剤は不活性有機溶媒中又は水と有機溶媒との混合物中の過酸である。適当な過酸はたとえば過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）及びモノ過フタル酸である。、 ′Ａ当な溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びエタノールである。

前記方法において、所要又は所望により、いずれの８官能基も慣用の方法によりマスキングし、最後に又は便宜の時に脱マスキングすることができることが当然理解される。同様に、基Ｒ４も、所望により前記方法の終後又はいずれかの段階で慣用方法で前に定義した範囲に包含される別のＲ４基に変換することができることも理解される。保護基の変換又はマスキング／脱マスキング方法はセフェム ■についてよく知られている。

化合物■及び■は公知化合物であるかあるいは公知化合物から公知方法によって製造できる。

結合組織の破壊に起因する病状の治療におけるプロテアーゼ阻害剤の有効性について近頃特に関心が注がれている。肺気腫の主要な破壊因子でありかつ慢性関節リウマチに関与しているであろうヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤の探求に多大の努力が払われて来た（　Ｊ、　Ｃ，Ｐｏｗｅｒ、　Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐ、　Ｄ　ｉ　５ｅａｓｅｓ６、１９８７；　Ｈ，Ｖｅｌｖａｒｔ、Ｒｈｅｙｍａｔｏｌ、　Ｉｎｔ、、　　１．１２１．１９８１）。低分子量阻害剤には植物又は動物起源の天然の高分子量プロテアーゼ阻害剤にまさる多くの利点があると見られる。即ち１）多量に得られる、２）合理的に設計し最適化することができる、３）抗原性でない、４）経口的に又はエアゾル剤で使用できる。

これまで発見された多数の低分子量エラスターゼ阻害剤は反応性官能基（クロロメチルケトン、イソシアネート等）を含んでいるので、蛋白の官能基と反応し、従って極めて有毒であり得る。この点で、セリンプロテアーゼに対して反応性でありながら、周知の通り非常に高い濃度では無毒性であるβ−ラクタム化合物は特に興味深いものである。

本発明の化合物はＨＬＥに対して高い明言活性を有する。特に、生成速度（ｋｏｎ）、平衡定数（ｋｏ、ｆ／ｋｏｏ）、及び定常状態におけるＨＬＥ−阻害剤複合体の見かけ解離定数＜Ｋ、”）■ の点でもっとも活性なセファロスポラン酸エステル及びアミド（Ｎａｔｕｒｅ　１９８６．３３２．１９２）と比較して明らかである。この点を説明するため、本発明の若干の化合物について測定した前記各速度論的パラメーターを、）ｌｅｒｃｋ　Ｓ　＆　ＯＬ−６５９，２８６のセファロスポラン系化合物と比較して第工表に示す。この比較化合物は現在前臨床試験を進行中であると報じられている（　Ａｍ、　Ｒｅｖ。

Ｒｅｐｉｒ、Ｄｉｓ、１９８８．　１３７．　２０４．　　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８８．　２５゜６０）。

第　　　１　　　表ａ）構造を同定する化合物番号は好ましい化合物の表に示したもので、実施例では化学名の後に括弧で示した。

ｂ）　Ｌ−６５９，２８６、即ち７α−メトキシ−８−オキソ−３−［［１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキソー１．２．４−トリアジン−３−イル］チオ］メチルー５−チア−１−アザ−６Ｒ−ビシクｏ　［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−２− ビＯリジンカルボキサミド−５，５−ジオキシドは本発明者らの実験室で７−アミノ−３−デスアセトキシセファ０スボラン酸から合成した。

Ｃ）　ＨＬ　Ｅ　（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社、Ｏット７０２０３８）阻害についての速度論的パラメーターは３７℃、０．０２７Ｍ　ｌ）８７．４燐酸塩緩衝剤、１％ＤＭＳ０，１％ＭｅＣＮ、ＮａＣｊ　（Ｉ−０，１５）で、基質のＮ−メトキシスクシニル−アラニル−プロリル−バリル−７−アミド−４−メチルクマリンからの７−アミノ−４−メチルクマリンの放出（蛍光検出）をモニタリングすることにより、下記の式に従って算定した：に式中、［Ｐ］、　［Ｉ］、　［Ｓ］　＝生成物、阻害剤及び基質の濃度ｖ、＝定常状態の速度 ■２＝＝ゼロ時速度（ｚｅｒｏ　ｔｉ＋ｎｅ　ｒａｔｅ）Ｖｏ−［１］＝Ｏにおける速度Ｋｆｌｌ＝醇素−基質対のミハリエス定数（同じ実験条件の下で独立に測定）。

本発明の化合物は高度のエラスターゼ阻害活性及びほとんど無視し得る毒性により、肺及び結合組織の蛋白分解性劣化により生ずる疾患の進行を予防又は停止し、炎症及び発熱を抑え、苦痛から軽減するのに有用な薬物を作るために使用することができる。この種の疾患は気腫、急性呼吸困難症候群、気管支炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、リウマチ熱、を椎炎、痛風、狼揖及び乾宮を含む。

従って、本発明は薬学的に許容される希釈剤又はキャリヤーと混和して一般式１の化合物を含む医薬又は動物用薬剤組成物を提供する。本発明による医薬又は動物用薬剤組成物は慣用方法によりいろいろの投与方法に適した多様な剤形に製造することができる。特に、本発明による組成物は以下のようにして投与できる。

ａ）経口的には、たとえば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性若しくは油性懸濁剤、飛散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として。経口用組成物は医薬組成物の製造のための当業者に公知の方法に従って製造することができ、この積の組成物は服薬しやすい製剤を提供するため甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤より成るグループから選択する１種以上の添加剤を含んでもよい。

錠剤は錠剤の製造に適する医薬上許容される無毒性の賦形剤と混和して有効成分を含む。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム若しくは燐酸ナトリウムのような不活性な希釈剤、顆粒化剤及び崩壊剤、たとえばトウモロコシ澱粉、又はアルギン酸、結着剤、たとえば澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は剤皮がなくてもよく、あるいは胃腸・管内での崩壊及び吸収を遅延することによって一層長時間にわたり持続した作用を提供するために公知の技法によりコーティングしてもよい。たとえば、グリセリルモノステアラード若しくはグリセリルジステアラードのような作用遅延（ｔｔｗ＋ｅ　ｄｅｌａｙ）物質を使用することができる。

経口投与用薬剤は、有効成分を不活性の固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム若しくはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤であっても、有効成分を水又は油性媒質、たとえば落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤であってもよい。

水性懸濁剤は水性懸濁剤の製造に適する賦形剤と混和して有効成分を含む。この種の賦形剤は懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は天然産の燐脂質（たとえばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえばヘブタデ力エチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルピトールモノオレアート）若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルピタンモノオレアート）であり得る。前記の水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、たとえば叶ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の看香剤、及び白糖又はサッカリンのような１種以上の甘味剤を含んでもよい。

油性懸濁剤は落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくは椰子油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁剤は濃稠化剤、たとえば蜜蝋、重質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。前記に挙げたような甘味剤、並びに看香剤を服薬しやすい経口製剤を提供するため添加してもよい。これらの条件はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することもできる。

水の添加により水性懸濁剤の調製に適する飛散性散剤及び顆粒剤は分散若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混和した有効成分を含む。適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤は上に例示されている。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、看香剤及び着色剤を存在させてもよい。

本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態でもあり得る。油性相は植物油、たとえばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、たとえば流動パラフィン又はこれらの混合物であり得る。

適当な乳化剤は天然産のゴム、たとえばアラビアコム若しくはトラガントゴム、天然産の燐脂質、たとえば大豆レシチン、並びに脂肪酸とへキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレアート、及び前記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。

乳剤は甘味剤及び看香剤も含んでもよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、たとえばグリセロール、ソルビトール又は蔗糖を用いて製剤化される。この種の製剤には粘滑薬、保存剤、着香剤及び着色剤も含んでよい。

ｂ）１１旦丘ヌ旦、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内又は注入により、滅菌した水性若しくは油性懸濁注射剤の形として。医薬組成物は注射可能な滅菌した水性又は油性の懸濁剤である。この懸濁剤は前記したような適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を使用する公知技術に従って製剤化できる。滅菌した注射剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶剤中の滅菌注射用水剤若しくは懸濁剤であって、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容されるビヒクル及び溶媒の中には水、リンガ−液及び生理食塩水である。更に、滅菌した不揮発油も溶媒又は懸濁化媒質として慣用的に使用されている。

この目的には無刺激の不揮発油であれば合成のモノ−若しくはジ−グリセリドを含めて使用できる。更にオレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に使用される。

Ｃ）吸入の場合には、エアゾル剤又はネブライザー用液剤の形として。

ｄ）！　　１４１７）　　＠上、常温では固体であるが直ｍ’ａでは液体であり、従って直謁内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによりｉｎされる主剤の形である。この種の物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。

ｅ）外用には、クリーム剤、軟膏剤、シェリー剤、水剤又は懸濁剤の形として。

日用量は化合物の活性、治療を受ける患者の年齢、重量及び病症、疾患の種類及び重篤度、並びに投与回数及び投与経路に応じて体重Ｋｇ当り約０．５〜約１１０ＯＲの範囲である。好ましくは、ヒトに対する日用量は５０ｊｌｙ〜２ｇの範囲である。キャリヤー物質と併用して単独の剤形をとり得る有効成分の量は患者（ｈｏｓｔｔｒｅａｔｅｄ）並びに投薬の様式に応じて異なる。たとえば、ヒトに対する経口投与を目的とする製剤では、５η〜２ｇの有効成分を組成物の約５〜９５％の適切な量のキャリヤー物質と混和して含む。単位剤形では一般には約２５η〜約５００ηの有効成分を含有することになろう。

以下、本発明の実施例を示す。

実施例１ｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７８−クロロ−８−オキソ−５−チア−１− アザビシクｏ　［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−チオレート（化合物３）ジクロロメタン４５ｄ及びエタノール１５ｄ中に（７α）−クロロセファロスボラン酸５９を含む溶液を−クロロペルオキシ安息香１ａ８９と一緒に５〜１０℃ で一晩攪拌した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、有様層から溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル４０Ｉｄに溶解し、− 晩装置して結晶化させた。２−カルボキシ−３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロ０−８−オキソ−５−チア−１−７ザピシクロ（４，２，０３オクト−２−エン −５，５−ジオキシドを白色粉末として得た（２．８ｇ）。

この物質３２３ＳＦ　（１ｍｍｏｌ）を−２０℃にてピリジン０．６ｄ、　ｔ− ブチルメルカプタンテル（ＰＰＥ　：製造にライてはＷ．Ｐｏｌ１ｗ＋ａｎｎ，　Ｇ．Ｓｃｈｒａｍｏ＋，　Ｂｉｏｃｈｅ＋Ｉ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ　、　８０．　１（１９６４）を参照されたい＞　　４ｒｄを用いて順次処理した。

反応混合物を０℃で５時間保存した。酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に注ぎ、激しく攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残漬をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー（溶離液としてｎ− ヘキサン−酢酸エチル混合物）にかけると、標記化合物が白色粉末として得られた（　　２９０１１ｇ）。

ＩＲ（にＢｒ）　ニジｗａｘ１７９０、　１７３５，　１６６５．　１６５０ｃｍ　−’ＮＭＲ　（９０　ＭＨｚ，　ＣＤ（ｊ！３　）　：δ（ａｐＨ．６０（９Ｈ，　Ｓ）２、１１（３Ｈ，　ｓ）３、９２（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ−１８Ｈｚ）４、８１（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ −１４Ｈｚ）４、８５（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ蓼２Ｈｚ）５、３７（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−２Ｈｚ）実施例２ｎ−ブチル３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロロ−８−オキソ−５−チア−１− アザビシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−５．５−ジオキシド−２−チオレート（化合物２）ジクロロメタン１２ｄ中に２−カルボキシ−３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［　４，２．０］オクト−２−エン−５．５−ジオキシド（実施例１参照）　　３２３Ｒ１１を含む攪拌溶液に、ｎ−ブタンチオール０．１０７ａ！＋及びジシクロヘキシルカルボジイミド２０６りを空温で添加した。１０分後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物）にかけて精製した。標記化合物がワックス状固体として得られた（９０１８１２、　１７３５．　１６５０３　−１ＨＭＲ　（９０　）４Ｈｚ，　ＣＤ α３）：δ（ａｐｌｏ、９３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ−６．２Ｈｚ）１、ｔ−２．０（４Ｈ，　ｉ）２、１１（３Ｍ，　Ｓ）３、０８（２Ｎ，　ｄ，　Ｊ−６．３Ｈｚ）３、９２（２Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ− １７．５Ｈｚ）ａ．８３（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−１．８Ｈｚ）４、８４（２Ｈ，　ＡＢＱ．　Ｊ−１４．５Ｈｚ）５、３４（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−１．８Ｈｚ）ＭＳ　（ＦＤ）　：３９５ｍ／ｚ　　（Ｍ”　）実施例３ｐ−メトキシフェニル３−アセトキシメチル−７Ｓ−りロロー８ーオキソー５ーチアー１ーアザビシクロ［４，２．０］オクト−２−エン−５．５−ジオキシド −２−チオレート（化合物１）ｎ−ブタンチオールに代えてｐ−メトキシチオフェノールを使用する以外は実施例２と同様の手順で、標記化合物を白色粉末として得た（収率２５％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｗａｘ１８１５、　１７４０，　１６７０α−１ＨＭＲ　（９０　ＭＨｚ，　ＣＤα３）　：δ（ｐｐ＋ｅ）４、０２（２Ｈ，　ＡＢＱ，　Ｊ−１８Ｈｚ）４、８２（２Ｈ，　ＡＢＱ，　Ｊ−１４．５Ｈｚ）４、９３（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＜２Ｈｚ）５、４１（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＜２Ｈｚ）７、０２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ− ８Ｈｚ）７、４５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ−８Ｈｚ）ＭＳ　　＜ＦＤ）　　：　　４４５ｍ／Ｚ　　　（Ｍ”　　）実施例４【−ブチルメルカプタンを適当なメルカプタンに代える以外は実施例１と同様の手順で、下記の化合物を得た。

イソ　ロピル３−アセトキシメチル−７８−クロロ−８−オキソ−５−ツー１− アザビシク０４２，０オクト−２−エン−５，５−ジオキシ゛−２−チオレート（化合物４）ＩＲ（にａｒ）　ニジｗａｘ１８０５、１７３５．１６５０．１６２０α−１ＨＭＲ（９０８Ｈ２，ＣＤα３）：δ（ａｐｌ）１．４１（６Ｈ，ｄ、　Ｊ−６，５Ｈｚ）２．１０（３Ｈ，ｓ）３．７−４．０（ＩＮ、　ｇｏ）３．９３（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ−１７，８Ｈ２）４．８３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，６Ｈ２）４．８５（２Ｍ、　ＡＢＱ、　Ｊ−１４，３Ｈ２）ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロロ−８−オキソ−５ −チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−チオレート（化合物５５）ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｍａＸ１８１０、１７４０．１６６０ｃ１１１−’ＮＭＲ（９０８Ｈ２，ＣＤα３）： δ（ｐｐ＋ｅ）１．０７（９Ｈ，ｓ）２．０５（３Ｈ，Ｓ）３．２８（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈｚ）３．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６Ｈ２）３．９５（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ−１８Ｈ２）４．８３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）４．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，７）１２）５．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，７Ｈｚ）７．３−７．６（１０Ｈ，輸）ベンジル３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０オクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−１８１２、１７３８，１６５５ａＲ−’ＮＭＲ＜９０　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１！３）　：δ （ｐｐｍ）２．０７（３Ｈ，ｓ）３．９６（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ−１８，５Ｈ２）４．３２（２Ｈ，Ｓ）４．８６（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝１３．５Ｈ２）４．８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ）５．３５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．３７（５Ｈ，Ｓ）ジフェニルメトキシカルボニルメチル３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロＤ−８ −オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−チオレート（化合物５６）ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｍａｘ１８０８、１７４０．１６６５α−１ＨＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＧ３　）　：　６　（ＤｐＩ　）２．０７（３Ｈ，Ｓ）３．９３（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１８Ｈ２）３．９７（２Ｈ，Ｓ）４．８０（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ−１４，５Ｈ２）４．８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，７Ｈｚ）５．３４（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ−１，７Ｈ２）６．９３（ＩＨ，ｓ）７．３９（１０Ｍ、　５）ＩＲ（にＢ「）ニジ１ａＸ１８０７、１７３８．１７１０（ｂｒ）、　１６６０（Ｓｈ）１：ＩＩ−’ＮＭＲ＜２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１！３　）　：δ＜ｐｐｍ＞１．４１（９Ｈ，Ｓ）２．０８（３Ｈ，ｓ）３．３８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−５，５及び１４．１Ｈ２）３．７３（１Ｍ、ｄ、Ｊ−１８，２Ｈｚ）３．８６（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−４，３及び１４．１Ｈ２）４．００（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１８，２Ｈｚ）４．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１４，０Ｈ２）５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１４，０Ｈｚ）５．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，７Ｈｚ）６．９０（ＩＨ，ｓ）７．３３（ＩＯＨ，Ｓ）実施例５２−ヒドロキシエチル３−アセトキシメチル−７３−クロロ−８−オキソ−５− チア−１−アザビシクロ　４，２．０オクト−２−エン−５，５−ジオキシド− ２−チオレート（化合物１９）乾燥テトラヒドロフラン６ｄ中に２−ｔ−ブチル −ジフェニルシリルオキシメチル３−７セトキシメチルー７８−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−５，５− ジオキシド−２−チオレート６０■を含む攪拌溶液に、酢酸３００Ｉｄ及びフッ化テトラブチルアンモニウム３水和物２５０１１ｒｇを室温で順次添加した。得られた溶液を２０時間保存した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマドグラフイーにかけると、標記生成物（２５η）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　：δ（ｐｐｉｌ）２．１０（３Ｈ，ｓ）３．２７（２Ｈ，ＩＩ）３．８５（２Ｈ，園）３．９１（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１８Ｈｚ）４．８１（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝１４Ｈ７）４．８７（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ−１，６Ｈｚ）５．３６（１Ｈ，ｄ、　Ｊ −１，６Ｈ２）友ｉ■ヱ２−アミノ−２−カルボキシエチル３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロロ−８− オキソ−５−チア−１−アザビシクロ　４，２．０］オクト−２−エン−５，５ −ジオキシド−２−チオレート（化合物３４）ジクロロメタン８ｍ及びアニソールＩａｅ中に２−ジフェニルメトキシカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル−７Ｓ−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−７ザピシクロ［４，２，０１オクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−チオレート１２０■ を含む溶液をトリフルオロ酸′ｅａ１１ｄを用いて処理し、５時間保存した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン１５ｄ及びジイソプロピルエーテル５ｄで処理し、ｖ温で１０分間攪拌した。懸濁液を遠心分離すると、白色粉末（４２Ｗ！Ｉ）が得られた。

ＩＲ（にＢｒ）　ニジ□８１８０８、１７４２．１６７０．１６２０ｃＩＲ”ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−０２０）　：δ（ｐｐｍ）５．９２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，６Ｈ２）５．６６（ｉＨ，ｄ、　Ｊ−１，６Ｈ２）４．７０（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ−１３，６Ｈｚ）３．７４（１８，ｌ）３．６６（２Ｈ，ｓ、　ｏｂｓｃｕｒｅｄ））３．５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．２及び１３．８Ｈｚ）３．３５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−６，６及び１３．８Ｈｚ）カルボキシメチル３−アセトキシメチル−７Ｓ−りｎｏ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−５，５−ジオキシド− ２−チオレート（化合物２２）ジフェニルメトキシカルボニルメチル３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロロ−８ −オキソ−５−チア−１−７ザビシクロ［４，２，Ｏ］オクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−チオレート　１８０ηをジクロロメタン−アニソール−トリフルオロ酸Ｉ！（容量比８：１：１）混合物２５ｄ　ｌ、、溶解し、Ｖ温で２．５時間放置した。溶媒を除去後、残渣をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー（溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合物）にかけた。標記化合物が白色粉末として得られた（１０５■）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ニジ１．１ａｘ１８１０−１８１５　、１７２０−１７４０　、１６５５（２１−１ＨＭＲ（２００ＨＨ２，ＤＭＳＯ）　：δ（ｐｐｍ）２．０３（３８，Ｓ）３．８８（２Ｈ，ｓ）４．４２（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ−１８，０Ｈ２）４．７０（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ −１３，５１（ｚ）５．７２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，５Ｈｚ）５．９６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１，５Ｈ２）実施例８２−フェニルエチル３−アセトキシメチル−７Ｓ−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０３オクト−２−エン−５５−ジオキシド−２ −チオレート（化合物１５）ジクロロメタン４ｄ中に３−アセトキシメチル−２−カルボキシ−７８−クロロ −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エン− ５，５−ジオキシド０．３２３９を含む溶液に、ピリジン０．６ｄ及び２−フェニルエチルメルカプタンｏ、１４ｊＩｌ＋！を添加した。

次いで、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）　４　ｄを一１０℃で添加し、反応混合物を一１０℃で６時間攪拌した。

酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配後、有機相を集め、無水１ｉＡ酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にかけ、初期に流出される（ｆａｓｔｅｒ−ｒｕｎｎｉｎｇ）生成物を集めた。この物質０．１３ｇをジクロロメタン２０ｄに溶解し、−４０℃にて７０％−一りロＯペルオキシ安息香酸０．１１９で処理した。

混合物を一１０℃で１時間攪拌後、亜硫Ｍ塩水溶液及び重炭酸塩水溶液で順次洗浄した。

有機相を乾燥し、真空ｓｌ！ｉした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ −ヘキサン−酢酸エチル）にかけると、標記化合物が白色固体として得られた（８０η）。

融点：１３３〜１３５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ニジＩａＸ１８１５．１７３０．１６４０ＣＩＲ−１ＭＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＯ！３）　：　６　（ｐｐｍ　）２．１０（３Ｈ，ｓ）３．０及ヒ３．３０（４Ｈ，各々ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）３．７５及ヒ４．０５（２Ｈ，各々ｄ、　Ｊ−１８）１ｚ）４．６５及び４．９７（２Ｈ，各々ｄ、　Ｊ− １４）１２）４．８１（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１，８Ｈｚ）５．３５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１，８Ｈ２）ＭＳ　（ＦＤ）　：　４４３（Ｍ”　）　、　３８４（− ＣＨ３００２）　ｒａ／ｚ実施例９ｔ−ブチル７Ｓ−り０ロー３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−５５−ジオキシド−２−チオルー！上（化合物５８）メタノール：水（１：　１　）　　８００ａｅ中に７α−クロロデスアセトキシセファ０スボラン５３２０９を含む溶液をペルオキシモノ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ、　Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｃｈｅｍｉｅ　ＧｍｂＨ）　９０９”Ｅ：用イテ処理した。５５℃で１０５分後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ不溶性物質から戸別した。Ｐ液をＥｔＯＡＣ−水に分配し、有機相を集め、水２００ｄで洗浄し、乾燥後濃縮すると、粗な２−カルボキシ−７３−クロロ−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−２−エン−５，５−ジオキシドが黄色油として得られた（１５ｇ）。

この物質の一部（３，２９）をジクロロメタン４０Ｉｌ！ｅ中に含む溶液を、実施例１に記載した手順に従ってｔ−ブチルメルカプタン１．３５〆及びＰ　Ｐ　Ｅ　４０−で処理すると、標記化合物が白色粉末として得られた（１．７７）。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤα３）　：δ（ｐｐｍ１．５５（９Ｈ，Ｓ）２．０７（３Ｈ，ｓ）３．７７（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ−１８Ｈ２）４．７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，５Ｈ２）５．３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，５Ｈｚ）ＭＳ　（ＦＤ）　：　３３７　（Ｍ”　）　、　２８０（−０４Ｈ９）　。

２４８（５ｃ４Ｈ９）　　ｍ／ｚチオレート（化合物５９）メタノール１１０ａｉ！及び水５０Ｉｄ中に粗な７α−クロロセファ０スボランＭ１０９を含む溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液（１２０ｄ中に２．７９）で処理した。塩化カルシウム１８７ｇを添加し、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。

１０℃に冷却後、濃塩酸７ｄを添加し、溶液を酢酸エチル（２ｘ　３５０ｄ）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空濃縮した。残漬をエチルエーテル１５〇−に取り、３０分間攪拌した。不溶性物質、主として７α−クロロセファ０スボラン酸ラクトンを捨てた。溶液を濃′縮すると、２−カルボキシ−３−メトキシメチル−７８−クロロ−８−オキソ−５−チア −１−アザビシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エンが黄色油として得られた（　４ｇ）。

この物質の一部（３，５ｇ＞を５０％水性メタノール（１２０ａり中に含む溶液を、ペルオキシモノ硫酸カリウム１４ｇを用いて６０℃で９０分間処理した。

真空濃縮後、反応混合物を酢酸エチル−水に分配した。有機抽出物から溶媒を蒸発させると、粗な２−カルボキシ−３−メトキシメチル−７８−りＤＯ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−５，５− ジオキシドが泡として得られた（３ｇ）。この物質の一部（２９５１１１９）をｔ−ブチルメルカプタン及びＰＰＥを用いて実施例１の手順に従って処理すると、標記化合物が白色粉末として得られた（　　１２０Ｒｇ）。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ！３　）　　：δ（ｐｐｍ３．９６（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ−１６，５Ｈ２）４．１７（２Ｈ，ｓ）４．８０（１Ｍ、　ｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ）５．３４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，８Ｈ２）実施例１１ｔ−ブチル７Ｓ−クロロ−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラ１−ルーアセトニトリル１５ｍに７α−クロロセファロスポラン酸スルホン４００Ｒｇを含む溶液を、５−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール２００η及び三フフ化ホウ素エーテレート０．５ｄで処理した。５０℃で６時間後、反応混合物を真空蒸発すると、粗な２−カルボキシ−７８−クロロ−３−（１− メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−８−オキソ− ５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−２−エン−５，５−ジオキシドが非晶質の固体として得られた。

この物質をｔ−ブチルメルカプタン及びＰＰＥを用いて実施例１の手順に従って処理すると、標記化合物が非晶質の固体として得られた（　　１１ｌ１０ｌ１１゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｅ３　）　　：δ（ｐｐｍ）１．５５（９Ｈ，ｓ）３．９８（３Ｈ，Ｓ）４．１−４．５（４Ｈ，２つのＡＢ（１）４．８７（ＩＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）５．３５（１）１．　Ｊ−１，７）１２）ＭＳ　（ＦＤ）　：　　４５１　（Ｍ ”　）　、　３９４（−０４８ｇ　）　　ｍ／ｚ実施例１２ｔ−ブチル３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０３オクト−２− エン−５，５−ジオキシド−２−チオレート（化合物６２）メタノール１．２１中に７−アミツデスアセトキシセフアロスポランＭ　（７−ＡＤＣＡ）４２．９９を含む溶液を一１５℃の内部温度にて４８％ＨＢｒ水溶液７０ｍ、７０％Ｈｃｊ！０４水溶液１１５ｍ１！！及び亜硝酸ナトリウム水溶液（１００Ｉｄ中３５ｇ）を用いて順次処理した。

混合物を３５分間激しく攪拌した。この間に内ｍｓ度は一１５℃から＋２０℃に上昇した。水１．５１及びエチルエーテル０，８１を添加し、有機相を分離し、塩水（０，１）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空濃縮すると、狙な７Ｓ−ブロモ−２−カルボキシ−３−メチル−８−オキソ−５，−チア−１− アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エンが黄色シロップとして得られた。

この物質をペルオキシモノ硫酸カリウム（１，７モル当量）を用いて実施例９の手順に従って酸化した。得られた粗な物質をジクロロメタン２００ｄ及び酢酸２０ｄに溶解し、攪拌しながら亜鉛末３０９を少しづつ用いて１時間処理した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン−水に分配した。水性相をＲｍＲを用いて酸性にし、Ｎａαを用いて飽和し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発すると、黄色固体が残った。これをエチルエーテルに取り、濾過した。集めた生成物をエタノールを含まないジクロロメタンに溶解し、塩化オキサリル４．６厩を用いてＤＭＦ触媒（０，０５ｄ　”）の存在下、０℃にて２時間処理した。

反応混合物を高真空下で蒸発し、再びジクロロメタンに取った。ｔｅｒｔ、−ブタノール３０ｄを添加し、次いでトリエチルアミン４ｄを添加した。１５分後、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル混合物）にかけると、ｔ−ブチル７Ｓ−メトキシ−８−オキソ−５−チア− １−アザビシクロ［４，２，０３オクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２− カルボキシレート（０，７５９＞及びｔ−ブチル３−メチル−８−オキソ−５− チア−１−７ザピシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−５，５−ジオキシド −２−カルボキシレート（９，２９）が順次得られた。

後者の化合物の一部（０，７９）を四塩化炭素５０ｄ中に含む溶液をＮ−ブロモスクシンイミド０．８６９及びアゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１５ａｙとともに４時間速流加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液と一緒に１５分間激しく攪拌した。

有機層を集め、塩化カルシウムを用いて乾燥後濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、ｔ−ブチル３−ブロモメチル−８−オキソ−５−チア−１ −アザピシクｏ　［４，２，０］オクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２− カルボキシレートが得られた（　０．５５３）。この化合物をアセトニトリルに溶解し、５−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール０．１９９で処理した。１０分後、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、ｔ−ブチル３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５ −イル）チオメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−カルボキシレートが白色固体として得られた（４００■）。この化合物をトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン及びアニソールの混合物（１：　１．：　０．５　）に溶解した。

３０分後、溶液を１！縮し、残渣をジクＤＯメ多ン５Ｉｄに取った。

−２０℃に冷却後、ピリジン０．７ａ！！、ｔ−ブチルメルカプタン０．１６ｄ及びＰＰＥ５１ｄを添加した。混合物を０℃で５時間放置した。

実施例１と同様に処理し、クロマトグラフィーにかけると、標記化合物が黄色粉末として得られた（　　１２Ｑａｙ）　。

ＮＭＲ（９０１４Ｈｚ、　ＣＤＣｅ３）　：　６　（ｐｐｍ　）１．５３（９Ｈ，Ｓ）３．４８及び３．５５（ＩＨ，各々ｄ、　Ｊ−４，９Ｈｚ）３．５９及び３．６７（１Ｈ，各／？ｄ、　Ｊ−２，５Ｈ２）３．９３（３Ｈ，ｓ）３．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ）４．２４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１７及び０．９Ｈ２）４．０２及び４．３３（２Ｈ，各々ｄ、　Ｊ−１４Ｈｚ）４．７６（ＩＨ，ｉ）合物６１）四塩化炭素１０〇−中にｔ−ブチル７Ｓ−メトキシー−３−メチル８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−５゜５−ジオキシド−２−カルボキシレート８００Ｒ９を含む溶液をＮＢＳ５００Ｒｇ及びＡＩＢＮ５０＃？！Ｆで処理し、次いで還流温度で３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、ｔ−ブチル−３− ブロモメチル−７８−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−カルボキシレートがシロップとして得られた（７００■）。

この物質をアセトニトリル２０Ｉｕｇ及びＤＭＦＳｄ中に溶解した。

５−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール５００ｍｇを添加後、混合物を１０分間攪拌し、大部分の溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル−水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、残漬をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔ−ブチル７Ｓ−メトキシ−３ −（１−メチル−１゜２．３．４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−８− オキソ−５−チア−１−７ザピシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−５，５ −ジオキシド−２−チオレートが固体として得られたく６０５η）。

ＭＳ　＜ＦＤ）　　：　　４３１（Ｍ”　）　　ｒｓ／ｚこの化合物をトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン及びアニソールの混合物（１：　１　：０．５　＞に溶解した。３０分後、溶液を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルを用いてすり砕いた。次いで濾過すると、２−カルボキシ−７８−メトキシ−３−（１−メチル −１，２゜３．４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，Ｏｌオクト−２−エン−５，５−ジオキシドが淡褐色粉末として得られた（　４００Ｉｔｇ）。

この物質をジクロロメタンに溶解し、−２０℃でピリジン０．５ｄ１ｔ−７チＪＬｔメルカプタン０．１３５ａ！！及びＰＰＥ３．５ａｉ！で処理し、０℃で５時間反応させた。実施例１と同様に処理し、クロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた（２５０ａｙ）。

ＩＲ（ＣＨｃｅ３）ニジ１ａＸ１８００、１６５０α−１ＮＭＲ（９０８Ｈ２，ＣＤ（ｊ３）　：δ（ｐｐ■）１．５５（９）１．　Ｓ）３．５８（３Ｈ，Ｓ）３．８８（１Ｈ，ａ、　Ｊ−１７，５Ｈｚ）３．９３（３８，ｓ）４．０４及び４．３８（２Ｍ、各々ｄ、　Ｊ−１４１１２）４．２７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１７，５及び１．１Ｈ２）４．６３（１Ｍ、　ｄｄ、　Ｊ−１，７及び１．１Ｈ２）５．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１，７Ｈｚ）実施例１４２−ジフェニルメトキシカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル７Ｓ−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５− イル）チオメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−５，５−ジオキシド−２−チオレート（化合物１０５）実施例１３と同様にして製造した２−カルボキシ−７８−メトキシ−３−（１− メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル−８−オキソ− ５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−５，５−ジオキシドを含むジクロロメタン溶液を、実施例１に記載した一般的な実験条件に従ってピリジン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［−システィンベンズヒドリルエステル及びＰＰＥと反応させた。

次いでシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が黄色の油として得られたく収率７５％）。

ＩＲ（ＣＨｃｅ３）ニジｍａｘ１８００、１７３５．１７０５．１６６５ｃＪＲ−’ＮＭＲ（２００ＨＨ２，ＣＤＧ３）　：δ（ｐｐｍ）１．３９（９Ｈ，Ｓ）３．３６（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−６，８及び１４．１Ｈ２）３．８７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−４，１及び１４．１Ｈ２）３．９０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１７，２Ｈｚ）３．９４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４，５Ｈ２）４．２３（１Ｈ，ｄ、　Ｊ−１７，２Ｈ２）４．５３（ＩＨ，ｂｒ、　Ｈ６）４．５９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４，５Ｈｚ）４．７（１Ｎ、■、システィンＣａ）５゜１３（１Ｍ、　ｄ、　Ｊ−１，６Ｈ２）５．７５（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ−８，ＩＨｌ、　ｅＸｃｌＩ　Ｄ２０）６．９０（１）１．　　Ｓ）７．２７−７．３５（１ＯＮ、　　＊）国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。上記式中、Ａは（ａ）水素原子、（ｂ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、（ｃ）２〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、（ｄ）２〜１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、（ｅ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、（ｆ）単環、二環又は架橋環形であって３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、（ｇ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、（ｈ）アリール部分が前記（ｅ）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂ）の定義と同じであるアラルキル基、（ｊ）アリール部分が前記（ｅ）の定義と同じで、アルケニル部分が前記（ｃ）の定義と同じであるアラルケニル基、（ｋ）アリール部分が前記（ｅ）の定義と同じで、アルキニル部分が前記（ｄ）の定義と同じであるアラルケニル基、（ｌ）シクロアルキル部分が前記（ｆ）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂ）の定義と同じであるシクロアルキルアルキル基、（ｍ）その少なくとも１個が酸素、硫黄若しくは窒素原子である環原子を５〜６個有する飽和若しくは不飽和の複素環基であって、場合により同一か又は異なってもよい別の同様な複素環基又は前記（ｆ）に定義したシクロアルキル基と縮合してもよい複素環基、（ｎ）複素環部分が前記（ｍ）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂ）の定義と同じである複素環アルキル基、（ｏ）複素環部分が前記（ｍ）の定義と同じであり、アルケニル部分が前記（ｃ）の定義と同じである複素環アルケニル基、又は（ｐ）複素環部分が前記（ｍ）の定義と同じであり、アルキニル部分が前記（ｄ）の定義と同じである複素環アルキニル基、であって、前記（ｂ）〜（ｐ）の定義の基はそれぞれ未置換であっても（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ニトロ、アジド、ジアゾ、アミノ若しくはグアニジノ基、又は式ＮＨＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＲｃ、ＮＨＣＯＯＲｃ若しくはＮＨＳＯ２Ｒａ（式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に１〜７個の炭素原子を有し、場合によりカルボキシ基で置換されていてもよい直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わし、Ｒｃは２−カルボキシエチル若しくは３−カルボキシプロピル基又はＲａで表わすことができるいずれかの基を表わす）を有する基、（ｉｉｉ）ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、又は式ＯＲｄ、ＯＣＯＲｄ、ＯＣＯＯＲｄ若しくはＯＣＯＮＨＲｄ（式中Ｒｄは水素原子、２−カルボキシ− ２−アミノエチル若しくはジフェニルメチル基又はＲｃで表わすことができるいずれかの基を表わす）を有する基、（ｉｖ）メルカプト若しくはスルホ基、又は式ＳＲａ、ＳＯＲａ若しくはＳＯ２Ｒａ（式中Ｒａは前記と同じ定義）を有する基、（Ｖ）シアノ若しくはトリフルオロアセチル基、又は式ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、 ▲数式、化学式、表等があります▼若しくはＣＯＮＨＲｄ（式中Ｒｄは前記と同じ定義）を有する基、又は（ｖｉ）環置換基としてのみ、それぞれが４個までの炭素原子を有し、場合によりカルボキシ基により置換されていることもある直鎖若しくは分校鎖のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、の中の１つ以上により置換されていてもよい：Ｒ１は（１）弗素、塩素、臭素若しくは沃素原子、（２）前記に定義の基Ａ、（３）基ＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（４）基ＳＡ、ＳＯＡ若しくはＳＯ２Ａ（式中Ａは前記と同じ定義）、（５）基ＯＣＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（６）基ＯＳＯ２Ａ（式中Ａは前記と同じ定義）、又は（７）基ＮＨＣＯＡ若しくはＮＨＺ（式中Ａは前記と同じ定義であり、ＺはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ及びＰｒｏから選択したＤ若しくはＬ−α−アミノ酸によって構成されたモノ−、ジ−若しくはトリーぺプチドを表わし、その末端アミノ基は遊離であっても基ＣＯＲｃ若しくはＣＯＯＲｃ（式中Ｒｃは前記と同じ定義）により保護されていてもよい）を表わし；Ｒ２は水素、弗素、塩素若しくは臭素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、ホルミルオキシ基又は２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基を表わし；Ｒ３は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、ベンジル基、又は式＝ＣＨＲｅ（式中Ｒｅは水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、フェニル若しくはカルボキシ基、又は１〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル若しくはアルコキシ基又はベンジルオキシカルボニル基を表わす）を有する基を表わし；Ｒ４は（１）前記に定義の基Ａ、（２）弗素若しくは塩素原子、（３）基ＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（４）基ＳＡ、ＳＯＡ若しくはＳＯ２Ａ（式中Ａは前記と同じ定義）、（５）基ＣＯＡ若しくはＣＯＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（６）基ＣＨ２ＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（７）基ＣＨ２ＳＡ、ＣＨ２ＳＯＡ若しくはＣＨ２ＳＯ２Ａ（式中Ａは前記と同じ定義）、（８）基ＣＨ２ＯＣＯＡ若しくはＣＨ２ＯＺ（式中Ａ及びＺはは前記と同じ定義）、（９）基ＣＨ２Ｓ・ＣＯＡ（式中Ａは前記と同じ定義）、（１０）基ＣＨ２ＮＡＡ′（式中Ａは前記と同じ定義であり、Ａ′はＡとは無関係にＡで表わすことができるいずれかの基を表わすか、又はＮＡＡ′は複素環基を表わす）（１１）基ＣＨ２Ｎ＋ＡＡ′Ａ′′（式中Ａ及びＡ′は前記と同じ定義であり、Ａ′′はＡと無関係にＡで表わすことができるいずれかの基を表わすか、又はＮＡ′Ａ′′ は前記に定義の基Ａ若しくはカルバモイル基により置換した芳香族複素環基を表わす）、又は（１２）基ＣＨ２ＮＨＣＯＡ若しくはＣＨ２ＮＨＺ（式中Ａ及びＺは前記と同じ定義）を表わす。２．Ａが下記を表わす請求項１に記載の化合物。（ａ′）水素原子、（ｂ′）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、（ｅ′）フェニル又はナフチル基、（ｆ′）単環、二環又は架橋環形であって３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、（ｈ′）アルキル部分が前記（ｂ′）の定義と同じであるフェニルアルキル若しくはナフチルアルキル基、（Ｉ′）シクロアルキル部分が前記（ｆ′）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂ′）の定義と同じであるシクロアルキルアルキル基、（ｍ′）その少なくとも１個が酸素、硫黄若しくは窒素原子である環原子を５〜６個有する飽和又は不飽和の複素環基、又は（ｎ′）複素環部分が前記（ｍ′）の定義と同じで、アルキル部分が前記（ｂ′ ）の定義と同じである複素環アルキル基であって、前記（ｂ′）〜（ｎ′）に定義の基はそれぞれ未置換であっても下記の１個以上により置換されていてもよい；（ｉ′）ハロゲン原子、（ｉｉ′）ニトロ、アミノ若しくはグアニジノ基、又は式ＮＨＲｅ、ＮＲｅＲｆ、ＮＨＣＯＲｇ、ＮＨＣＯＯＲｇ若しくはＮＨＳＯ２Ｒｅ（式中Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立に３〜７個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を表わし、Ｒｇは２−カルボキシエチル若しくは３− カルボキシプロピル基、又はＲｅで表わすことができるいずれかの基を表わす）を有する基、（ｉｉｉ′）ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、又は式ＯＲｄ、ＯＣＯＲｄ、ＯＣＯＯＲｄ若しくはＯＣＯＮＨＲｄ（式中Ｒｄは水素原子、２ −カルボキシ−２−アミノエチル若しくはジフェニルメチル基又はＲｃで表わすことができるいずれかの基を表わす）を有する基、（ｉｖ′）式ＳＲａ、ＳＯＲａ若しくはＳＯ２Ｒａ（式中Ｒａは前記と同じ定義）を有する基、（Ｖ′）シアノ若しくはトリフルオロアセチル基、又は式ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、▲数式、化学式、表等があります▼若しくはＣＯＮＨＲｄ（式中Ｒｄは前記と同じ定義）を有する基、又は（ｖｉ）環置換基としてのみ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基。３．Ａが水素原子、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ −ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ｏ−トリル、ｏ，ｏ−キシリル、ジフェニルメチル、トリチル、１−フェニル−２−プロピル、１−フェニルエチル、フェネチル、４−カルボキシベンジル、３−カルボキシベンジル、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、４−カルボキシフェニル、ヒドロキシエチル、２−（ｔ−ブトキシ）−エチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２− ピリジニウムエチル、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、２−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−エチル、２−カルボキシメトキシ−エチル、２−（カルボキシエチルカルバモイルオキシ）−エチル、２−（３−カルボキシ−３− アミノプロピオニルオキシ）−エチル、２−カルボキシ−２−アミノエチル、３ −カルボキシ−３−アミノプロピル、２−カルボキシ−２−アミノ−１−メチルエチル、４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンジル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル、２−ジフェニルメトキシカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−カルボキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、ジフェニルメトキシカルボニルオキシエチル、２−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル、２−カルボキシベンジルオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチル又は２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２− ｔ−ブトキシカルボニル−エチル基を表わす請求項１に記載の化合物。４．Ｒ１が弗素、塩素若しくは臭素原子、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、１−ベンゾキシエチル、１−ベンゾキシカルボニルオキシエチル、１−フェニルアセトキシエチル、メトキシ、ホルムアミド、アセトアミド若しくはトリフルオロアセトアミド基、又はＮＨ−Ａｌａ、ＮＨ−Ａｌａ（アセチル）、ＮＨ− Ｖａｌ（３−カルボキシプロピオニル）、ＮＨ−Ｌ−ＰｒＯ−Ｌ−Ｖａｌ、ＮＨ −Ｌｙｓ（３−カルボキシプロピオニル）、ＮＨ−ＰｒＯ−Ａｌａ−Ａｌａ若しくはＮＨ−ＰｒＯ−Ａｌａ−Ａｌａ（アセチル）基を表わす請求項１に記載の化合物。５．Ｒ２が水素原子を表わす請求項１に記載の化合物。６．Ｒ３が水素原子又はメチル基を表わす請求項１に記載の化合物。７．Ｒ４がメチル、ブロモメチル、アセトキシメチル、ヒドロキシメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、アミノメチル、ピリジニウムメチル、４−カルボキシメチルピリジニウムメチル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾキシメチル、３−ピリシルオキシメチル、フェナセトキシメチル、メチルスルホニルメチル、フェニルスルフィニルメチル、３−カルボキシプロピオニルオキシメチル、４−カルボキシベンゾイルオキシメチル、４−（ｔ− ブトキシカルボニル）−ベンゾイルオキシメチル、Ｎ−（カルボキシメチル）− カルバモイルオキシメチル若しくは（１−カルボキシ−２−メチル−プロピルアミノ）メチル基；ＣＨ２ＮＨ−Ｖａｌ基；ＣＨ２−Ｏ−Ｖａｌ、ＣＨ２−Ｏ−Ａｌａ、ＣＨ２−Ｏ−Ｇｌｙ若しくはＣＨ２−Ｏ−ＰｒＯ−Ｖａｌ基又はこのような基のＡｃ、ＢＯｃ若しくはＣｂｚ保護誘導体：ＣＨ２−Ｏ−Ａｌａ（Ｇｌｕ）基；ＣＨ２−ＯＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｒｐ）ＣＯＯＨ基（式中ＲＰは３〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基又はフェニル基を表わす）；下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｗは水素原子、メチル又は（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ基（ｎは１〜３である）を表わし、Ｙはメチル、カルボキシメチルチオ若しくはカルボキシメチル基を表わし、Ｗ′は水素原子若しくはカルボキシ基を表わす）；又は▲数式、化学式、表等があります ▼基若しくはそのＡｃ、Ｂｏｃ若しくはＣｂｚ保護誘導体及び／又はそのメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル若しくはジフェニルメチルエステルを表わす請求項１に記載の化合物。８．請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、該方法は（ｉ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ定義）の化合物から出発し、任意の順序でセフェム核の４位のカルボキシ基を式−Ｃ（＝Ｏ）ＳＡ（式中Ａは前記と同じ定義）の基に変換すること、並びにセフェム核の１位の硫黄原子をスルホンの酸化度まで酸化すること、（ｉｉ）所望により、得られた一般式Ｉの化合物を薬学的に許容されるその塩に変換すること、より成る。９．薬学的に許容される希釈剤又はキャリヤーと混和して、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬又は動物用薬剤組成物。１０．肺及び結合組織の蛋白分解性劣化により生ずる疾患、炎症、発熱又は疼痛の治療に使用する、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。