FI94642B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1,1-diokso-kefem-4-karbotiolihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

94642

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1,1-diokso-kefem-4-karbotiolihappojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää 8-okso-5-tia-l-atsabisyk-lo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-karbotiolihappojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia proteaasi-inhibiittoreina, erityisesti ihmisen leukosyyttielastaasin (human leukocyte elastase = HLE) inhibiittoreina ja proteolyyttisten entsyymien aiheuttamien tulehduksellisten ja rappeuttavien sairauksien ehkäisyssä, kontrolloinnissa ja hoidossa, erityisesti ilmapöhössä (emphysema), akuuteissa hengi-tyshäiriöoireissa, nivelreunassa, luu-niveltulehduksessa, tarttuvassa niveltulehduksessa, kuumereumassa, nikamatulehduksessa, kihdissä, lupuksessa ja hilsetystaudissa (psoriasis).

Tässä selityksessä käytetään seuraavia lyhenteitä:

Ac asetyyli,

Boc tert.-butoksikarbonyyli,

Cbz bentsoksikarbonyyli,

Sue 3-karboksipropionyyli,

Glu 4-karboksibutyryyli ja

NPG aminosuojaryhmä, joka on jokin edellä mainituista. Keksintö koskee yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I

R1 / r—/-rs^R3 ·: 2jJ ' ’ r-

o S - A

jossa A tarkoittaa 2 - 94642 (a) vetyatomia, (b) suoraketjuista tai haarautunutta, 1-20 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, (c) suoraketjuista tai haarautunutta, 2-10 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää, (d) suoraketjuista tai haarautunutta, 2-10 hiiliatomia sisältävää alkynyyliryhmää, (e) 6-10 hiiliatomia sisältävää aryyliryhmää, (f) sykloalkyyliryhmää, joka on monosyklinen, bisyklinen tai silloittuneen renkaan muodossa ja jossa on 3-10 hiiliatomia, (g) 5-8 hiiliatomia sisältävää sykloalkenyyliryhmää, (h) aralkyyliryhmää, jossa aryyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (e) ja alkyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (b), (j) aralkenyyliryhmää, jossa aryyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (e) ja alkenyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (c), (k) aralkynyyliryhmää, jossa aryyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (e) ja alkynyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (d), (l) sykloalkyylialkyyliryhmää, jossa sykloalkyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (f) ja alkyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (b), (m) heterosyklyyliryhmää, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymättä ja joka sisältää 5 tai 6 rengasatomia, joista ainakin yksi on happi-, rikki- tai typpiatomi, joka ryhmä mahdollisesti on fuusioitunut toisen tällaisen heterosyklyyliryhmän kanssa, joka voi olla samanlainen tai erilainen, tai sykloalkyyliryhmän kanssa, joka tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (f), (n) , heterosyklyylialkyyliryhmää, jossa heterosyklyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (m) ja alkyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (b), (o) heterosyklyylialkenyyliryhmää, jossa heterosyklyyliosa 3 - 94642 tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (m) ja alkenyy-liosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (c), tai (p) heterosyklyylialkynyyliryhmää, jossa heterosyklyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (m) ja alkynyy-liosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (d), jokainen ryhmistä, jotka on määritelty edellä kohdissa (b) -(p), ovat substituoimattomia tai substituoituja yhdellä tai useammalla substituentlila, jotka ovat (i) halogeeniatomi, (ii) nitro-, atsido-, diatso-, amino- tai guanidinoryhmä tai kaavan NHRa, NRaRb, NHCORc, NHCOORc tai NHS02Ra mukainen ryhmä, jossa jokainen tähteistä Ra ja Rb tarkoittaa toisistaan riippumatta suoraketjuista tai haarautunutta, 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, joka mahdollisesti on substituoitu karboksiryh-mällä, fenyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, ja Rc tarkoittaa 2-karboksietyyli- tai 3-karboksipropyyliryhmää tai mitä tahansa ryhmää, jota Ra voi tarkoittaa, (lii) tert.-butyylidifenyylisilyylioksiryhmä tai ryhmä, jonka kaava on OR<j, OCOR^, OCOOR^ tai OCONHR^, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia, 2-karboksi-2-aminoetyyli- tai difenyylimetyyliryhmää tai mitä tahansa ryhmää, jota Rc voi tarkoittaa, (iv) merkapto- tai sulforyhmä tai kaavan SRa, SORa tai S02Ra mukainen ryhmä, jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, (v) syano- tai trifluoriasetyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on COR^, COORd, C02CH2^Q^-C02R,j tai CONHR^, . joissa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai (vi) ; ainoastaan rengassubstituenttina suoraketjuinen tai « haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, joista jokaisessa on korkeintaan 4 hiiliatomia ja jotka mahdollisesti ovat substituoituja karboksiryhmällä, tai sykloalkyyliryhmä, jossa 3-6 hiiliatomia, . 94642 R1 tarkoittaa (1) fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia, (2) edellä määriteltyä ryhmää A, (3) ryhmää OA, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, (4) ryhmää SA, SOA tai S02A, joissa A tarkoittaa samaa kuin edellä, (5) ryhmää OCOA, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, (6) ryhmää 0S02A, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai (7) ryhmää NHCOA tai NHZ, joissa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z tarkoittaa mono-, di- tai tripeptidiä, joka muodostuu D- tai L-o(-aminohapoista, jotka ovat Ala, Gly, vai, Leu, Ile, Phe tai Pro, terminaalisen amino-ryhmän ollessa joko vapaa tai suojattu ryhmällä CORc tai COORc, joissa Rc tarkoittaa samaa kuin edellä, R2 tarkoittaa vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomia, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, formyylioksiryhmää tai alkanoyyli-oksiryhmää, jossa on 2-5 hiiliatomia, R3 tarkoittaa vetyatomia, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, bentsyyli-ryhmää tai ryhmää, jonka kaava on =CHRe, jossa Re tarkoittaa vetyatomia, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa 1-4 hiiliatomia, fenyyli- tai karboksiryhmää, alkoksi- tai alkoksikarbonyyliryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia, tai bentsyylioksikarbonyyli-ryhmää, ja R4 tarkoittaa (1) , edellä määriteltyä ryhmää A, (2) fluori- tai klooriatomia, (3) ryhmää OA, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, (4) ryhmää SA, SOA tai S02A, joissa A tarkoittaa samaa

II

94642 kuin edellä, (5) ryhmää COA tai COOA, joissa A tarkoittaa samaa kuin edellä, (6) ryhmää CH2OA, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, (7) ryhmää CH2SA, CH2SOA tai CH2S02A, joissa A tarkoittaa samaa kuin edellä, (Θ) ryhmää CH2OCOA tai CH2OZ, joissa A ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, (9) ryhmää CH2S.COA, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, (10) ryhmää CH2NAA', jossa joko A tarkoittaa samaa kuin edellä ja A' A:sta riippumatta tarkoittaa mitä tahansa ryhmää, jota A voi tarkoittaa, tai NAA' tarkoittaa he-terosyklistä rengasta, (11) ryhmää CH2NAA'A", jossa joko A ja A' tarkoittavat samaa kuin edellä ja A" A:sta riippumatta tarkoittaa mitä tahansa ryhmää, jota A voi tarkoittaa, tai ΝΑΆ" tarkoittaa aromaattista, heterosyklistä rengasta, joka on substituoitu ryhmällä A, joka tarkoittaa samaa kuin edellä, tai karbamoyyliryhmällä, tai (12) ryhmää CH2NHC0A tai CH2NHZ, joissa A ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman ionisen tai ionisoituvan ryhmän. Asian näin ollessa tällaisten yhdisteiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien anionien tai kationien kanssa kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Keksintö käsittää kaikki, yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden mahdolliset stereoisomeerit sekä niiden raseemiset että· optisesti aktiiviset seokset.

Kuitenkin konfiguraatio, joka esitetty yleisellä kaavalla Ia on erityisen edullinen: 6 94642 *.

T

0^'—

S - A

Mieluimmin A tarkoittaa (a') vetyatomia, (b‘) suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-20 hiiliatomia, kuten ^-Cj^Q-alkyyliä tai C^-Cg-alkyyliä, (e·) fenyyli- tai naftyyliryhmää, (f·) sykloalkyyliryhmää, joka on monosyklinen, bisyklinen tai silloittuneen renkaan muodossa ja jossa on 3-10 hiiliatomia, kuten monosyklistä C3-Cg-sykloalkyyliä, esimerkiksi C3-, C5-, C6- tai C7-sykloalkyyliä, (h') fenyylialkyyli- tai naftyylialkyyliryhmää, jossa alkyy-liosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (b') (1·) sykloalkyylialkyyliryhmää, jossa sykloalkyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (f) ja alkyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (b1), (m') heterosyklyyliryhmää, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymään ja jossa on 5 tai 6 rengasjäsentä, joista ainakin yksi on happi-, rikki- tai typpiatomi, tai (n*) heterosyklyylialkyyliryhmää, jossa heterosyklyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (m') ja alkyyliosa tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa (b1).

* *

Jokainen edellä kohdissa (b·) - (n') määritellyistä ryhmistä on mieluimmin substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentlila, jotka ovat:

II

• 94642 (i') halogeeniatomi, {li') nitro-, amino- tai guanidinoryhmä tai kaavan NHRe, NReRf, NHCORg, NHCOORg tai NHS02Re mukainen ryhmä, jossa jokainen tähteistä Re ja Rf tarkoittaa toisistaan riippumatta suoraketjuista tai haarautunutta, 3-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, fenyyliryh-mää tai bentsyyliryhmää ja Rg tarkoittaa 2-karboksi-etyyli- tai 3-karboksipropyyliryhmää tai mitä tahansa ryhmää, jota Re voi tarkoittaa, (iii') tert.-butyylidifenyylisilyylioksiryhmä tai ryhmä, jonka kaava on OR^, OCORd, OCOORd tai OCONHRd, joissa Rd tarkoittaa vetyatomia, 2-karboksi-2-aminoetyyli- tai difenyylimetyyliryhmää tai mitä tahansa ryhmää, jota Rc voi tarkoittaa, (iv') ryhmä, jonka kaava on SRa, SORa tai S02Ra, joissa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, (ν') syano- tai trifluoriasetyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on CORd, COORd, C02CH2-^ O^-C02Rd tai CONHRd, joissa Rd tarkoittaa samaa kuin edellä, tai (vi') ainoastaan rengassubstituenttina suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.

Kaikkein mieluummin A tarkoittaa vetyatomia tai metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, pentyyli-, neopentyyli-, heksyyli-, syklo-propyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, adamantyyli-, fe-nyyli-, bentsyyli-, naftyyli-, o-tolyyli-, ο,ο-ksylyyli-, difenyylimetyyli-, trityyli-, l-fenyyli-2-propyyli-, 1-fe-nyylietyyli-, fenetyyli-, 4-karboksibentsyyli-, 3-karboksi-bentsyyli-/ karboksimetyyli-, 1-karboksietyyli-, 2-karboksi- >·« propyyli-, 4-karboksifenyyli-, hydroksietyyli-, 2-(tert.-bu-toksi)-etyyli-, 2-pivaloyylioksietyyli-, 2-asetoksietyyli-, 2-pyridiniummetyyli-, 4-metoksifenyyli-, 2-pyridyyli-, 2-(3- • 94642 karboksipropionyylioksi)-etyyli-, 2-karboksimetoksietyyli-, 2- (karboksietyylikarbamoyylioksi)-etyyli-, 2-(3-karboksi-3-aminopropionyylioksi)-etyyli-, 2-karboksi-2-aminoetyyli-, 3- karboksi-3-aminopropyyli-, 2-karboksi-2-amino-l-metyyli-etyyli-, 4-(tert.-butoksikarbonyyli)-bentsyyli-, tert.-bu-tyylidifenyylisilyylioksietyyli-, 2-difenyylimetoksikarbo-nyyli-2-(tert.-butoksikarbonyyliamino)-etyyli-, 2-(tert.-bu-toksikarbonyyliamino)-2-karboksietyyli-, tert.-butoksikarbo-nyylimetyyli- tai difenyylimetoksikarbonyylioksietyyli-, 2-tert.-butoksikarbonyylibentsyylioksi-2-(tert.-butoksikarbonyyliamino )-etyyli-, 2-karboksibentsyylioksi-2-(tert.-butoksikarbonyyliamino) -etyyli- tai 2-(tert.-butoksikarbonyyliamino )-2-tert.-butoksikarbonyylietyyliryhmää.

Mieluimmin tarkoittaa (1') fluori-, kloori- tai bromiatomia, (2') vetyatomia, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyli-ryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai l-hydroksietyy- li-, 1-bentsoetyyli-, 1-bentsoksikarbonyylioksietyyli-, 1-fenyyliasetoksietyyli-, 2-fluori-l-hydroksietyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmää, (3') metoksi-, etoksi-, isopropoksi-, fenoksi- tai bentsok-siryhmää, (4') metyylitioryhmää, (5') formyylioksi-, asetoksi- tai fenyyliasetoksiryhmää, (6·) mesyyli- tai tosyylioksiryhmää, tai (7') formamido-, asetamido-, fluoriasetamido-, trifluori- asetamido- tai klooriasetamidoryhmää tai ryhmää NH-Ala, NH-Val, NH-Pro-Val, NH-Lys tai NH-Pro-Ala-Ala, joissa terminaalinen aminoryhmä on joko vapaa tai suojattu .Ac-, Boc-, CBz- tai Suc-ryhmällä.

Kaikkein mieluimmin R! tarkoittaa (1") fluori-, kloori- tai bromiatomia, (2") metyyli, etyyli-, 1-hydroksietyyli-, 1-bentsoksietyyli-, 9 - 94642 1-bentsoksikarbonyylioksietyyli- tai 1-fenyyliasetoksi-etyyliryhmää, (3") matoksiryhmää, tai (7") formamido-, asetamido- tai trifluoriasetamidoryhmää tai ryhmää NH-Ala, NH-Ala(Ac), NH-Val(Suc), NH-L-Pro-L-Val, NH-Lys(Suc), NH-Pro-Ala-Ala tai NH-Pro-Ala-Ala(Ac).

R2 tarkoittaa mieluimmin vety-, fluori- tai klooriatomia, kaikkein mieluummin vetyatomia.

R3 tarkoittaa mieluimmin vetyatomia tai metyyliä tai bent-syyli-, bentsyylioksikarbonyylimetyleeni- tai karboksimety-leeniryhmää, kaikkein mieluimmin se tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää.

R4 tarkoittaa mieluimmin (1·) vetyatomia tai metyyli-, kloorimetyyli-, bromimetyyli-tai bentsyyliryhmää, (2') klooriatomia, (3') metoksi- tai bentsoksiryhmää, (4·) metyylitioryhmää, (5') formyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, karboksi-, metoksi-karbonyyli-, etoksikarbonyyli-, tert.-butoksikarbonyy-li- tai bentsoksikarbonyyliryhmää, (6') metoksimetyyli-, etoksimetyyli- tai isopropoksimetyyli-ryhmää tai bentsoksimetyyli-, fenoksimetyyli- tai 3-py-ridyylioksimetyyliryhmää, joista jokaisessa rengas voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella, samanlaisella tai erilaisella ryhmällä, jotka ovat hydroksi-, karboksi- ja aminoryhmät ja alkoksikar-. bonyyliryhmät, joissa on 2-5 hiiliatomia, > ·« (7') metyylitiometyyli-, fenyylitiometyyli-, metyylisulfo-nyylimetyyli-, fenyylisulfonyylimetyyli- tai fenyy-lisulfinyylimetyyliryhmää tai 2-amino-2-karboksietyyli-tiometyyliryhmää, jossa aminoryhmä on joko vapaa tai 10 - 94642 suojattu Ac-, Boc- tai Cbz-ryhmällä ja karboksiryhmä on joko vapaa tai suojattu etyyli-, tert.-butyyli-, bent-syyli-, metyyli- tai difenyylimetyyliryhmällä, tai ryhmää CH2SHet, jossa Het tarkoittaa mahdollisesti substituoitua heterosyklistä ryhmää, erityisesti sellaista, jonka kaava on

YnN^° n—N N—H

X Λ* Λ- H ,C N C3H | |

3 CT3 (CH^COOH

jossa n voi olla 1, 2 tai 3

COOH

ώΤ-Τ

N _ N

AsA JL CH CO H

SCH.00 H ^ ^ d 2 2 (8') bentsoyylioksimetyyli- tai fenyyliasetoksimetyyliryh-mää tai alkanoyylioksimetyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, joista ryhmistä jokainen voi olla substi-tuoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella, samanlaisella tai erilaisella ryhmällä, jotka ovat kar-boksi-, hydroksi tai aminoryhmiä, minkä tahansa amino-: ryhmän ollessa vapaa tai suojattu NPG:llä, tai ryhmää CH2-0-Pro-Val, jossa aminoryhmä on joko vapaa tai suojattu Ac-, Boc- tai Cbz-ryhmällä, (9') asetyylitiometyyliryhmää,

II

11 - 94642 (10·) aminometyyliryhmää tai ryhmää CH2NHRjc/ jossa tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta, 1-4 hiili-atomia sisältävää alkyyliryhmää, joka on substituoima-ton tai substituoitu karboksiryhmällä, erityisesti se tarkoittaa^ryhmää -CH2-Ala, -CH2-Gly tai -CH2-Val, (li1) ryhmää CH2NRmRnR0, jossa jokainen tähteistä Rj,,, Rn ja R0 saavat toisistaan riippumatta minkä tahansa edellä tähteelle R^ annetun merkityksen, ryhmää, jonka kaava on -»»O •"•-/O -cv O·

A A A

4Γ\ J~\

A

• · joissa A tarkoittaa samaa kuin edellä, 4-karbamoyyli-pyridiniummetyyliryhmää tai kinuklidiniummetyyliryh-mää, joka mahdollisesti on substituoitu edellä määritellyllä ryhmällä A tai karbamoyyliryhmällä, (12') asetyyliaminometyyli- tai bentsoyyliaminometyyliryhmää tai ryhmää CH2-NH-Ala, CH2-NH-Val, CH2-NH-Pro, CH2-NH-Phe, CH2-NH-Pro-Val, CH2-NH-Ala-Ala tai CH2-NH-Pro-Ala, joissa terminaalinen aminoryhmä on joko vapaa tai suojattu NPG:llä.

R4 tarkoittaa kaikkein mieluummin metyyli-, bromimetyyli-, ;·' asetoksimetyyli-, hydroksimetyyli-, karbamoyylioksimetyyli-, metoksimetyyli-, fenoksimetyyli-, aminometyyli-, pyridinium-metyyli-, 4-karboksimetyylipyridiniummetyyli-, bentsoyyliok-simetyyli-, bentsoksimetyyli-, 3-pyridyylioksimetyyli-, fen- 12 - 94642 asetoksimetyyli-, metyylisulfonyyllmetyyli-, fenyylisulfi-nyylimetyyli-, 3-karboksipropionyylioksimetyyli-, -karboksi-bentsoyylioksimetyyli-, 4-(tert.-butoksikarbonyyli)bentsoyy-lioksimetyyli-, N-(karboksimetyyli)karbamoyylioksimetyyli-tai (l-karboksi-2-metyylipropyyliamino)metyyliryhmää, ryhmää CH2NH-Val, ryhmää CH2-0-Val, CH2-0-Ala, CH2-0-Gly tai CH2-0-Pro-Val tai tällaisen ryhmän Ac-, Boc- tai Cbz-ryhmällä suojattua johdannaista, ryhmää CH2-0-Ala(glu), ryhmää CH2-OCONH-CH(Rp)COOH, jossa Rp tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta, 3-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmaa tai fenyy-liryhmää, ryhmää, jonka kaava on

N- N N - N

-ch2-s—1v$Jn ; ΛΟΧ' i ✓ w rV> chjs r „3c^N"n^h joissa W tarkoittaa vetyatomia, metyyliä tai (CH2)nC02H-ryhmää, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, Y tarkoittaa metyyli-, karboksimetyylitio- tai karboksimetyyliryhmää ja W tarkoittaa vetyatomia tai karboksiryhmää, tai ryhmää CH2-CH2CHCOOH tai sen Ac-, Boc- tai Cbz-ryhmällä nh2 suojattua johdannaista ja/tai sen metyyli-, etyyli-, tert.-butyyli-, bentsyyli- tai difenyylimetyyliesteriä.

Spesifisiä esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä on esitetty seuraavassa luettelossa: *.>>>“ JXl · o \

R

0 S-A

li 4 ,3 94642

No. A R1 R3 R4 1 4-metoksifenyyli cl H ch2ococh3 2 n-C4Hg 3 t_C4H9 4 CH(CH3)2 5 H ......

6 CH3

7PM l< II II

U2P'5 8 CH„CH_.CH-.

1 2 3 9 CH(CH3)C2H5 10 sykioheksyyl i ·· 11 CH2C6H5 12 (CH2)5CH3 13 CH(CH3)C6H5 14 CICH3)2C6H5 15 CH2CH2C6H5 16 4- karboksi bentsyyl i " " " 17 4-(t-butoksikarbo- · " nyyl1)-bentsyyli 18 sykiopropyyli

19 CH2CH2OH

20 CH,CH,OC(0)tC.HQ

2 2 4 9 21 2-pyridiniumetyyli- " kloridi

22 CH2C02H

23 CH-CO-^C. Hq 2 2 4 9

24 CH(CH3)C02H

25 2-pyri gyyli ·· 26 o— tol yyl 1 27 2,6- ksylyyl i " " " 28 CH(C6H5)2 29 C(C6H5)3 30 ch2ch2oc(o)ch2ch2co2h " 31 .ch2ch2oc„2co2H ......

• 94642 . - NO. A R1 R3 R4 32 CH2CH20C0NHCH2CH2C02HCl Η Cf^OCOCl·^ 33 CH2CH2OC(0)CH2CH(NH2)CO2H "

34 CH2CH(NH2)C02H

35 CH2CH(NHC02tBu)C02H

36 CH2CH2CH(NH2)C02H

37 CH(CH3)CH(NH2)C02H

38 t-C .Hq OCH- 4 9 3 39 4-karboksibentsyyli 40 bentsyyll " " " 41 t-C ,HQ Cl M CH-S(0)Ph 4 9 2 42 " " " 3-pyridyylioksi- metyyli 43 " " CH2OCO Ph 44 " " " 4-karboksi- bentsyylioksi-metyyli

4 5 " " CH2C3C(0)CH2CH2C02H

46 " " ” CH2OCOCH2Ph 47 " " " CH20C(0)CH2NH2 4 8 ·' " CH20C(0)CH2NHC02tBu 49 " " " CH20C(0)CH(NH2)CH(CH3)2 50 M " " ch2oconhch2co2h 51 " " ·· ch2oc(o)ch(nh2)ch3 52 " " " CH20C(0)CH(NHC02tBu)CH3

53 " " " CH20C(0)CH(NH2)CH2C02H

54 M " CH3 CH2OCOCH3 55 CH2CH2OSitBuPh2 " H CH2OCOCH3 56 CH2C02CHPh2

57 CH0CH-NHCO-,tc H

21 2 4 9 C02CHPh2

II

94642

No. A R1 R3 R4 58 t-C4H9 Cl H CH3 59 " " " CH2OCH3

N —N

60 " " " CH2S-1^nJ| 61 " OCH3 " " 3 62 " H " " 63 " OCH3 =CH-C02CH2Rh CH3 64 " Cl " " 65 ” " =CH-C02H " 66 " OCH3 " CH2OCOCH3

CH

I 3 67 " " Η

yOH

N — N

68 " " CH2-S-l!^NJi

^H2C02H

69 " " " CH2OCONH2

70 ·* '· ” COOH

N—N

71 " " " CH4-s4^s JL SCH2C02H

-16- 54642

No. A R1 R3 R4 72 " " CH3 CH2OCOCH3 ?H3

73 ·· " OCH3 CH2-S-j^NvN

(!)

74 -CHjCH-COOH N-N

NHCOO-t-C4H9 OCH3 H CHj-S-^0^ 9h3

OH

76 -CH2CHCOO "t-C4H9 NHCOO-t-C.Ha " ·· " 4 9

N-N

77 " " " -CH2-S-L^/N

CHgCOOH

N-N

78 M " " ,ru —c_ll ll

CH2 S SCHgCOOH

79 -CH2CHCOOCH2(o}cOO-t-C4H9 NHCOO-t-C4H9 " '· »

N-N

80 " " " -CH^S-l^

ίϋ COOH

CH I 3

81 " " " -CH,-S-^N

-v Ν\,ΑθΗ 82 -CH2CHCOOCH2( O )C00H Ö

NHCOO-t-C^Hg " " » N N

83 * " · " -ch2-s-l^; **3

II

__946 42 ... _1 „3 4

^ No· , A * R R R

-

N-N

84 " " " -CH2-S L^N

ch2cooh

N-N

85 " " " -CH2-S-L^J- SCHgCOOH

N-N

86 " " " -CH2-S CH2C00H

N-N

87 " " " -CH2-S-1|^ ji-CH3

N - N

88 " " " -CHj-S-l^^N

(ch2)3oooh

N- N

89 -CHjCHCOOH OCHj H CH2~S-

NHCOO-t-C.Hq I

(ch2)3ooch 90 -CH2CHCOO-t-C4H9 " " " NHCOO-t-C4H9 91 -CH2CHCOOCH2^0^“COO-t-C4H9 NHCOO-t-C4H9

II II II

- 18- 94642 I t

Mo. . A R1 1 R3 R4 92 -CH2CHC00CH^0^ COO-t-C4H9

NHCOO-t-C4H9 N-N

°CH3 H

93 -CH-CHCOOH

* I

NHCOO-t-C4Hg " " " 94 -CH2CHCOO-t-C4Hg NHCOO-t-C .Hq " " " 4 9

95 -CH?CHCreCH?(o)cOO-t-C4HQ

NHCOO-t-C.Hd " " " 4 9

96 -CH2CHCOOH

NHCCH* " " " H » 0 97 -ch2chcooch2^Ö)cooh NHCCH, " " " (1 » 0

N_N

98 ” " ·· -CHj-s-k°^i

N

«3

II

__94642 * No. A R1 ' R3 R4

99 -CH-CHCOOH

21 NHCOCH3 " "

CH

100 -CH^CHCOO-t-C,HQ 3 ^ 2, 4 9 *

NHCOCH, " " -CH,-S-U JL

i 2 N 0

N -N

101 " " " “CH2”S-Ls^/N

(ch2)3oooh •i 102 -CH^CHCOOCH-CH, 2\ 2 3 NHCOCH3 ” " »

COgH

103 -CH2CH-CON I OCH3 H ch2s-L -N

I ^ " NHCOCH3 ’*· 104 -CH-CHCOl/^^l

I ----- N_N

nhcoc(ch3)3 och3 H

<®2)3002H

- 20 - _9464?_ 13 4

No. . A R ‘ R R

N-N

105 -CH2CH-C02CHPh2 OCH-j H

NHCOO-t-C4H9 I

CH

3

N -N

106 -CH2CH-C02CHPh2 OCH3 H CHjS-

NHCOO-t-C.HQ I

4 9 < W

II

2i 94642

Keksintö koskee myös menetelmää yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä lähdetään yleisen kaavan II mukaisesta yhdisteestä *1 Nf—*3 in) °

C02H

jossa RA, R2» R3/ R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: kefemytimen 4-asemassa oleva karboksiryhmä muutetaan kaavan -C(=0)SA mukaiseksi ryhmäksi, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja kefemytimen 1-asemassa oleva rikkiatomi hapetetaan sulfonihapetusasteelle, vaiheet suoritetaan halutussa järjestyksessä.

Muutosvaiheessa hapot muutetaan niiden tioestereiksi reakti- • « olla merkaptaanin tai sen johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava III on X-S-A (III) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa vety-atomia, metallia, mieluimmin talliumia(I), kuparia(I) hopeaa, natriumia tai litiumia tai boryyli-, stannyyri- tai sulfenyylitähdettä.

Tässä reaktiossa karboksyylihappojen etukäteen tapahtuva tai in situ suoritettu aktivointi voi olla tarpeen tai toivotta-»· * vaa. Esimerkkejä etukäteen tapahtuvasta aktivoinnista ovat karboksyylihappojen muuttaminen niiden happoklorideiksi, an-hydrideiksi tai karboksyylihappojen kanssa saataviksi seka- 22 94642 anhydrideiksi (esim. reaktiolla pivaloyyllkloridln kanssa), hiilihappojohdannaisiksi (esim. reaktiolla haloformlaattlen, kuten etyyllkloorlformlaatin, kanssa), sulfonlhapolksl (esim. reaktiolla mesyylikloridin tai tosyylikloridin kanssa) ja fosfonihappojohdannaisiksi (esim. reaktiolla difenyy-likloorifosfaatin, dietyylikloorifosfaatin, fenyylidikloori-fosfaatin, Ν,Ν-dimetyylifosforiamididikloridin, dietyylifos-foryylisyanidin tai difenyylifosfonyyliatsidin kanssa). Esimerkkini in situ tapahtuvasta aktivoinnista on, että reak-tioseoksessa köytetään noin yhtä mooliekvivalenttia karbodi-imidiä (esim. disykloheksyylikarbodi-imidiä) tai 1-hydroksi-bentsotriatsolia ja disykloheksyylikarbodi-imidiä, tai käytetään suurta ylimäärää polyfosfaattiesteriä (PPE, valmistettu menetelmän mukaan, jonka esittänyt W.Pollman, G. Schramm, Biochem.Biophys.Acta 80, 1 (1964). Näiden aktivoin-ti/muutosreaktioiden yleiset olosuhteet tunnetaan: katso esimerkiksi E.Haslam, "Recent Developments in Methods for the Esterifications and Protection of the Carboxyl groups". Tetrahedron 36^, 2409 (1980). Sopivia liuottimia ovat orgaaniset, aproottiset, polaariset tai apolaariset liuottimet, kuten dikloorimetaani, kloroformi, tetrahydrofuraani, aseto-nitriili, dietyylieetteri, bentseeni, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini ja etyyliasetaatti; sopivat reaktiolämpötilat ovat -78 *C:sta aina -80 *C:seen, mieluimmin -30 *C:sta huoneen lämpötilaan.

Kun yleisen kaavan III mukaisessa reagenssissa X on boryyli-tähde, tällainen reagenssi, joka tunnetaan yleisesti "tris-alkyylitioboraaninia" (III') (A-S)2B-S-A (III') jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoi (aktivoimatto-mien) karboksyylihappojen kanssa vastaavien tioestereiden muodostuessa, reaktio tapahtuu yksinkertaisesti keittäen

II

23 94642 palautusjäähdyttäen inertissä, orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai dietyylieetterissä.

Kun yleisen kaavan III mukaisessa reagenssissa X on stannyy-ritähde, tällainen reagenssi, joka yleisesti tunnetaan "or-ganotiinimerkaptidina" (lii") (Aik)3Sn-S-A (III)" jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä ja Alk tarkoittaa al-kyylitähdettä (mieluimmin n-butyyliä), reagoi karboksyyli-happojen kanssa sen jälkeen, kun ne on ensin aktivoitu vastaaviksi happoklorideiksi, reaktion tapahtuessa orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin 0 *C:sta noin 80 *C:seen.

Kun kaavan III mukaisessa reagenssissa X on sulfenyylitähde, tällainen reagenssi, joka tunnetaan "difulfldina" (lii"') AS-S-A (III"·) jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoi (aktivoimatto-mien) karboksyylihappojen kanssa noin yhden mooliekvivalen-tin trifenyylifosfiinia läsnäolossa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti, silloin kun A on aryyli- tai heterosyklyy-litähde, kuten edellä määritelty, orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, kloroformissa tai asetonissa, lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin 10 *C:sta noin 90 *C:seen.

Yleiset, kemialliset yksityiskohdat koskien edellä mainittuja menetelmiä tioesterin muodostamiseksi, voi löytää kirjallisuudesta, katso esim. J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1969, 435 (trisalkyylitioboraanien reaktio); Tetrahedron Lett. 31^ 1979, 2853 (organotiinimerkaptidien reaktio); Bull.Chem.Soc. Jap. 4_3, 1970, 2632 (dlsulfidien reaktio).

21 94642

Hapetusvaiheessa yhdisteet hapetetaan niiden vastaaviksi sulfoneiksi. Edullisia hapetusaineita ovat perhapot inertis-sä, orgaanisessa liuottimessa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Sopivia perhappoja ovat esimerkiksi per-etikkahappo, m-klooriperoksibentsoehappo (MCPBA) ja mono-perftaalihappo. Sopivia liuottimia ovat kloroformi, dikloo-rimetaani, tetrahydrofuraani ja etanoli.

On ymmärrettävää, että edelle esitetyissä menetelmissä mikä tahansa funktionaalinen ryhmä, tarvittaessa tai haluttaessa, voidaan suojata tavanomaisilla menetelmillä ja suojaus poistaa lopussa tai kun se on sopivaa. On myös ymmärrettävää, että ryhmä R4 voidaan muuttaa haluttaessa edellä esitetyn menetelmän lopussa tai missä tahansa vaiheessa tavanomaisilla menetelmillä toiseksi ryhmäksi R4, mukaan lukien ne ryhmät, jotka edellä määritelty. Nämä muutosreaktiot tai suojattavien ryhmien suojaus/suojauksenpoistoreaktiot ovat hyvin tunnettuja kaavan II mukaisilla kefemyhdisteillä.

Kaavan II ja III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tunnetuilla menetelmillä.

Viime aikoina on erityistä huomiota kiinnitetty proteaasi-inhibiittorihoidon mahdollisuuksiin hoidettaessa sidekudosten rappeutumisesta aiheutuneita olotiloja. On panostettu paljon yritystä haettaessa inhibiittoreita ihmisen leuko-syyttielastaasille (HLE), joka on primäärinen rapeuttava aine keuhkolaajentumassa ja joka luultavasti liittyy nivelreumaan, (J.C.Power, Am.Rev.Resp.Diseases 127, S54-S58, 1983·; C.H.Hassal et ai., FEBS Letters, 183, n.2, 201, 1985; G.Weinbaum ja V.V.Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M.velvart, Rhe-ymatol, Int., i_, 121, 1981). Alhaisen molekyylipainon omaavilla inhibiittoreilla näyttää olevan lukuisia etuja verrattaessa luonnollisiin, suuren molekyylipainon omaaviin prote-

II

25 94642 aasi-inhibiittoreihin, jotka ovat peräisin joko kasvi- tai eläinlähteistä: 1) ne voidaan saada kvantitatiivisesti; 2) ne voidaan rationaalisesti suunnitella ja optimoida; 3) ne eivät ole antigeenisiä; 4) niitä voidaan käyttää oraalisesti tai aerosoleissa. Monet tähän mennessä löydetyt, alhaisen molekyylipainon omaavat elastaasl-inhibiittorit sisältävät reaktiokykyisiä, funktionaalisia ryhmiä (kloorimetyyliketo-nit, isosyanaatit, jne); ne voivat reagoida proteiinien funktionaalisten ryhmien kanssa ja tästä johtuen ne voivat olla melko myrkyllisiä. Tässä suhteessa β-laktaamiyhdisteet ovat potentiaalisen kiinnostavia, koska siitä huolimatta, että ne ovat reaktiokykyisiä seriiniproteaasiin nähden, ne ovat kuten on tunnettua myrkyttömiä erittäin suurissa kon-sentraatioissa.

Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnusomaista in-hibiittoriaktiivisuuden suuret pitoisuudet HLEtlle. Erityisesti ne kestävät hyvin vertailun kaikkein aktilvisimpien kefalosporiiniestereiden ja -amidien kanssa (Nature 1986, •| 332, 192) mitä tulee HLE-inhibiittori-kompleksin muodostu- misnopeuteen (Kon), tasapainovakioon (k0ff/kQn) ja todennäköiseen dissosiaatiovakioon vaklotilassa (K^ss). Tämän seikan kuvaamiseksi taulukossa I on esitetty edellä mainitut, kineettiset parametrit, jotka on määritetty eräille tämän keksinön mukaisille yhdisteille ja verrattu yhdisteeseen Merck S&D L659,286, joka on kefalosporaaniyhdiste, jonka on ilmoitettu läpikäynneen esikliiniset tutkimukset (Am.Rev. Repir.Dis. 1988, 137, 204; Agents and Actions, 1988, 25, 60).

26 94642

Taulukko I

Yhdiste8^ Kineettiset parametrit HLE-inhlbitlollec)

Kon (1°4 M-S-1) *off/kon (nH) K^8 (nM)

Yhdiste 3 48 7,5 2,6 " 11 126 3 8,2 " 59 15 20 16 " 60 - 4,3 L-659,286b) 0,15 2100 140 a) Yhdisteiden numerot, jotka Identifioivat rakenteen, ovat numerolta, jotka esiintyvät edullisten yhdisteiden luettelossa ja esimerkeissä, joissa ne on osoitettu suluissa asianmukaisen kemiallisen nimen jälkeen.

i · I

b) L659,286 on 7°(-metoksi-8-okso-3-[ [ 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyyli-5,6-diokso-l,2,4-triatsin-3-yyli]tio]metyyli-5-tia-l-atsa-6R-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-pyrrolidiini-karboks-amidl-5,5-dloksldl, joka syntetisoitiin laboratorioissamme 7-amlno-3-desasetoksikefalosporaanlhaposta. Sen rakenteellinen identiteetti ja puhtaus (>95 %) varmistettiin täydellisesti spektriarvoilla ja analyyttisillä arvoilla.

c) HLE (Calbiochem, Lot 702038)-inhibition kineettiset parametrit määritettiin 37 *C:ssa; 0,027 M pH 7,4 fosfaattipuskurissa, l%:isessa DMSO:ssa, l%:isessa MeCNrssä, NaCl:ssä •« .. (1-0,15) seuraamalla 7-amlno-4-metyylikumariinin (fluore- senssidetektointi) vapautumista N-metoksisukkinyyli-alanyy-li-prolyyli-valyyli-7-amino-4-metyylikumariinista, joka oli substraatti, seuraavien yhtälöiden mukaisesti:

II

27 94642 <vz’vs [P] - Vgt + - . (l-e_kt)

K

kon.[I] k * koff + - 1+[S]/Km 1+[S]/Km vs - vo · - 1+[S)/Km+[1]/Kiss joissa [P], I1]/ [S] * tuote-, inhibiittori- ja substraattikonsen- traatio

Vs « vakiotilanopeus

Vz - nollatilanopeus VQ nopeus [I]:llä « 0

Km Michaelis-vakio entsyymi-substraatiparille (määritetty riippumattomasti samoissa, kokeellisissa olosuhteissa).

Koska keksinnön mukaisilla yhdisteillä on suuri elastaasi-inhibitioaktiivisuus ja melko vähäinen myrkyllisyys, niitä voidaan käyttää lääkkeiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia estettäessä tai pysäytettäessä sairauksien etenemistä, jotka sairaudet johtuvat keuhkojen ja sidekudosten proteolyyttisestä rappeutumisesta, ne ovat käyttökelpoisia myös tulehduksen ja kuumeen alentamiseksi ja kivun lievittämiseksi. Tällaisia sairauksia ovat ilmapöhö, akuutit hengi-tyshäiriöoireet, keuhkotukehdukset, nivelreuma, luu-niveltu-. lehdus, tarttuva niveltulehdus, kuumereuma, nikamatulehdus, kihti, lupus ja hilsetystauti.

Näin ollen keksintö koskee myös farmaseuttista tai eläinlääketieteellistä koostumusta, joka sisältää yleisen kaavan I

2β 94642 mukaisen yhdisteen seoksessa farmaseuttisesti tai eläinlää-ketleteelllsesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kantoal-neen kanssa. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset tai eläinlääketieteelliset koostumukset voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan erilaisiin annosmuotolhin ja erilaisilla tavolllla annostettaviksi. Erityisesti keksinnön mukaiset koostumukset voidaan annostaa: a) Oraalisesti, esimerkiksi tabletteina, lääkenappelna, pillereinä, vesipitoisina tai öljymäisinä suspensioina, hajoavina jauheina tai granuloina, emulsioina, kovakapseleina tai pehmeinä kapseleina tai siirappeina tai eliksiireinä. Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voidaan valmistaa minkä tahansa farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tunnetun menetelmän mukaisesti ja tällaiset koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman aineen, joka on makeutus-aine, makuaine, väriaine tai säilöntäaine, farmaseuttisesti eleganttien ja hyvänmakuisten valmisteiden aikaansaamiseksi.

Tabletit sisältävät aktiiviaineen seoksessa myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, jotka ovat sopivia tablettien valmistamiseksi, Näitä täyteaineita voivat olla esimerkiksi inertit laimennusaineet, kuten kal-siumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi, kalsiumfos-faatti tai natriumfosfaatti, granuloivat ja hajottavat aineet, esimerkiksi maissitärkkelys tai algiinihappo, sideaineet, esimerkki tärkkelys, liivate tai akaasia ja voiteluaineet, esimerkiksi magnesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voidaan päällystää tunnetuilla menetelmillä hajoamisen viivyttämiseksi ja adsorption siirtämiseksi gastrointestinaalialu-eelle, jolloin aikaansaadaan pitkäaikainen vaikutus, joka kestää pidemmän ajanjakson. Esimerkiksi aikaa pidentävänä aineena voidaan käyttää glyseryylimonostearaattia tai glyse-ryylidistearaattia.

Il 29 94642

Valmisteet oraaliseen käyttöön voivat olla myös kovaliivate-kapseleina, joissa aktiiviaine on sekoitettu inertin, kiinteän laimennusaineen, esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kal-siumfosfaatin tai kaoliinin kanssa, tai pehmeinä liivatekap-seleina, joissa aktiiviaine on sekoitettu veden tai öljyn, esimerkiksi maapähkinäöljyn, nestemäisen parafiinin tai oliiviöljyn kanssa.

Vesipitoiset suspensiot sisältävät aktiiviaineet seoksessa täyteaineiden kanssa, jotka ovat sopivia vesipitoisten suspensioiden valmistamiseksi. Tällaisia täyteaineita ovat sus-pendoivat aineet, esimerkiksi natriumkarboksimetyylisellu-loosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, natriumalginatti, polyvinyylipyrrolidoni, traganttikumi ja akaasiakumi, dispergoivina tai kostuttavina aineina voi olla luonnollisesti esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi lesitiini, tai alkyleenioksidin kondensaatiotuotteet rasvahappojen kanssa, esimerkiksi polyoksietyleenistearaatti, tai etylee-nioksidin kondensaatiotuotteet pitkäketjuisten, alifeettisten alkoholien kanssa, esimerkiksi heptadekaetyleenioksise-tanoli, tai etyleenioksidin kondensaattiotuotteet rasvahapoista ja heksitolista johdettujen osaestereiden kanssa, kuten polyoksietyleenisorbitolimono-oleaatti, tai etyleenioksidin kondensaatiotuotteet rasvahapoista ja heksitolianhyd-rideistä johdettujen osaestereiden kanssa, esimerkiksi poly-oksietyleenisorbitaanimono-oleaatti. Mainitut vesipitoiset suspensiot voivat sisältää myös yhden tai useamman säilöntäaineen, esimerkiksi etyyli- tai n-propyyli-p-hydroksibentso-aatin, yhden tai usemman väriaineen, yhden tai useamman makuaineen ja yhden tai useamman makeutusaineen, kuten sakkaroosin tai sakariinin.

• « • · * öljymäiset suspensiot voidaan valmistaa suspendoimalla aktiiviaine kasviöljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookospähkinäöljyyn, tai mineraa- 30 94642 liöljyyn, kuten nestemäiseen parafiiniin. Öljymäiset suspensiot voivat sisältää sakeuttamisainetta, esimerkiksi mehi-läisvahaa, kovaa parafiinia tai setyylialkoholia. Makeutus-aineita, kuten edellä mainittuja, ja makuaineita voidaan lisätä hyvänmakuisen oraalisen valmisteen aikaansaamiseksi. Nämä olosuhteet voidaan säilyttää lisäämällä antioksidantti-a, kuten askorbiinihappoa.

Hajoavista jauheista ja granuloista, jotka ovat sopivia vesipitoisten suspensioiden valmistukseen, saadaan vettä lisäämällä aktiiviaine seoksessa dispergoivan tai kostuttavan aineen, suspendoivan aineen ja yhden tai useamman säilöntäaineen kanssa. Sopivia dispergoivia tai kostuttavia aineita ja suspendoivia aineita ovat jo edellä esimerkein esitetty. Lisäksi voidaan vielä käyttää muita täyteaineita, esimerkiksi makeutus-, maku- ja väriaineita.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset voivat olla myös öljy-vedessä-emulsioina. öljyfaasi voi olla kasviöljy, esimerkiksi oliiviöljy tai maapähkinäöljy tai mineraaliöljy, esimerkiksi nestemäinen parafiini tai näiden seokset. Sopivia emulgoivia aineita voivat olla luonnollisesti esiintyvät kumit, esimerkiksi akaasiakumi tai traganttikumi, luonnollisesti esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi soijapapu, lesitiini ja rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä johdetut osa-esterit, esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti, ja mainittujen osaestereiden kondensaatiotuotteet etyleenioksidin kanssa, esimerkiksi polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti. Emulsio voi sisältää myös makeutus- ja makuaineita.

Siirapit ja eliksiirit voidaan valmistaa makeutusaineilla, esimerkiksi glyserolilla, sorbitolilla tai sakkaroosilla. Tällaiset koostumukset voivat sisältää myös ärsytystä lievittäviä aineita, säilöntäaineita ja maku- ja väriaineita.

Il 31 94642 b) Parenteraallsestl joko subkutaanisesti tai intravenoosis-ti tai intramuskulaarisesti tai intrasternaalisesti tai in-fuusiomenetelmillä steriileinä, injektoitavina vesipitoisina tai öljyisinä suspensioina. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla steriilinä, injektoitavana, vesipitoisena tai öljyisenä suspensiona. Tämä suspensio voidaan formuloida tunnetulla tekniikalla, jossa käytetään sopivia dispergoivia tai kostuttavia aineita ja suspendoivia aineita, joita edellä on mainittu. Steriili, injektoitava valmiste voi olla myös steriili, injektoitava liuos tai suspensio myrkyttömässä, parenteraalisesti hyväksyttävässä laimennusaineessa tai liuottimessa, esimerkiksi 1,3-butaanidiolin liuoksena. Hyväksyttäviä kantoaineita ja liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat vesi, Ringer'in liuos ja isotoninen natriumklori-diliuos. Lisäksi steriilejä, rasvaöljyjä käytetään tavallisesti liuottimena ja suspendoiva aineena. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa sekoitettua rasvaäljyä, mukaan lukien synteettiset mono- tai diglyseridit. Lisäksi rasvahappoja, kuten öljyhappoa, voidaan käyttää injektoitavien koostumusten valmistamiseksi.

c) Inhalolmalla aerosolien muodossa tai liuoksina sumutti-miin.

d) Rektaalisesti suppositorioina, jotka valmistetaan sekoittamalla lääkeaine sopivan, ärsyttämättömän täyteaineen kanssa, joka tavallisessa lämpötilassa on kiinteä mutta joka nesteytyy rektaalilämpötilassa ja sulaa peräsuolessa lääkeaineen vapautuessa. Tällaisia aineita ovat kaakaovoi ja po-lyetyleeniglykolit.

*·· e) Toopplsesti voiteina, salvoina, hyytelöinä, liuoksina tai suspensioina.

Päivittäiset annokset ovat noin 0,5 mg:sta noin 100 mg:aan kehon painokiloa kohti spesifisen yhdisteen aktiivisuudesta, 32 94642 hoidettavan Iästä, painosta ja vasteesta, ja sairauden tyypistä ja vakavuudesta sekä annostamistiheydestä ja -tavasta riippuen, mieluimmin päivittäiset annospitoisuudet ihmisille ovat 50 mg:sta - 2 g:aan. Aktiiviaineen määrä, joka voidaan yhdistää kantoaineisiin yksittäisen annoksen valmistamiseksi, vaihtelee riippuen hoidettavasta potilaasta ja erityisesti anostamistavasta. Esimerkiksi koostumus, jonka on tarkoitettu oraalisesti ihmisille annostettavaksi, voi sisältää 5 mg:sta 2 g:aan aktiiviainetta yhdistettynä sopivaan ja sopivaksi katsottuun määrään kantoainetta, jonka määrä voi vaihdella 5 %:sta 95 %:iin kokonaiskoostumuksesta. Annosyk-sikkömuodot sisältävät aktiiviainetta tavallisesti noin 25 mg:sta noin 500 mg:aan.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1

Tert.-butyyll-3-asetokslmetyyll-7S-kloorl-8-okso-5-tla-l-atsabisyklof 4.2.0lokte-2-eeni-5,5-dioksldl-2-karbotiolaatti (yhdiste 3)

Liuosta, jossa oli 5 g (7<*)-kloorikefalosporaanihappoa 45 ml:ssa dikloorimetaania ja 15 ml:ssa etanolia, sekoitettiin yön yli yhdessä 8 g:n kanssa m-klooriperoksibentsoehappoa 5-10 *C:ssa. Reaktioseos pestiin vesipitoisella natriumbi-sulfIitillä ja orgaanisen kerroksen liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 40 ml:aan dietyylieetteriä ja seisotettiin yön yli yhdisteen kiteyttämiseksi. Saatiin 2,8 g 2-karboksi-3-asetoksimetyyli-7S-kloori-8-okso-5-tia-l-at-sabisyklo[4.2.0]okt2-eeni-5,5-dioksidia valkoisena jauheena.

323. mg (1 mmooli) tätä ainetta käsiteltiin sen jälkeen -20 *C:ssa 0,6 ml:11a pyridiiniä, 0,135 ml:11a (1,2 mmoolia) tert.-butyylimerkaptaania ja 4 ml:11a polyfosfaattiesteriä (PPE, katso sen valmistus W.Pollman, G.Schramm, Biochem.Bio-phys.Acta, 80, l (1964).

33 9 4 6 4 2

Reaktioseosta seisotettiin 0 °C:ssa 5 tuntia. Sen jälkeen se kaadettiin etyyliasetaatin ja vesipitoisen natriumbikarbo-naattiliuoksen seokseen ja sekoitettiin voimakkaasti. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelillä (eluointiaineina n-heksaanin ja etyyliasetaatin seokset), saatiin otsikossa mainittu tuote valkoisena jauheena (290 mg).

IR (KBr) V>ma]cBe 1790, 1735, 1665, 1650 cm-1 NMR (90 MHz, CDC13) ppm : 1,60 (9H, s); 2,11 (3H, s); 3,92 (2H, ABq, J - 18 HZ); 4,81 (2H, ABq, J - 14 Hz); 4,85 (1H, d, J - 2 Hz); 5,37 (1H, d, J - 2 Hz)

Esimerkki 2 n-butyyll-3-asetokslmetyyli-7S-kloorl-8-okso-5-tla-l-atsa-blsyklor4.2.01okt-2-eenl-5,5-dloksldl-2-karbotiolaatti (yhdiste 2) 0,107 ml n-butaanitiolia ja 206 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 323 mg 2-karboksi-3-asetoksimetyyli-7S-kloori-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-diok-sidia (katso esimerkki 1) 12 ml:ssa dikloorimetaania. 10 minuutin kuluttua liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineina n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksia. Saatiin otsikossa mainittu yhdiste vahmaisena, kiinteänä aineena (90 mg).

IR (KBr) V maJcs. 1812, 1735, 1650 cm-1 :*· NMR. (CDCI3, 90 MHZ), S ppm: 0,93 (3H, t, J - 6,2 Hz); 1,1 - 2,0 (4H, m); 2,11 (3H, s); 3,08 (2H, d, J - 6,3 Hz), 3,92 (2H, ABq, J - 17,5 Hz); 4,83 (1H, d, J - 1,8 Hz); 4,84 (2H, ABq, J - 14,5 Hz); 5,34 (1H, d, J = 1,8 Hz) MS(FD): 395 m/z (M+) 34 94642

Esimerkki 3 p-metoksifenyyll-3-asetoksimetyyli-7S-kloori-8-okso-5-tla-l-atsabisyklof 4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dloksidi-2-karbotlolaattl (yhdiste 1)

Noudattamalla samanlaista menetelmää, kuin mitä on esitetty esimerkissä 2 mutta korvaamalla p-metoksitiofenoilla n-bu-taanitioli, saatiin otsikossa mainittu tuote valkoisena jauheena (saanto 25 %).

IR (KBr) V ma]cs> 1815, 1740, 1670 cm-1 NMR (90 MHz, CDC13), S ppm: 2,12 (3H, s); 3,87 (3H, s), 4,02 (2H, ABq, J - 18 Hz); 4,82 (2H, ABq, J - 14,5 Hz); 4,93 (1H, d, J < 2 Hz); 5,41 (1H, d, J < 2 Hz); 7,02 (2H, d, J - 8 Hz); 7,45 (2H, d, J - 8 HZ) MS(FD) - 445 m/z (M+)

Esimerkki 4

Noudattamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin esimerkissä 1 kuvattu, mutta korvaamalla sopivalla merkaptaanilla tert.-butyylimerkaptaani, saatiin: lsopropyyli-3-asetokslmetvyli-7S-kloorl-8-okso-5-tia-l-atsa-blsyklof4.2.0lokt-2-eenl-5,5-dloksldl-2-karbotlolaattl (yhdiste 4) IR (KBr) V maks. 1β05, 1735, 1650, 1620 cm-1 NMR (90 MHZ, CDCI3), <5 ppm: 1,41 (6H, d, J * 6,5 Hz); 2,10 (3H, s); 3,7-4,0 (1H, m); 3,93 (2H, ABq, J - 17,8 Hz); 4,83 (lH,.d, J > 1,6 HZ); 4,85 (2H, ABq, J * 14,3 Hz)

II

35 94642 tert. -butyylldlfenyyllsllyvlloksletyyll-3-asetokslmetyyli-7o<-kloorl-8-okso-5-tla-l-atsablsyklor 4.2 ♦ 0 lokte-2-eeni-5,5-dioksldi-2-karbotiolaatti (yhdiste 55) IR (KBr) V* maJcs # 1810, 1740, 1660 cm"1 NMR (90 ;Hz, CDC13) δ ppm ; 1,07 (9H, s); 2,05 (3H, s); 3,28 (2H, t, J « 6 Hz); 3,88 (2H, t, J - 6 Hz); 3,95 (2H, ABq, J - 18 Hz); 4,83 (2H, ABq, J = 14,2 Hz); 4,86 (1H, d, J * 1,7 Hz);5,38 (1H, d, J « 1,7 Hz); 7,3-7,6 (10H, m) bentsvyll-3-asetokslmetyyli-7S-kloorl-8-okso-5-tla-l-atsa-blsyklor 4.2.01okt-2-eenl-5,5-dioksl-2-karbotlolaattl (yhdiste 11) IR (KBr) 9 males. 1812, 1738, 1655 cm"1 NMR (CDCl3, 90 MHz): 2,07 (3H, s); 3,96 (2H, ABq, J - 18,5 Hz); 4,32 (2H, S); 4,86 (2H, ABq, J « 13,5 Hz); 4,87 (1H, d, J - 1,8 Hz); 5,35 (1H, d, J - 1,8 Hz); 7,37 (5H, S) \ dlfenyyllmetokslkarbonyyllmetyvll-3-asetokslmetyyll-7S-kloo- rl-8-okso-5-tla-l-atsabisyklor 4.2.01okt-2-eenl-5,5-dioksldi-2-karbotlolaattl (yhdiste 56) IR (KBr) V maks. 1808, 1740, 1665 cm"1 NMR (90 MHz, CDCl3): 2,07 (3H, S); 3,93 ((2H, ABq, J - 18 Hz); 3,97 (2H, S); 4,80 (2H, ABq, J - 14,5 Hz); 4,80 (1H, d, J - 1,7 Hz); 5,34 (1H, d, J = 1,7 Hz); 6,93 (1H, s); 7,39 (10H, S) 36 94642 2-dlfenvvllmetokslkarbonyvll-2-(tert.-butokslkarbonvyllaml-no)etvvll-3-agetoksimetyyll-7S-kloori-8-okso-5-tla-l-atsa-blsyklo Γ 4 ♦ 2.0]okt-2-eeni-5,5-dloksldl-2-karbotlolaattl (yhdiste 57) IR (KBr)Vmaks# 1807, 1738, 1710 (leva*), 1660 (lyhyt) cm"1 NMR (CDC13, 200 MHZ): 1,41 (9H, s); 2,08 (3H, s); 3,38 (1H, dd, J - 5,5 ja 14,1 Hz); 3,73 (1H, d, J * 18,2 Hz); 3,86 (1H, dd, J - 4,3 ja 14,1 Hz); 4,00 (1H, d, J = 18,2 Hz); 4,54 (1H, d, J 14,0 Hz); 4,78 (1H, m); 4,79 (1H, m); 5,03 (2H, d, J - 14,0 HZ); 5,33 (1H, d, J = 1,7 Hz); 6,90 (1H, s); 7,33 (10H,S)

Esimerkki 5 2-hydroksletyyll-3-asetokslmetyyli-7S-kloorl-B-okso-5-tla-1-atsablsyklof 4.2.0lokt-2-eenl-5,5-dloksldl-2-karbotlolaattl (yhdiste 19) 300 ml etikkahappoa ja 250 mg tetrabutyyliammoniumfluoridi-trihydraattia lisättiin peräkkäin huoneen lämpötilassa liuokseen, jota sekoitettiin ja jossa oli 60 mg 2-tert.-butyy-lidifenyylisilyylioksimetyyli-3-asetoksimetyyli-7S-kloori- 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-karbotiolaattia 6 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Muodostuneen liuoksen annettin seistä 20 tuntia, liuotin poistettiin ja jäännös pikakromatografoltiin, saatiin otsikossa mainittu tuote (25 mg).

NMR (90 MHz, CDCI3): 2,10 (3H, s); 3,27 (2H, m); 3,85 (2H, m); 3,91 (2H, ABq, J = 18 Hz); 4,81 (2H, ABq, J =14 Hz); 4,87. (1H, d, J « 1,6 Hz); 5,36 (1H, d, J = 1,6 Hz) 37 . 94642

Esimerkki 6 2-amlno-2-karboksietvvll-3-asetokslmetyyll-7S-kloori-8-okso- 5-tla-l-atsablsyklo Γ 4 ♦ 2.01okt-2-eeni-5,5-dloksldi-2-karbotlo-laattl (yhdiste 34)

Liuos, jossa oli 120 mg 2-difenyylimetoksikarbonyyli-2-(tert.-butoksikarbonyyliamino)etyyli-7S-kloori-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-karbotiolaattia 8 ml:ssa dikloorimetaania ja 1 ml:ssa anisolia, käsiteltiin 1 ml:11a trifluorietikkahappoa ja annettiin seistä 5 tuntia. Liuotin poistettiin, jonka jälkeen jäännös käsiteltiin 15 ml:11a dikloorimetaania ja 5 ml:11a di-isopropyylieetteriä ja sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sentrifu-goimalla suspensio saatiin valkoinen jauhe (42 mg).

IR (KBr) V maks. 1808' 1742, 1670, 1620 cm-1 NMR (DMS0-D20, 200 MHz): 5,92 (1H, d, J - 1,6 Hz); 5,66 (1H, d, J - 1,6 Hz); 4,70 (2H, ABq, J - 13,6 Hz); 3,74 (1H, m); 3,66 (2H, s, epämääräinen); 3,52 (1H, dd, J - 5,2 ja 13,8 Hz); *. 3,35 (1H, dd, J - 6,6 ja 13,8 Hz); 2,01 (3H, s)

Esimerkki 7

Karboksimetvvli-3-asetokslmetyyll-7S-kloori-8-okso-5-tla-l-atsabisyklof 4.2.01okt-2-eeni-5,5-dioksldi-2-karbotiolaatti (yhdiste 22) 180 mg difenyylimetoksikarbonyylimetyyli-3-asetoksimetyyli-7S-kloori-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-karbotiolaattia liuotettiin 25 ml:aan dikloorime-taanin, anisolin ja trifluorietikkahapon seosta (8:1:1, tilavuuksia) ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2,5 • · tuntia. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka kroma-tografoitiin piihappogeelillä (n-heksaanin ja etyyliasetaatin seokset eluointiaineina). Saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisen jauheena (105 mg).

38 94642 IR (KBr) ^maks. 1810-1815, 1720-1740, 1655 cm"1 NMR (DMSO, 200 MHz): 2,03 (3H, S); 3,88 (2H, S); 4,42 (2H, ABq, J - 18,0 HZ); 4,70 (2H, ABq, J 13,5 Hz); 5,72 (1H, d, J * 1,5 Hz); 5,96 (1H, d, J = 1,5 Hz)

Esimerkki 8 2-fenyylietvvli-3-asetokslmetyyll-7S-kloorl-8-okso-5-tla-l-atsablsyklof 4.2.01okt-2-eenl-5,5-dloksldl-2-karbotlolaattl (yhdiste 15)

Pyridiinl (0,6 ml) ja 2-fenyylietyylimerkaptaani (0,14 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-asetoksimetyyli-2-karboksi-7S-kloori-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo(4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dloksldla (0,323 g) ja dikloorlmetaanla (4 ml). Sen jälkeen lisättiin polyfosfaattiesteriä (PPE) 4 ml -10 *C:ssa ja re-aktloseosta sekoitettiin -10 *C:ssa 6 tuntia.

Reaktloseos jaettiin etyyliasetaattiin ja vesipitoiseen nat-riumbikarbonaattiliuokseen, jonka jälkeen orgaaninen faasi kerättiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelillä (n-heksaani:etyyliasetaatti) ja nopeammin eluoituva tuote kerättiin. Tämä aine (0,13 g) liuotettiin dikloorime-taaniin (20 ml) ja käsiteltiin -40 *C:ssa 70%:isella m-kloo-riperokslbentsoehapolla (0,11 g). Seosta sekoitettiin -10 *C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen se pestiin peräkkäin vesipitoisilla bisulfiittiliuoksilla ja vesipitoisilla bikarbo-naattiliuoksilla.

Orgaaninen faasi kuivattiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (n-heksaani/etyy-liasetaatti), saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena, kiinteänä aineena (80 mg), sul.p. 133-135 *C.

IR (KBr) 1815, 1730, 1640 cm"1 NMR (CDCl3, 90 MHz) 6 ppm: 2,10 (3H, s), 3,0 ja 3,30 (4H, 39 94642 molemmat d, J = 7 Hz); 3,75 ja 4,05 (2H, molemmat d, J = 18 Hz); 4,65 ja 4,97 (2H, molemmat d, J - 14 Hz); 4,Θ1 (1H, d, J « 1,8 Hz); 5,35 (1H, d, J » 1,8Hz); MS(FD) « 443 (M+), 384 (-CH3C02) m/z

Esimerkki 9 tert.-butvvll-7S-kloorl-3-metyyll-8-okso-5-tla-l-atsablsyk-lof 4.2.0lokt-2—eenl—5,5-dloksldl-2-karbotlolaattl (yhdiste 58)

Liuos, jossa oli 7^-klooridesasetoksikefalosporaanihappo (20 g) metanoiin ja veden seoksessa (1:1, 800 ml), käsiteltiin kaliumperoksimonosulfaatilla (Oxone, Aldrich-Chemie GmbH) (90 g). 105 minuutin kuluttua 55 *C:ssa reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin EtOAc-liukenemattomista aineista vapaaksi. Suodos jaettiin EtOAc:hen ja veteen ja orgaaninen faasi kerättiin, pestiin vedellä (200 ml), kuivattiin ja konsentroitiin, saatiin raaka 2-karboksi-7S-kloori- 3-metyyli-8okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dloksidi kellertävänä öljynä (15 g).

• ·

Osa tästä aineesta (3,2 g) dikloorimetaanissa (40 ml) käsiteltiin tert.-butyylimerkaptaanllla (1,35 ml) ja PPE:llä (40 ml) esimerkissä 1 kuvatun kokeellisen menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,7 g) valkoisena jauheena.

IR (KBR) ^maks. 1800, 1660 cm-1 NMR (90 MHz, CDC13) S ppm: 1,55 (9H, S); 2,07 (3H, S); 3,77 (2H, ABq, J - 18 Hz); 4,73 (1H, d, J « 1,5 Hz); 5,32 (1H, d, J -.1,5 Hz); MS(FD) - 337(M+), 280(-C4H9), 248(-SC4H9) m/z 40 94642

Esimerkki 10 tert.-butyyli-7S-kloori-3-metoksimetyyll-8-okso-5-tla-l-atsabisyklof 4.2.0lokt-2-eeni-5# 5-dloksldi-2-karbotlolaattl (yhdiste 59)

Liuos, jossa oli raaka 7^-kloorikefalosporaanihappo (10 g) metanolissa (110 ml) ja vedessä (50 ml), käsiteltiin vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella (2,7 g 120 ml:ssa). Lisättiin kalsiumkloridia (187 g) ja reaktioseosta kuumennettiin 70 *C:ssa 1,5 tuntia.

Jäähdytettiin 10 *C:seen, jonka jälkeen lisättiin kons.HCl: ää (7 ml) ja liuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 350 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyylieette-riin (150 ml) ja sekoitettiin 30 minuuttia. Liukenematon aine, joka oli pääasiassa 7o(-kloorikefalosporaanilaktonia, hylättiin. Liuos konsentroitiin ja saatiin 2-karboksi-3-metok-simetyyli-7S-kloori-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni kellertävänä öljynä (4 g).

Osa tästä aineesta (3,5 g) 50%:isossa vesipitoisessa metanolissa (120 ml) käsiteltiin kaliumperoksimonosulfaatilla (14 g) 60 *C:ssa 90 minuutin ajan.

Konsentroitiin tyhjössä, jonka jälkeen reaktioseos jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Liuotin haihdutettiin orgaanisesta uutteesta, jonka jälkeen jäljelle jäi raaka 2-karbok-si-3-metoksimetyyli-7S-kloori-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi (3 g) vaahtona. Osa tästä aineesta (295 mg) käsiteltiin tert.-butyylimerkaptaanilla ja PPE;llä esimerkissä 1 esitetyn kokeellisen menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (120 mg) valkoisena jauheena.

Il «I . 94642 IR (KBR) V maks. 1790' 1665 cm”1 NMR (90 MHz, CDCI3) & ppm: 1,55 (9H, s); 3,35 (3H. s); 3,96 (2H, AB, J - 16,5 Hz); 4,17 (2H, S); 4,80 (1H, d, J 1 1,8 HZ); 5,34 (1H, d, J 1 1,8 Hz)

Esimerkki 11 tert♦-butyyli-7S-kloori-3-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsol-5-yyll)tlometyyli-8-okso-5-tla-l-atsabisyklor 4.2.0lokt-2-eenl-5,5-dloksldi-2-karbotlolaatti (yhdiste 60)

Liuos, jossa oli 7o(-kloorikefalospoaanihapposulfonia (400 mg) asetonitriilissä (15 ml), käsiteltiin 5-merkapto-l-metyyli-1,2,3,4-tetratsolilla (200 mg) ja booritrifluoridieteraatil-la (0,5 ml). Kuuden tunnin kuluttua 50 1C:ssa reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka 2-karboksi-7S-kloori-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi amorfisena, kiinteänä aineena.

Tämä aine käsiteltiin tert.-butyylimerkaptaanilla ja PPErllä « esimerkissä 1 esitetyn kokeellisen menetelmän mukaisesti, saatiin otsikossa mainittu yhdiste amorfisena, kiinteänä aineena, 110 mg.

IR (KBr) ^ majcs. 1810, 1655 cm"1 NMR (90 MHz, CDCI3) & ppm: 1,55 (9H, s); 3,98 (3H, S); 4,1- 4,5 (4H, kaksi ABq:ta) 4,87 (1H, J « 1,7 Hz); 5,35 (1H, J = 1,7 HZ) MS(FD) - 451(M+), 394(-C4Hg) m/z · 42 9 4 6 4 2

Esimerkki 12 tert♦-butyyll-3-(1-metvyll-l,2,3,4-tetratsol-5-yyll)tiome-tyvll-8-okso-5-tla-l-atsablsyklor 4.2.01okt-2-eenl-5,5-diok-sldl-2-karbotlolaattl (yhdiste 62)

Liuos, jossa oli 7-amlnodesasetoksikefalosporaanlhappo (7-ADCA) (42,9 g) metanollssa (1,2 litraa, käsiteltiin peräkkäin -15 *C:ssa, joka oli sisäinen lämpötila, 48%:isella vesipitoisella HBr:llä (70 ml), 70%:lsella vesipitoisella HCl04:llä (115 ml) ja vesipitoisella natriumnltrlltillä (35 g 100 ml:ssa).

Seosta sekoitettiin voimakkaasti 35 minuuttia samalla kun seoksen sisälämpötilan annettiin kohota -15 *C:sta 20 *C: seen. Lisättiin vettä (1,5 1) ja etyylleetterlä (0,8 1) ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella (0,4 1), kuivattiin Na2S04:llä ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 7S-bromi-2-karboksi-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni keltaisena siirappina.

• · Tämä aine hapetettiin kaliumperoksimonosulfaatilla (1,7 moo-liekvivalenttia) esimerkissä 9 esitetyn menetelmän mukaisesti. Muodostunut raaka-aine liuotettiin dikloorimetaaniin (200 ml) ja etikkahappoon (20 ml) ja käsiteltiin annoksittain Zn-jauheella (30 g) sekoittaen samalla 1 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja jaettiin dikloorimetaaniin ja veteen. Vesipitoinen faasi hapotettiin kons.HCltllä, kyllästettiin NaCl:llä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Haihduttamalla liuotin jäljelle jäi kellertävä, kiinteä aine, joka otettiin talteen etyylieetterillä ja suodatettiin. Kerätty tuote liuotettiin etanoli-vapaaseen dikloorimetaaniin ja kä-:. siteltiin oksalyylikloridilla (4,6 ml) käyttäen samalla DMF- katalysaattoria (0,05 ml) 0 *C:ssa 2 tunnin ajan.

Reaktioseos haihdutettiin suurtyhjössä ja otettiin uudestaan talteen dikloorimetaaniin. Lisättiin tert.-butanolia (30

II

43 - 94642 ml), jonka jälkeen trietyyliamiinia (4 ml). 15 minuutin kuluttua liuos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin tyhjössä. Kromatografoimalla piihappogeelillä (heksaanl: etyyliasetaatti-seokset) saatiin tässä vaiheessa tert.-bu-tyyli-7S-metoksi-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-karboksylaatti (0,75 g) ja tert.-butyyli-3-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-ee-ni-5,5-dioksidi-2-karboksylaatti (9,2 g)

Osa (0,7 g) viimeksi mainittua yhdistettä liuotettiin hiili-tetrakloridiin (50 ml), kuumennettiin 4 tuntia palautusjääh-dytyslämpötilassa yhdessä N-bromisukkinimidin (0,86 g) ja atso-bis-isobutyronitriilin (AIBN, 15 mg) kanssa. Reaktiose-os laimennettiin dikloorimetaanilla ja sekoitettiin voimakkaasti 15 minuutin ajan kyllästetyn natriumbisulfiittiliuok-sen kanssa.

Orgaaninen kerros kerättiin, kuivattiin (CaCl2) ja konsentroitiin. Kromatografoimalla piihappogeelillä saatiin tert.-butyyli-3-bromimetyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-karboksylaatti (0,55 g). Tämä yhdiste liuotettiin asetonitriiliin ja käsiteltiin 5-merkapto-l-me-tyyli-l,2,3,4-tetratsolilla (0,19 g). 10 minuutin kuluttua liuotin poistettiin tyhjössä. Kromatografoimalla piihappogeelillä saatiin tert.-butyyli-3-(l-metyyli-l,2,3,4-tetrat-sol-5-yyli)tiometyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-karboksylaatti (400 mg) valkoisena, kiinteänä aineena. Tämä yhdiste liuotettiin trifluorietlkka-hapon, dikloorimetaanin ja anisolin seokseen (1:1:0,5).

. ” 30 minuutin kuluttua liuos konsentroitiin ja jäännös otet- • · tiin talteen dikloorimetaaniin (5 ml). Jäähdytettiin -20 *C:seen, lisättiin pyridiiniä (0,7 ml), tert.-butyyli-mer-kaptaania (0,16 ml) ja PPE:tä (5 ml) ja seos jätettiin seisomaan 0 *C:seen 5 tunnin ajaksi.

44 94642

Työskentelyä jatkettiin ja kromatografoitiln kuten esimerkissä 1 on esitetty, saatiin otsikossa mainittu yhdiste kellertävänä jauheena (120 mg).

IR (KBR) ί maks. 1807' 1638 cm_1 NMR (90 MHz, CDC13) ppm: 1,53 (9H, s); 3,48 ja 3,55 (1H, molemmat d, J - 4,9 Hz); 3,59 ja 3,67 (1H, molemmat d, J * 2,5 Hz); 3,93 (3H, s); 3,98 (1H, d, J = 17 Hz); 4,24 (1H, dd, J « 17 ja 0,9 Hz); 4,02 ja 4,33 (2H, molemmat d, J -14 Hz); 4,76 (1H, S)

Esimerkki 13 tert.-butyyli-7S-metoksl-3-(1-metyyll-l,2,3,4-tetratsol-5-yyll)tlometvvli-8-okso-5-tla-l-atsabisyklor 4.2.0lokt-2-eenl- 5,5,-dioksldl-2-karbotlolaattl (yhdiste 61)

Liuos, jossa oli tert.-butyyli-7S-metoksi-3-metyyli-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-karbok-sylaatti (800 mg) hiilitetrakloridissa (100 ml), käsiteltiin NBS:llä (550 mg) ja AlBN:llä (50 mg), jonka jälkeen kuumennettiin 3 tunti palautuslämpOtilassa. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös fraktioitiin piihappogeelikro-matografisesti, kerättiin tert.-butyyli-3-bromimetyyli-7S-metoksi-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-di-oksidi-2-karboksylaatti (700 mg) siirappina.

Tämä aine liuotettiin asetonitriiliin (20 mg) ja DMF:ään (5 ml). Lisättiin 5-merkapto-l-metyyli-l,2,3,4-tetratsolia (500 mg), jonka jälkeen seosta sekoitettiin 10 minuuttia, suurin osa liuottimesta poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na.2S04), konsentroitiin ja jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla piihappogeelillä, saatiin tert.-butyyli-7S-me-toksi-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-8-ok-so-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi-2-kar-boksylaatti kiinteänä aineena (605 mg); MS(FD) 431(M+) m/z.

4. 94642 Tämä yhdiste liuotettiin trifluorietikkahapon, dikioorime-taanin ja anisolin seokseen (1:1:0,5). 30 minuutin kuluttua liuos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin etyyli eetterin kanssa. Suodoattamalla saatiin 2-karboksi-7S-me-toksi-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-8-ok-so-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidi (400 mg) vaaleankullanruskeana j auheena.

Tämä yhdiste liuotettiin dikloorimetaaniin, käsiteltiin -20 *C:ssa pyridiinillä (0,5 ml), tert.-butyylimerkaptaanilla (0,135 ml) ja PPE:llä (3,5 ml), jonka jälkeen annettiin reagoida 5 tunnin ajan 0 *C:ssa. Työskentelemällä ja kromato-grafoimalla kuten esimerkissä 1 on kuvattu, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (250 mg).

IR (CHCl3) Vmaks> 1800, 1650 cm"1 NMR (90 MHz, CDCl3)Sppm: 1,55 (9H, s); 3,58 (3H, s); 3,88 (1H, d, J - 17,5 Hz); 3,93 (3H, s); 4,04 ja 4,38 (2H, molemmat d, J - 14 HZ); 4,27 (1H, dd, J « 17,5 ja 1,1 Hz); 4,63 (1H, dd, J - 1,7 ja 1,1 Hz); 5,13 (1H, d, J « 1,7 Hz)

Esimerkki 14 2-dlfenyylimetokslkarbonyyll-2-(tert.-butokslkarbonyyllaml-no)etyyll-7S-metoksl-3-(1-metyyll-l,2,3,4-tetratsol-5-yyll)-tiometvvli-8-okso-5-tia-l-atsablsyklor 4.2.01okt-2-eenl-5,5-dioksldl-2-karbotiolaattl (yhdiste 105) 2-karboksi-7S-metoksi-3-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-5-yy-li)tiometyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-5,5-dioksidin dikloorimetaaniliuoksen, joka valmistettiin kuten esimerkissä 13 on kuvattu, annettiin reagoida pyridii-nin, N-tert.-butoksikarbonyyli-L-kysteiinin bentshydryylies-terin ja PPE:n kanssa esimerkissä 1 kuvattujen yleisten kokeellisten olosuhteiden mukaisesti.

46 94642

Talia tavalla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (75 % pii-happogeelikromatografian jälkeen) kellertävänä Öljynä.

IR (CHC13) Vmaks. 1800, 1735, 1705, 1665 cm-1 NMR (COCI3, 200 MHz) 6 ppm: 1,39 (9H, s); 3,36 (1H, dd, J = 6,8 ja 14,1 Hz); 3,87 (1H, dd, J 1 4,1 ja 14,1 Hz); 3,90 (1H, d, J - 17,2 HZ); 3,94 (1H, d, J - 14,5 Hz); 4,23 (1H, d, J « 17,2 Hz); 4,53 (1H, leveä, H6); 4,59 1H, d, J 1 14,5

Hz); 4,7 (1H, m, kysteiini C ); 5,13 (1H, d, J « 1,6 Hz); 5,75 (1H, d, J - 8,1 Hz, exch D20); 6,90 (1H, S); 7,27-7,35 (10H, m) 11 «

Claims (1)

1. 47 94642 Patentt ivaat imus Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten kefalosporiiniyhdisteiden valmistamiseksi (I) O^S-A jossa A on suora tai haarautunut C^-C^-alkyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituent ilia, jotka voivat olla hydroksi-, karboksi-, amino-, asetyyliamino-, tertbutoksikarbonyyliamino-, dife-nyylimetoksikarbonyyli-, tertbutyylifenyylisilyylioksi-tai fenyyliryhmiä, metoksifenyyliryhmä tai 2-asetamino-2-karboksietyyliryhmä, mahdollisesti suojattuna bentshy-dryyliryhmällä, R1 on kloori, vety tai metoksi-, allyyli- tai propyyliryh-mä ja R2 on metyyli, metoksimetyyli, asetoksimetyyli, (1-metyy-li-1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)tiometyyliryhmä tai (2,5-di-hydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-l,2,4-triatsin-3-yyli)-tiometyyliryhmä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (i) lähdetään yleisen kaavan II mukaisesta yhdisteestä . I · 1 Rl j._ cn) COeH 94642 48 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja missä tahansa järjestyksessä muutetaan kefemytimen 4-asemassa oleva karboksiryhmä kaavan -C(=0)SA mukaiseksi ryhmäksi, jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja hapetetaan kefemytimen 1-asemassa oleva rikkiatomi sulfonihapetus-tasolle, ja (ii) muutetaan haluttaessa muodostunut, kaavan (I) mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. • · · 1 Il : c< • « • ft „ 94642 Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara cefalosporinföreningar med den allmänna formeIn I (J) O^S-A väri A är en rak eller förgrenad C,-C4-alkylgrupp, som eventuellt är substituerad med en eller tvä substituen-ter, vilka kan vara hydroxi-, karboxi-, amino-, acetyla-mino-, tertbutoxikarbonylamino-, difenylmetoxikarbonyl-, tertbutylfenylsilyloxi- eller fenylgrupper, en metoxi-fenylgrupp eller 2-acetamino-2-karboxietylgrupp, eventuellt skyddad med en benshydrylgrupp, R1 är klor, väte eller en metoxi-, allyl- eller propyl-grupp och R2 är metyl, metoximetyl, acetoximetyl, en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometylgrupp eller en (2,5-dihy-dro-6-hydroxi-2-metyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-grupp, • ( eller för framställning av farmaceutiskt godtagbara sal-ter därav, kannetecknat därav, att man (i) utgär frän en förening med den allmänna formeln II : </-Y"„2 CB) COeH väri R1 och R2 betecknar detsamma som ovan och i vilken ordning som heist omvandlar karboxigruppen i cefemkärnans 50 - 94642 4-position till en grupp med formeln -C(=0)SA, vari A betecknar detsamma som ovan, och oxiderar svavelatomen i cefemkärnans 1-position till sulfonoxidationsnivä, och (ii) omvandlar, om sä önskas, den bildade föreningen med formeln (I) till dess farmaceutiskt godtagbara salt. » t »