HU208141B - Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU208141B HU208141B HU893631A HU363189A HU208141B HU 208141 B HU208141 B HU 208141B HU 893631 A HU893631 A HU 893631A HU 363189 A HU363189 A HU 363189A HU 208141 B HU208141 B HU 208141B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- tert
- compound
- butyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 3
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 2
- 125000000707 boryl group Chemical group B* 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001550 cephem group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 8
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSHLZLLBIGKRRN-MEDUHNTESA-N 3-[[(6r,7s)-7-methoxy-5,5,8-trioxo-2-(pyrrolidine-1-carbonyl)-5$l^{6}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methylsulfanyl]-2-methyl-1h-1,2,4-triazine-5,6-dione Chemical compound N1([C@H](S(CC=2CSC=3N(NC(=O)C(=O)N=3)C)(=O)=O)[C@H](C1=O)OC)C=2C(=O)N1CCCC1 CSHLZLLBIGKRRN-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N adipyl-7-aminodesacetoxycephalosporanic acid Natural products CC1=C(N2[C@H](SC1)[C@H](NC(=O)CCCCC(O)=O)C2=O)C(O)=O CSGFFYNMTALICU-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical class ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethiol Chemical compound SCCC1=CC=CC=C1 ZMRFRBHYXOQLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical group COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical group [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical group [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- AYGXHRXZVUYYPT-UHFFFAOYSA-N anisole;dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC=C1 AYGXHRXZVUYYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- BQIMPGFMMOZASS-UHFFFAOYSA-N beta-amino-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-carboxylic acid Natural products S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C21 BQIMPGFMMOZASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229950003621 butoxylate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004332 silver Chemical group 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLUSCZLCHQSJRU-UHFFFAOYSA-N thallium(1+) Chemical group [Tl+] ZLUSCZLCHQSJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
HU 208 141
A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 208 141 Β
A találmány tárgya eljárás új 8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolsav-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek hatásos proteáz inhibitorok, különösen hatásosak humán leukocita elasztáz (HLE) gátlásában és proteolitikus enzimek okozta gyulladásos és degeneratív betegségek megelőzésében, ellenőrzésében és kezelésében, különösen alkalmasak emphysema, felnőttkori légzési nehézség tünetegyüttes, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, fertőző artritiszek, reumás láz, spondilitisz, köszvény, bőrtuberkulózis és pszoriázis esetén.
A leírásban alkalmazott rövidítések jelentése a kö-
| vetkező: | |
| Ac | acetil |
| Boc | terc-butoxil-karbonil, |
| Cbz | benzoxi-karbonil, |
| Suc | 3-karboxi-propionil, |
| Glu | 4-karboxi-butiril, és |
| NPG | egy a fentiek közül választott amino-védőcsoport. |
A találmány szerint előállított új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, a képletben A jelentése (1-6 szénatomos alkoxij-fenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két hidroxil-, karboxil-, amino-, fenil-, (2-6 szénatomos alkanoil)-amino-, [(1-6 szénatomos alkoxi)]-karbonil-amino-, difenil-metoxi-karbonil- vagy terc-butil-difenil-szililoxi-csoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R] jelentése halogén- vagy hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R4 jelentése adott esetben 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy [1-(1-6 szénatomos alkil)-l,2,3,4-tetrazol-5íl]-tío-metíl-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyület tartalmazhat egy vagy több ionos vagy ionizálható csoportot. Ebben az esetben a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas anionokkal vagy kationokkal alkotott sóinak előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány felöleli az (I) általános képletű vegyület minden lehetséges sztereoizomerjének, racém vagy optikailag aktív elegyeinek előállítását is. Különösen előnyös azonban az (la) általános képletben feltüntetett konfiguráció.
Az előnyös jelentése a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexil-, benzil-, difenil-metil-, l-fenil-2-propil-, 1-feniletil-, fenetil-, 4-karboxi-benzil-, 3-karboxi-benzil-, karboxi-metil-, 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-propil-, hidroxi-etil-, 2-(terc-butoxi)-etil-, 2-karboxi-2-amino-etil-, 3-karboxi-3-amino-propiI-, 2-karboxi-2-amino-l-metil-etil-, terc-butil-difenil-szilil-oxi-etil-, 2-difenil-metoxi-karbonil-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil- vagy
2- (terc-butoxi-karbonil-amino)-2-karboxi-etil-csoport. R, előnyös jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport.
Még előnyösebben R[ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, etil- vagy metoxicsoport.
Előnyösen R4 jelentése metil-, metoxi-metil-, etoximetil- vagy izopropoxi-metil-csoport; 3-6 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport, izopropoxi-metil-csoport;
3- 6 szénatomos alkanoil-oxi-metil-csoport,
R4 legelőnyösebb jelentése metil-, acetoxi-metilvagy metoxi-metil-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, amelyek helyettesítői az I. táblázatban megadottak.
I. táblázat
Az (la) általános képletben
| A példa száma | A | R1 | R4 |
| 1. | 4-metoxi-fenil | Cl | -CH2OCOCH3 |
| 2. | I1-C4H9 | Cl | -ch2ococh3 |
| 3. | terc-C4H9 | Cl | -ch2ococh3 |
| 4. | -CH(CH3)2 | Cl | -ch2ococh3 |
| 6. | -ch3 | Cl | -ch2ococh3 |
| 7. | -c2h5 | Cl | -ch2ococh3 |
| 8. | -ch2ch2ch3 | Cl | -ch2ococh3 |
| 9. | -CH(CH3)C2H5 | Cl | -ch2ococh3 |
| 11. | -ch2c6h5 | Cl | -ch2ococh3 |
| 12. | -(CH2)5CH3 | Cl | -ch2ococh3 |
| 13. | -CH(CH3)C6H5 | Cl | -ch2ococh3 |
| 14. | -C(CH3)2C6H5 | Cl | -ch2ococh3 |
| 15. | -ch2ch2c6h5 | Cl | -ch2ococh3 |
HU 208 141 B
| A példa száma | A | R' | R4 |
| 16. | 4-karboxi-benzil | Cl | -CH2OCOCH3 |
| 19. | -CH2CH2OH | Cl | -ch2ococh3 |
| 22. | -ch2co2h | Cl | -ch2ococh3 |
| 24. | -CH(CH3)CO2H | Cl | -ch2ococh3 |
| 28. | -CH(C6H5)2 | Cl | -ch2ococh3 |
| 36. | -CH2CH2CH(NH2)CO2H | Cl | -ch2ococh3 |
| 37. | -CH(CH3)CH(NH2)CO2H | Cl | -ch2ococh3 |
| 38. | terc-C4H9 | -och3 | -ch2ococh3 |
| 39. | 4-karboxi-benzil | -och3 | -ch2ococh3 |
| 40. | benzil | -och3 | -ch2ococh3 |
| 55. | -CH2CH2OSilBuPh2 | Cl | -ch2ococh3 |
| 56. | -CH2CO2CHPh2 | Cl | -ch2ococh3 |
| 57. | -CHjCH-NHCO/CíHp 1 CO2CHPh2 | Cl | -ch2ococh3 |
| 58. | terc-C4H9 | Cl | -ch3 |
| 59. | terc-C4H9 | Cl | -ch2och3 |
| 60. | terc-C4H9 | Cl | (18) képletű csoport |
| 61. | terc-C4H9 | -och3 | (18) képletű csoport |
| 62. | terc-C4H9 | H | (18) képletű csoport |
| 74. | (22) képletű csoport | -och3 | (26) képletű csoport |
| 105. | (41) képletű csoport | -och3 | (26) képletű csoport |
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyület - a képletben R, és R4 jelentése az előzőekben megadott - cefem-gyűrűjének 4-helyzetében lévő karboxilcsoportot vagy aktivált származékát egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva -C(=O)SA csoporttá alakítjuk, ahol A jelentése az előzőekben megadott; és a cefem gyűrű 1-helyzetében lévő kénatomot szulfon oxidációs szintig oxidáljuk; a két reakciólépés sorrendje tetszés szerinti. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.
A savnak tioészterévé való átalakítását egy (III) általános képletű merkaptánnal vagy származékával való reagáltatással végezzük - a képletben A jelentése az előzőekben megadott, X jelentése hidrogénatom, egy fém, előnyösen tallium(I), réz(I), ezüst, nátrium vagy lítium vagy egy borii-, sztannil- vagy szulfenilmaradék.
Ennél a reakciónál a karbonsav előzetes vagy in situ aktiválása szükséges vagy kívánatos. Előzetes aktiválásra példaként hozzuk fel a karbonsav átalakítását sav-kloriddá, anhidriddé vagy karbonsavakkal alkotott vegyes anhidriddé (például pivaloil-kloriddal való reagáltatással), karbonsav-származékká (például halogén-formiáttal, így etil-klór-formiáttal való reagáltatással), szulfonsavakká (például mezil-kloriddal vagy tozil-kloriddal való reagáltatással), továbbá foszfonsavszármazékokká (például difenil-klór-foszfáttal, dietil-klór-foszfáttal, fenil-diklórfoszfáttal, Ν,Ν-dimetil-foszforamid-dikloriddal, dietilfoszforil-cianiddal vagy difenil-foszfonil-aziddal való reagáltatással). Az in situ aktiválást megvalósíthatjuk például mintegy 1 mólekvivalens karbodiimidnek (például ciklohexil-karbodiimidnek vagy 1-hidroxi-benzotriazolnak és diciklohexil-karbodiimidnek) a reakcióelegyben való jelenlétével vagy polifoszfát-észter (PPE) nagy feleslegben való jelenlétével [a PPE előállítása W. Pollman, G. Schramm, Biochem. Biophys. Acta 80, 1 (1964) szakirodalmi helyen leírt módon történik]. Az aktiválás/átalakítás általános körülményeit például az E. Hasiam, „Recent Developments in Methods fór the Esterification and Protection of the Carboxyl groups”, Tetrahedron 36, 2409 (1980) szakirodalmi helyen ismertetik. Oldószerként alkalmazhatunk szerves, aprotikus, poláros vagy apoláros oldószereket, így például diklór-metánt, kloroformot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dietil-étert, benzolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, piridint vagy etil-acetátot. A reakció-hőmérséklet célszerűen -78 °C és +80 °C közötti, előnyösen -30 °C és szobahőmérséklet közötti.
Ha a (III) általános képletben X jelentése boril-maradék, ez a (III”) általános képletű, általában „trisz-alkil-tio-borán” néven ismert vegyület, ahol A jelentése az előzőekben megadott, az aktiválatlan karbonsavakkal a megfelelő tioészterré egyszerűen inért szerves oldószerben, például benzolban vagy dietil-éterben visszafolyató hűtő alatt végzett forralással alakítható.
Ha a (III) általános képletben X jelentése sztannil3
HU 208 141 Β maradék, ez a (III”) általános képletű vegyület, amely általában „organo-ón-merkaptid” néven ismert, a képletben A jelentése az előzőekben megadott és Alk jelentése alkilcsoport, előnyösen n-butil-csoport, a karbonsavval annak előzetesen a megfelelő sav-kloriddá való aktiválása után reagáltatható szerves oldószerben, például kloroformban 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
Ha a (III) általános képletű reagensben X jelentése szulfenil-maradék, ez a (III’”) általános képletű vegyület, amely általában „diszulfid” néven ismert, a képletben A jelentése az előzőekben megadott, az (aktiválatlan) karbonsavakkal mintegy 1 mólekvivalens trifenil-foszfin jelenlétében reagál. Ezt a reakciót - ha A jelentése arilvagy heterogyűrűs maradék - az előzőekben megadottak szerint - szerves oldószerben, például benzolban, kloroformban vagy acetonban hajtjuk végre mintegy 10 °C és mintegy 90 °C közötti hőmérsékleten.
Az előzőekben említett tioészter-képzési eljárások általános kémiai részletei többek között az alábbi szakirodalmi helyeken találhatók: a trisz-alkil-tioboránokkal való reakció a J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 435 szakirodalmi helyen; az organo-ón-merkaptidokkal való reakció a Tetrahedron Lett. 31, 2853. (1979) szakirodalmi helyen és a diszulfidokkal való reakció a Bull. Chem. Soc. Jap. 43, 2632. (1970) szakirodalmi helyen.
Az oxidációs lépésben a vegyületeket a megfelelő szulfonokká oxidáljuk. Előnyös oxidálószerek az inért szerves oldószerekben vagy víz és szerves oldószer elegyében alkalmazott persavak. Megfelelő persavak például a perecetsav, az m-klór-peroxi-benzoesav (MCPBA) és a monoperftálsav. Megfelelő oldószerek a kloroform, a diklór-metán, a tetrahidrofurán és az etanol.
Megjegyezzük, hogy az előzőekben ismertetett eljárásokban bármely funkciós csoport - ha kívánt vagy szükséges - ismert módon védhető és a védőcsoport a reakció végén, illetve amikor kívánatos, eltávolítható. Azt is megjegyezzük, hogy bármely R4 csoport ismert eljárásokkal más R4 csoporttá alakítható át, beleértve az előzőekben megnevezetteket; kívánt esetben a reakció végén vagy annak bármely szakaszában elvégezhető az átalakítás. Ezek az átalakítások vagy védőcsoporttal való ellátás, illetve védőcsoport eltávolítás! műveletek jól ismertek a (II) általános képletű cefemszármazékok esetén.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatok. Annak a lehetősége, hogy proteáz inhibitor terápiát alkalmazzanak olyan állapotok kezelésében, amelyek a kötőszövet pusztulásából erednek, napjainkban különös figyelmet nyert. Nagy erőfeszítéseket tettek a humán leukocita elasztáz (HLE) inhibitorok kutatása terén, amelyek a tüdőemphysema elsődleges pusztító anyagai, és feltehetően a reumatoid artritisznél is szerepük van [J. C. Power, Am. Rév. Resp. Diseases 127, S54-S58, 1983; C. H. Hassal és mtsai, FEBS Letters, 183, (2), 201, (1985); G. Weinbaum és V. V. Damiano, TIPS, 8, 6, (1987); M. Velvart, Rheymatol, Int., 7, 121 (1981)]. Úgy tűnik, hogy az alacsony molekulatömegű inhibitorok számos előnnyel bírnak mind a növényi, mind az állati eredetű természetes nagy molekulatömegű proteáz inhibitorokkal szemben: 1. nagy mennyiségben előállíthatok·, 2. ésszerűen megtervezhetők és optimalizálhatok; 3. nem antigének; 4. orálisan vagy aeroszolok formájában is felhasználhatók. Számos ez ideig felismert kis molekulatömegű elasztáz inhibitor reakcióképes funkciós csoportokat tartalmaz (klór-metil-ketonok, izocianátok stb.); a proteinek funkciós csoportjaival reagálhatnak, ezért meglehetősen toxikusak lehetnek. Ebből a szempontból a β-laktám-vegyületek érdeklődésre tarthatnak számot, mert, bár reakcióképesek szerin proteázzal szemben, ismeretes, hogy igen nagy koncentrációkban sem toxikusak.
A találmány szerint előállított vegyületekre magas humán leukocita elasztáz gátló aktivitás szint jellemző. Különösen kedvezőek a legtöbb cefalosporán-észterrel és -amiddal összehasonlítva [Natúré 332, 192 (1986)] képződési sebességüket (Kon), egyensúlyi állandójukat (koff7kon) és állandósult állapotban érvényes HLE-inhibitor komplex látszólagos disszociációs állandójukat (Kjss) tekintve. Az említettek szemléltetésére a II. táblázatban mutatjuk be az előzőekben említett kinetikus paramétereket, amelyeket néhány találmány szerint előállított vegyületnek a Merck S & D L-659,286 vegyülethez való hasonlításával adunk meg, utóbbi egy a hírek szerint preklinikai vizsgálatok alatt álló cefalosporán vegyület [Am. Rév. Respir. Dis., 137, 204, (1988); Agents and Actions, 25, 60 (1988)]
77. táblázat
| Vegyület‘,) | A HLE gátlás kinetikai paraméterei1^ | ||
| ^on (104 mól/l/s) | ^off^^on (nmól/1) | Ki55 (nmól/1) | |
| 3. | 48 | 7,5 | 2,6 |
| 11. | 126 | 3 | 8,2 |
| 59. | 15 | 20 | 16 |
| 60. | - | - | 4,3, |
| L-659, 286b) | 0,15 | 2100 | 140 |
Hí. táblázat
| Példa szerinti vegyület | Kj55 (nmól/1) |
| 15. | 39,2 |
| 17. | 51,3 |
| 18. | 3,4 |
a) A vegyületek számozása, amely szerkezetüket jelöli, az előnyösként megnevezett vegyületek listáján szereplő számozásnak, illetve a példákban a megfelelő kémiai név után zárójelben szereplő számnak felel meg.
b) L-659,286
7a-metoxi-8-oxo-3-[( 1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-1,2,4triazin-3-il)-tio]-metil-5-tia-1 -aza-6R-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2piiTolidin-karboxamid-5,5-dioxidot 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsavból szintetizáltuk saját laboratóriumunkban. A ve4
HU 208 141 B gyület szerkezeti azonosságát és tisztaságát (95%) spektroszkópiai és analitikai adatokkal teljesen igazoltuk.
c) A HLE (Calbiochem, 702 038 tétel) gátlás kinetikai paramétereit 37 °C hőmérsékleten, 0,027 mól/liter-es, pH = 7,4-es foszfátpufferrel, 1% DMSO, 1% Me CN, NaCl (1=0,15) a 7-amino4-metil-kumarinnak N-metoxi-szukcinil-alanil-prolil-valil-7amido-4-metil-kumarin szubsztrátból való felszabadulását nyomon követve (fluoreszcens detektálás) határoztuk meg a következő egyenletek szerint:
(Vz-Vs) u, [P]-Vst + K x(l-e~k) ahol:
[P], [1] és [S] jelentése termék, inhibitor és szubsztrát koncentráció, Vs - sebesség az állandósult állapotban Vz - sebesség a 0 időpontban Vo - sebesség az [I] - 0 állapotban
Km= Michaelis-konstans az enzim-szubsztrát pána (azonos kísérleti körülmények között függetlenül meghatározva).
Nagy elasztáz-gátló aktivitásuk és elhanyagolható toxicitásuk következtében a találmány szerint előállított vegyületek a tüdő- és a kötőszövetek proteolitikus lebontása által okozott betegségek megelőzésére vagy előrehadásuk megfékezésére, továbbá gyulladásos állapot és láz csökkentésére és fájdalom enyhítésére használhatók. A fenti betegségek közé tartoznak az emphysema, az akut légzési zavar szindróma, a hörgőgyulladás, a reumatoid artritisz, az oszteoartritisz, a fertőző artritisz, a reumás láz, a spondilitisz, a köszvény, a lupus és a pszoriázis.
A találmány szerint a humán vagy állatgyógyászati készítményeket egy (I) általános képletű vegyületnek gyógyászati vagy állatgyógyászati célra alkalmas hígító vagy hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal való elegyítésével állítjuk elő. A gyógyászati és állatgyógyászati készítmények ismert módon állíthatók elő, különféle dózisformák alakíthatók ki, és különféle adagolási módok követhetők, A találmány szerint előállított készítményeket adagolhatjuk főként
a) orálisan, például tabletták, szögletes tabletták, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulumok, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, szirupok vagy elixírek formájában. Az orális adagolásra szánt készítményeket bármely, a gyógyászati készítmények előállítása során alkalmazott ismert eljárással előállíthatjuk, és ezek a készítmények egy vagy több segédanyagot is tartalmazhatnak, amelyek lehetnek például édesítőszerek, ízesítőanyagok, színezőanyagok és tartósítószerek, mindazon segédanyagok, amelyek hozzájárulnak ahhoz, hogy a gyógyászati készítmény megfelelő küllemű és ízletes legyen.
A tabletták a hatóanyagot nem toxikus, gyógyászati célra megfelelő, tabletta készítésére alkalmas segédanyagokkal elegyítve tartalmazzák. Ezek a segédanyagok lehetnek például közömbös hígítószerek, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalciumfoszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló és dezintegráló szerek, például kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, például keményítő, zselatin vagy akácmézga és csúszást elősegítő szerek, például magnéziumsztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, vagy ismert eljárással bevonattal láthatók el, hogy a tabletta szétesését és a gasztrointesztiál is traktusban való felszívódását késleltessük, ezzel egy hosszabb időszakon át fenntartott hatást váltsunk ki. Alkalmazhatunk például késleltető anyagokat, így gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot.
Az orális alkalmazásra szánt készítmények előállíthatok keményzselatin kapszulák formájában is, ahol a hatóanyagot inért szilárd hígitóanyaggal elegyítjük, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal, lehetnek továbbá lágyzselatin kapszulák, ahol a hatóanyagot vízzel vagy olajos közeggel, például földimogyoró-olajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal elegyítjük.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagot vizes szuszpenziók előállítására alkalmas segédanyagokkal elegyítve tartalmazzák. Ilyen segédanyagok például a szuszpendálószerek, például a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a nátrium-alginát, a poli(vinil-pirrolidon), a tragantgyanta és az akácmézga; diszpergáló vagy nedvesítőszerek, amelyek lehetnek természetes előfordulású foszfatidok, például lecitin vagy alkilén-oxidnak zsírsavakkal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)sztearát vagy etilén-oxidnak hosszú szénláncú alifás alkoholokkal alkotott kondenzációs termékei, például heptadekaetilénoxi-etanol vagy etilén-oxidnak részlegesen észterezett zsírsavakkal és egy hexitollal, például poli(oxi-etilén)szorbit-monooleáttal alkotott kondenzációs termékei vagy etilén-oxidnak részlegesen észterezett zsírsavakkal és hexitol-anhidridekkel, például poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleáttal alkotott kondenzációs termékei. A fenti vizes szuszpenziók tartalmazhatnak egy vagy több tartósítószert is, például etil- vagy n-propil-p-hidroxi-benzoátot; egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több aromaanyagot, egy vagy több édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint.
Az olajos szuszpenziókat a hatóanyagnak növényi olajban, például földimogyoróolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszdióolajban, továbbá ásványi olajban, például folyékony paraffinban való szuszpendálásával formálhatjuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak sűrítőszereket, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt. Az orális adagolású készítményekhez az íz javítására adhatunk édesítőszereket, amint azt az előzőekben megneveztük és aromaanyagot. Tartósítás céljára adagolhatunk antioxidánsokat, például aszkorbinsavat. Víz hozzáadásával vizes szuszpenzióvá alakítható diszpergálható por és granulum készítmények előállítására a hatóanyagot diszper5
HU 208 141 Β gáló vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több tartósítószerrel elegyítjük. A megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszerekre és szuszpendálószerekre az előzőekben már említettünk példákat. További segédanyagokként alkalmazhatunk például édesítő-, aroma- és színezőanyagokat.
A találmány szerint előállíthatunk olaj-a-vízben típusú emulzió formájú gyógyászati készítményeket is. Az olajos fázis lehet növényi olaj, például olívaolaj vagy földimogyoróolaj vagy ásványi olaj, például folyékony paraffin vagy az előbbiek elegyei. Megfelelő emulgeálószerek lehetnek a természetes előfordulású gyanták, például az akácmézga, a tragantgyanta; a természetes előfordulású foszfatidok, például a szójabablecitin, továbbá zsírsavak és hexitol-anhidridek által alkotott észterek vagy részlegesen észterezett zsírsavak, például szorbitán-mono-oleát, továbbá az említett részlegesen észterezett zsírsavak kondenzációs termékei etilén-oxiddal, például poli(oxi-etilén)-szorbitánmonooleát. Az emulzió tartalmazhat továbbá édesítőés aromaanyagokat.
Szirupokat és elixíreket készíthetünk édesítőszerek, például glicerin, szorbit vagy szacharóz alkalmazásával. Ezek a készítmények tartalmazhatnak továbbá gyulladáscsökkentő anyagokat, tartósítószereket, aroma- és színezőanyagokat.
b) Parenterális készítmények, amelyek adagolhatok szubkután, intravénásán vagy intramuszkulárisan, továbbá intrasternálisan vagy infúziós eljárásokkal steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók formájában. A gyógyászati készítmények formálhatók steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók formájában is. Ezeket a szuszpenziókat szakember számára ismert módon, az előzőekben említett megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítő vagy szuszpendálószerek alkalmazásával formáljuk. A steril injektálható készítmények lehetnek nem toxikus, parenterális adagolás céljára megfelelő hígító- vagy oldószerben, például 1,3-bután-diolban készült steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók. A megfelelő hordozóanyagok és oldószerek közé tartoznak például a víz, a Ringer-oldat és az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezen kívül oldószerként vagy szuszpendáló közegként alkalmazhatunk steril stabilizált olajokat. Erre a célra bármely nem-fertőzött stabilizált olaj alkalmazható, köztük szintetikus mono- vagy digliceridek. Ezen kívül zsírsavak, például olajsav is alkalmazhatók az injektálható készítmények előállításánál.
c) Inhalációs készítmények, amelyeket aeroszolok vagy aeroszolos készülékekben alkalmazható oldatok formájára formálunk.
d) Rektális készítmények kúpok formájában, amelyeket a hatóanyagnak megfelelő nem-irritáló segédanyaggal való elegyítésével készítünk, a segédanyag szobahőmérsékleten szilárd, de a végbél hőmérsékletén folyékony, ezért a hordozóanyag végbélben való olvadásakor a hatóanyag szabaddá válik. Ilyen anyagok például a kakaóvaj és a polietilénglikolok.
e) Helyi alkalmazású készítmények, amelyeket krémek, kenőcsök, zselék, oldatok vagy szuszpenziók formájában állítunk elő.
A hatóanyag napi dózisa mintegy 0,5 és mintegy 100 mg/testtömeg kg közötti az adott esetben felhasznált vegyület aktivitásától, a kezelendő beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a betegség súlyosságától, továbbá az adagolás gyakoriságától és útjától függően, előnyösen humán célra napi 50 mg és 2 g közötti dózist alkalmazunk. A hatóanyagnak az a mennyisége, amelyből a hordozóanyaggal elegyítve egyetlen dózist készítünk változó a kezelendő lénytől és az adagolás módjától függően. Például egy emberek számára orális adagolással felhasználandó készítmény hatóanyag-tartalma 5 mg és 2 g közötti, amely hatóanyagot megfelelő minőségű és célszerű mennyiségű hordozóanyaggal elegyítünk, a hordozóanyag a teljes készítménynek 5-95%-át teszi ki. Egy dózisegység forma általában 25 mg és 500 mg közötti hatóanyagot tartalmaz.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.
1. példa terc-Butil-3 -acetoxl-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia-lazabic:klo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (3. vegyület) előállítása g (7a)-klór-cefalosporánsav 45 ml diklór-metánban és 15 ml etanolban készült elegyét éjszakán át 8 g m-klór-peroxi-benzoesavval 5-10 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénszulfittal mossuk, az oldószeres fázist elkülönítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot 40 ml dietil-éterben oldjuk és éjszakán át állni hagyjuk, miközben kikristályosodik. 2,8 g 2karboxi-3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxidot nyerünk fehér por formájában.
323 g (1 mmól) kapott anyagot egymást követően -20 °C hőmérsékleten 0,6 ml piridinnel, 0,135 ml,
1,2 mmól terc-butil-merkaptánnal majd 4 ml polifoszfát-észterrel reagáltatunk [PPE; előállítási eljárását lásd a W. Pollmann, G. Schramm, Biochem. Biophys. Acta, 80, 1 (1964) szakirodalmi helyen],
A reakcióelegyét 0 °C hőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk, majd etil-acetát és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat elegyébe öntjük, és erőteljesen keverjük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként nhexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 290 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában. IR (KBr) vmax 1790, 1735, 1665, 1650 cm-1 NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 1,60 (9H, s), 2,11 (3H,
s), 3,92 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,81 (2H, ABq, J 14 Hz), 4,85 (IH, d, J = 2 Hz), 5,37 (IH, d, J = 2
Hz).
2. példa n-ButiT3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (2. vegyület) előállítása
323 mg 2-karboxi-3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo6
HU 208 141 Β
5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid (lásd az 1. példában) 12 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,107 ml n-bután-tiolt és 206 mg diciklohexil-karbodiimidet. 10 perc elteltével az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilícium-dioxidon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 90 mg cím szerinti vegyületet nyerünk viaszos szilárd anyag formájában.
IR (KBr) vmax 1812, 1735, 1650 cm’1.
NMR (CDC13, 90 MHz) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 6,2
Hz), 1,1-2,0 (4H, m), 2,11 (3H, s), 3,08 (2H,d,J =
6,3 Hz), 3,92 (2H, ABq, 17,5 Hz), 4,83 (1H, d, J =
1,8 Hz), 4,84 (2H, ABq, J = 14,5 Hz), 5,34 (1H, d,
J = 1,8 Hz).
MS (FD): 395 m/z (M+).
3. példa p-Metoxi-fenil-3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tlaI -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (1. vegyület) előállítása A 2. példa szerinti eljárással, de n-bután-tiol helyett p-metoxi-tiofenolt alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér por formájában, 25%-os hozammal.
IR (KBr) vmax 1815, 1740, 1670 cmNMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 2,12 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,02 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,82 (2H, ABq, J =
14,5 Hz), 4,93 (1H, d, J<2 Hz), 5,41 (1H, d, J<2 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz)
MS (FD) = 445 m/z (M+).
4. példa
Az 1. példában leírt eljárás szerint, de a terc-butilmerkaptán helyett a megfelelő merkaptánt alkalmazva nyerjük az:
izopropil-3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolátot (4. vegyület)
IR (KBr) vmax 1805, 1735, 1650, 1620 cm’1
NMR (CDC13, 90 MHz) δ ppm: 1,41 (6H, d, J = 6,5
Hz), 2,10 (3H, s) 3,7-4,0 (1H, m), 3,93 (2H, ABq,
J = 17,8 Hz), 4,83 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,85 (2H,
ABq, J = 14,3 Hz);
a terc-butil-difenil-szilil-oxi-etil-3-acetoxi-metiI7a-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5dioxid-2-karbotiolátot (55. vegyület)
IR (KBr) vmax 1810, 1740, 1660 cmNMR (CDClj, 90 MHz) δ ppm: 1,07 (9H, s), 2,05 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 6 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6 Hz), 3,95 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,83 (2H, ABq, J = 14,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 5,38 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,3-7,6 (10H, m);
a benzil-3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolátot (11. vegyület)
IR (KBr) vmax 1812, 1738, 1655 cmNMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 2,07 (3H, s), 3,96 (2H,
ABq, J = 18,5 Hz), 4,32 (2H, s), 4,86 (2H, ABq, J =
13.5 Hz), 4,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,35 (1H, d, J =
1,8 Hz), 7,37 (5H,s);
a difenil-metoxi-karbonil-metil-3-acetoxi-metil-7Sklór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolátot (56. vegyület)
IR (KBr) vmax 1808, 1740, 1665 cmNMR (CDC13, 90 MHz) δ ppm: 2,07 (3H, s), 3,93 (2H,
ABq, J = 18 Hz), 3,97 (2H, s), 4,80 (2H, ABq, J =
14.5 Hz), 4,80 (1H, d, J = 1,7 Hz), 5,34 (1H, d, J =
1,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,39 (10H, s);
a 2-difenil-metoxi-karbonil-2-(terc-butoxi-karbonilamino)-etil-3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5 -diox id-2-karbotiolátot (57.
vegyület)
IR (KBr) vmax 1807, 1739, 1710 (széles), 1660 (váll) cm-1
NMR (CDC13, 200 MHz) ppm: 1,41 (9H, s), 2,08 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J = 5,5 és 14,1 Hz), 3,73 (1H, d, J = 18,2 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 4,3 és 14,1 Hz), 4,00 (1H, d, J = 18,2 Hz), 4,54 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,78 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,03 (2H, d, J = 14,0 Hz), 5,33 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,90 (1H, s), 7,33 (10H, s).
5. példa
2-Hidroxi-etil-3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (19. vegyület) előállítása mg 2-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-3-acetoximetil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5dioxid-2-karbotiolát 6 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten egymást követően hozzáadunk 300 ml ecetsavat, majd 250 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot. A kapott oldatot 20 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 25 mg terméket nyerünk.
NMR (90 MHz, CDC13) ppm: 2,10 (3H, s), 3,27 (2H,
m), 3,85 (2H, m), 3,91 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,81 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,36 (lH,d,J= 1,6 Hz).
6. példa
-Amino-2-karboxi-etll-3-acetoxi-metil-7S-klór-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2karbotiolát (34. vegyület) előállítása
120 mg 2-difenil-metoxi-karbonil-2-(terc-butoxikarbonil-amino)-etil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát 8 ml diklór-metánban és 1 ml anizolban készült oldatához 1 ml trifluorecetsavat adunk és az elegyet 5 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk az elegyről, a visszamaradó anyaghoz 15 ml diklór-metánt és 5 ml diizopropil-étert adunk, majd az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenzió centrifugálása után fehér por formájában 42 mg terméket nyerünk.
IR (KBr) vmax 1808, 1742, 1670, 1620 cm1
NMR (DMSO-D2O, 200 MHz): 5,92 (1H, d, J = 1,6
Hz), 5,66 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,70 (2H, ABq, J =
13.6 Hz), 3,74 (1H, m), 3,66 (2H, s, bizonytalan),
3,52 (1H, dd, J = 5,2 és 13,8 Hz), 3,35 (1H, dd, J =
HU 208 141 B
5,2 és 13,8 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 6,6 és 13,8 Hz), 2,01 (3H, s).
7. példa
Karboxi-metll-3-acetoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (22. vegyület) előállítása
180 mg difenil-metoxi-karbonil-metil-3-acetoximetil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én5,5-dioxid-2-karbotiolátot 25 ml 8:1:1 térfogatarányú diklór-metán-anizol-trifluor-ecetsav elegyben oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatról az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen, n-hexán és etilacetát elegyének eluensként való alkalmazásával tisztítjuk. 105 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
IR (KBr) vmax 1810-1815, 1720-1740, 1655 cmNMR (DMSO, 200 MHz): 2,03 (3H, s), 3,88 (2H, s),
4,42 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 4,70 (2H, ABq, J =
13.5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,96 (1H, d, J =
1.5 Hz).
8. példa
2-Feml-etil-3-acetoxl-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (15. vegyület) előállítása
0,323 g 3-acetoxi-metil-2-karboxi-7S-klór-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid 4 ml diklór-metánban készült oldatához 0,6 ml piridint és 0,14 ml 2-fenil-etil-merkaptánt adunk.Ezután -10 ’C hőmérsékleten 4 ml polifoszfát-észtert (PPE) adunk az elegyhez, majd az elegyet -10 ’C hőmérsékleten 6 órán át keverjük.
A reakcióelegy ét etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk, a szerves fázist összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk eluensként. A gyorsabban mozgó terméket összegyűjtjük, a kapott 0,13 g anyagot 20 ml diklór-metánban oldjuk és -40 ’C hőmérsékleten 0,11 g 70%-os m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Az elegyét ezután -10 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egymást követően vizes hidrogén-szulfit és vizes hidrogén-karbonát oldatokkal mossuk.
A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 80 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 133-135 ’C.
IR (KBr) vmax 1815, 1730, 1640 cm-1
NMR (CDC13, 90 MHz) δ ppm: 2,10 (3H, S) 3,0 és
3,30 (4H, mind d, J = 7 Hz), 3,75 és 4,05 (2H, mind d, J = 18 Hz), 4,65 és 4,97 (2H, mind d, J = 14 Hz), 4,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,35 (1H, d, J = 1,8 Hz)
MS (FD) = 443 (M+), 384 (-CH3 CO2 m/z.
9. példa terc-Butil-7S-klór-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (58. vegyület) előállítása g 7a-klór-dezacetoxi-cefalosporánsav 800 ml
1:1 arányú metanol-víz elegyben készült oldatához 90 g kálium-peroxi-monoszulfátot (Oxone, AldrichChemie GmbH) adunk. Az elegy hőmérsékletét 105 percen át 55 ’C értéken tartjuk, majd lehűtjük és az etil-acetátban oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist összegyűjtjük, 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd besűrítjük. így 15 g nyers 2-karboxi-7S-klór-3metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxidot nyerünk sárgás olaj formájában.
A kapott anyagból 3,2 g-ot 40 ml diklór-metánban
1,35 ml terc-butil-merkaptánnal és 40 ml PPE-vel reagáltatunk az 1. példában leírt eljárás szerint. így 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában. IR (KBr) vmax 1800, 1660 cm1
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 1,55 (9H, S), 2,07 (3H, S), 3,77 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 1,5 Hz)
MS(FD) = 337 (M+), 280 (-C4H9), 248 (-SC4H9) m/z.
10. példa terc-Butil-7S-klór-3-metoxi-metil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (59. vegyület) előállítása g nyers 7a S-klór-cefalosporánsav 110 ml metanolban és 50 ml vízben készült oldatát 2,7 g nátriumhidrogén-karbonát 120 ml víoldatával reagáltatjuk. Az elegyhez ezután 187 g kalcium-kloridot adunk, majd
1,5 órán át 70 ’C hőmérsékleten tartjuk.
Az elegyet 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, 7 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá, majd az oldatot 2x350 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 150 ml etil-éterben vesszük fel, majd 30 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot, amely főként 7aklór-cefalosporán-lakton, eldobjuk. Az oldatot bepároljuk, így 4 g 2-karboxi-3-metoxi-metil-7S-klór-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-ént nyerünk sárgás olaj formájában.
A kapott anyagból 3,5 g-ot 120 ml 50%-os vizes metanolban 14 g kálium-peroxi-monoszulfáttal reagáltatunk 60 ’C hőmérsékleten 90 percen át.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd etilacetát és víz között megosztjuk. Az oldószeres fázisból az oldószert lepároljuk, így 3 g nyers 2-karboxi-3-metoxi-metil-7S-klór-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2én-5,5-dioxidot nyerünk hab formájában. A habból 295 mg-ot terc-butil-merkaptánnal és PPE-vel reagáltatunk az 1. példában leírt körülmények között, így 120 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában. IR (KBr) vmax 1790, 1665 cm1
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 1,55 (9H, s), 3,35 (3H, s), 3,96 (2H, AB, J = 16,5 Hz), 4,17 (2H, s), 4,80 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,34 (IH, d, J = 1,8 Hz).
HU 208 141 B
11. példa terc-Butil-7S-klór-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-ll)tio-metil-8-oxo-5-tla-I-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én5,5-dioxid-2-karbotlolát (60. vegyület) előállítása 400 mg 7ct-klór-cefalosporánsav-szulfon 15 ml acetonitrilben készült oldatát 200 mg 5-merkapto-l-metil1,2,3,4-tetrazollal és 0,5 ml bór-trifluorid-éteráttal reagáltatjuk. A reagáltatást 50 °C hőmérsékleten 6 órán át folytatjuk, majd az elegyét vákuumban bepároljuk. így nyers 2-karboxi-7S-klór-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxidot nyerünk amorf szilárd anyag formájában.
A kapott anyagot terc-butil-merkaptánnal és PPEvel az 1. példában leírt körülmények között reagáltatva 110 mg cím szerinti vegyületet nyerünk amorf szilárd anyag formájában.
IR (KBr) vmax 1810, 1655 cm1
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 1,55 (9H, s), 3,98 (3H, s), 4,1-4,5 (4H, két ABq), 4,87 (IH, J = 1,7 Hz),
5,35 (1H,J= 1,7 Hz)
MS (FD) = 451 (M+), 394 (-C4H9) m/z
12. példa terc-Butil-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-I-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (62. vegyület) előállítása 42,9 g 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav (7ADCA) 1,2 liter metanolban készült oldatát egymást követően reagáltatjuk -15 °C belső hőmérsékleten 70 ml 48%-os vizes hidrogén-bromiddal, 115 ml 70%os vizes perklórsavval, majd 100 ml vízben oldott 35 g nátrium-nitrittel.
Az elegyet 35 percen át erősen keverjük, miközben a belső hőmérséklet -15 °C-ról +20 °C-ra emelkedik. Az elegyhez ezután 1,5 liter vizet és 0,8 liter etil-étert adunk, a szerves fázist elkülönítjük, 0,4 liter oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így nyers 7S-bróm-2-karboxi-3-metil-8oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-ént nyerünk sárga szirup formájában.
Ezt az anyagot 1,7 mólekvivalens kálium-peroxi-monoszulfáttal oxidáljuk a 9. példában leírt módon. A kapott nyers terméket 200 ml diklór-metánban és 20 ml ecetsavban oldjuk, majd részletekben hozzáadott 30 g cinkporral reagáltatjuk keverés mellett 1 órán át. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A reakcióelegyből az oldószert lepároljuk, a visszamaradó sárgás szilárd anyagot etil-éterben felvesszük, majd az elegyet szűrjük. Az összegyűjtött terméket etanolmentes diklór-metánban oldjuk, és 0,05 ml DMF katalizátor jelenléte mellett 0 °C hőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk 4,6 ml oxalil-kloriddal.
A reakcióelegyet nagy vákuumban bepároljuk, majd diklór-metánban ismét felvesszük. Az elegyhez 30 ml terc-butanolt majd 4 ml trietil-amint adunk. 15 perc elteltével az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. A kapott termékek a felsorolás sorrendjében 0,75 g terc-butil-7S-metoxi-3-metil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karboxilát és
9,2 g terc-butil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karboxilát.
Az utóbbi termékből 0,7 g-ot 50 ml szén-tetrakloridban feloldunk, majd 0,86 g N-bróm-szukcinimiddel és 15 ml azo-biszizobutironitrillel (AIBN) 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal meghígítjuk, és 15 percig telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal erősen keverjük. A szerves fázist összegyűjtjük, kalcium-kloridon szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. így 0,55 g terc-butil-3-brómmetil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karboxilátót nyerünk. Ezt a vegyületet acetonitrilben feloldjuk és 0,19 g 5-merkapto-l-metil-1,2,3,4tetrazollal reagáltatjuk. 10 perc elteltével az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. így 400 mg terc-butil-3-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-ox ο-5-tia-1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karboxilátot nyerünk fehér szilárd anyag formájában, A kapott vegyületet trifluor-ecetsav, diklór-metán és anizol 1: 1: 0,5 arányú elegyében oldjuk.
perc elteltével az oldatot besűrítjük és a visszamaradó anyagot 5 ml diklór-metánban felvesszük. Az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük, 0,7 ml piridint, 0,16 ml terc-butil-merkaptánt és 5 ml PPE-t adunk hozzá, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk.
Az elegyet ezután az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és kromatografáljuk. így 120 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárgás por formájában.
IR (KBr) vmax 1807, 1638 cm’1
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 1,53 (9H, s), 3,48 és
3,55 (IH, mind d, J = 4,9 Hz), 3,59 és 3,67 (IH, mind d, J = 2,5 Hz), 3,93 (3H, s), 3,98 (IH, d, J = 17 Hz), 4,24 (IH, dd, J = 17 és 0,9 Hz), 4,02 és 4,33 (2H, mind d, J = 14 Hz), 4,76 (IH, m).
13. példa terc-Butil-7S-metoxi-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (61. vegyület) előállítása
800 ml terc-butil-7S-metoxi-3-metil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karboxilát 100 ml szén-tetrakloridban készült oldatát 550 mg NBSsel és 50 mg AIBN-nel reagáltatjuk 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél kromatográfiás eljárással frakcionáljuk. Atercbutil-3-bróm-metil-7S-metoxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karboxilátot összegyűjtjük, 700 mg szirup formájú anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 20 mg acetonitrilben és 5 ml DMF-ben feloldjuk, 500 mg 5-merkapto-l-metil-1,2,3,4-tetrazolt adunk hozzá, majd
HU 208 141 Β az elegyet 10 percig keverjük. Az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. így 605 mg terc-butil-7S-metoxi-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tial-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karboxilátot nyerünk szilárd anyag formájában.
MS (FD) 431 (M+) m/z.
A kapott vegyületet trifluor-ecetsav, diklór-metán és anizol 1:1:0,5 arányú elegyében feloldjuk. 30 perc múlva az oldatot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-éterrel eldörzsöljük. Az elegyet szűrjük, így 400 mg 2-karboxi-7S-metoxi-3-(l-metill,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxidot nyerünk halvány cserszínű oldat formájában. Ezt a vegyületet diklór-metánban oldjuk, -20 °C hőmérsékleten 0,5 ml piridinnel, 0,135 ml tercbutil-merkaptánnal és 3,5 ml PPE-vel reagáltatjuk, majd 5 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel és kromatografáljuk. így 250 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR (CHC13) vmax 1800, 1650 cnr1
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm: 1,55 (9H, s), 3,58 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,93 (3H, s), 4,04 és 4,38 (2H, mind d, J = 7 14 Hz), 4,27 (1H, dd, J =
17.5 és 1,1 Hz), 4,63 (1H, dd, J = 1,7 és 1,1 Hz), 5,13 (1H, d, J= 1,7 Hz).
14. példa
2-Difeml-metoxi-karbonil-2-(terc-butoxilkarbonilamlno)-etil-7S-metoxi-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol5-il)-tio-metil-8-oxo-5-tia-l-azahiciklo[4,2,0]okt2-én-5,5-dioxid-2-karbotiolát (105. vegyület) előállítása
A 13. példa szerint előállított 2-karboxi-7S-metoxi-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-8-oxo5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid diklórmetános oldatát piridinnel, N-terc-butoxi-karbonil-Lcisztein-benzhidril-észterrel és PPE-vel reagáltatjuk az 1. példában leírt reakciókörülmények mellett. Ily módon a cím szerinti vegyületet nyerjük sárgás olaj formájában, a hozam szilikagélen végzett kromatografálást követően 75%.
IR (CHC13) vmax 1800, 1735, 1705, 1665 cm1 NMR (CDC13, 200 MHz) őppm: 1,39 (9H, s), 3,36 (1H, dd, J = 6,8 és 14,1 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 4,1 és
14,1 Hz), 3,90 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,94 (1H, d, J =
14.5 Hz), 4,23 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,53 (1H, széles, H6), 4,59 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,7 (1H, m, cisztein C), 5,13 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,75 (1H, d, J = 8,1 Hz, D2O-val kicserélés), 6,90 (1H, s), 7,277,35 (10H, m).
15. példa
Benzil-7S-allil-3-(I-metil-I,2,3,4-tetrazol-5-il)(tio-metll-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én5,5-dioxid-2 -karbotiolát előállítása mmól 7S-allil-3-acetoxi-metil-8-oxo-5-tia-lazabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát 150 ml diklórmetánban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 20 mmól 55%-os MCPBA-t adunk hozzá, és az elegyét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük.
Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, hideg diklór-metánnal mossuk. A szűrletet vizes NaHSO3-tal, vízzel, vizes NaHCO3-tal, majd sóoldattal mossuk. Na2SO4-on történő szárítás után a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és n-hexán elegyét alkalmazzuk. így (terc-butil)-7S-allil-3-(acetoxi-metil)8-oxo-5-tia-l-azabiciklo(4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2karboxilátot nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. NMR (CDClj, 200 MHz) δ: 1,54 (9H, s) 2,08 (3H, s)
2,65 (2H, m) 3,68 (1H, d, J = 18,4 Hz) 3,93 (1H, széles d, J = 18,4 Hz) 3,97 (1H, m) 4,50 (1H, m) 4,67 és 5,05 (2H, két d, J = 13,5 Hz) 5,25 (2H, m) 5,80 (lH,m)
IR (KBr) 1810, 1745, 1725 cm-'.
g (terc-butil)-7S-allil-3-acetoxi-metil-8-oxo-5tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-5,5-dioxidot CH2C12, trifluor-ecetsav és anizol 8:2:1 arányú elegyének 50 ml-ében 5 °C hőmérsékleten 2 órán át állni hagyunk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 40 ml acetonitrilben felvesszük, és 0,8 g 5-merkapto-l-metil-l,2,3,4-tetrazollal és 2 ml 50%-os BF3xEt2O-tal reagáltatjuk. Az elegyet ezután 6 órán át 55 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 1,7 g 7ct-allil-3-(lmetil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav-l,l-dioxidot nyerünk.
A kapott anyag 386 mg mennyiségben -20 °C hőmérsékleten egymást követően 0,6 ml piridint, 0,14 ml benzil-merkaptánt, majd 4 ml polifoszfát-észtert adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk, majd etil-acetát és vizes NaHCO3 oldat elegyébe öntjük, és erősen keverjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 120 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában.
IR (KBR): 1795, 1650 cm’1
NMR (CDClj, 200 MHz) δ: 2,64 (2H, m) 3,86 (3H, s)
3,9-4,1 (1H, m) 3,96 (1H, d, J = 17,7 Hz) 3,98 (1H, d, J, = 14,1 Hz) 4,21 és 4,31 (2H, két d, J = 13,8 Hz) 4,25 (1H, széles d, J = 17,7 Hz) 4,39 (1H, d, J =
14,1 Hz) 4,44 (1H, széles s) 5,2-5,3 (2H, m) 7,17,3 (5H, m).
16. példa (Terc-butil)-3-acetoxi-metil-7S-propil-8-oxo-5-tia1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-karbotiolát előállítása
100 mg (terc-butil-3-(acetoxi-metil)-7S-propil-8oxo-5-tia-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát diklórmetánban és etanolban készült oldatát az 1. példában leírt módon oxidáljuk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiás eljárással szilícium-dioxidon tisz10
HU 208 141 Β títjuk, eluensként etil-acetát és n-hexán elegyét használjuk. így 85 mg (terc-butil)-3-(acetoxi-metil)-7Spropil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxid-2-karboxilátot nyerünk viaszos, szilárd anyagként. FD-MS: 387 (M+), 328 (M - CH3COO), 286 (MBOC)+
IR (KBr): 1805, 1740, 1720 cm2
NMR (CDC13, 200 MHz) δ: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)
1,4-2,0 (4H, m) 1,54 (9H, s) 3,66 (IH, d, J = 18,3
Hz) 3,8-3,9 (IH, m) 3,93 (IH, széles d, J = 18,3
Hz) 4,49 (IH, m) 4,64 és 5,04 (2H, két d, J = 13,5
Hz).
A kapott anyagot az előző példában leírtak szerint CH2C12, trifluor-ecetsav és anizol 8:2:1 arányú elegyével kezeljük, ezt követően az 1. példában leírt eljárás szerint terc-butil-merkaptánnal és PPE-vel. így 20 mg cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd, amorf anyag formájában.
IR (KBr) vmax 1805, 1660 cm'1.
7. példa (Terc-butil)-7S-allil-3-(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5il)-(tio-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabciklo[4,2,0]okt-2én-5,5-dioxid-2-karbotiolát előállítása A 15. példában leírt módon járunk el, de benzil-merkaptán helyett (terc-butil)-merkaptánt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában nyerjük. ‘H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,53 (9H, s), 2, 64 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,9-4,4 (4H, m), 3,90 (IH, m), 4,45 (IH, széles s), 5,23 (IH, d, J = 10,2 Hz), 5,25 (IH, d, J = 17,1 Hz), 5,7-5,9 (IH, m).
IR (KBr): 1792, 1640, 1615 cm'1.
18. példa
2-Difenil-metoxi-karbonil-2-acatil-2-amino-etil7S-allil-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-(tio-metil)8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-5,5-dioxidkarbotiolát előállítása
Az előző példában leírt módon járunk el, de benzilmerkaptán helyett N-acetil-L-cisztein-benzhidril-észtert alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyerjük.
Ή-NMR (CDC13, 200 MHz) δ: 1,96 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,47 (IH, dd, J = 7,2 és 14,1 Hz), 3,73 és 4,76 (2H, két d, J = 14,5 Hz), 3,79 (IH, dd, J = 4,2 és
14,1 Hz), 3,83 (IH, d, J = 17,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,94 (IH, m), 4,13 (IH, széles d, J = 17,1 Hz), 4,29 (IH, széles s), 4,97 (IH, m), 5,19 (IH, d, J = 10,0 Hz), 5,21 (IH, d, J = 17,0 Hz), 5,6-5,9 (IH, m), 6,90 (IH, s), 7,04 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,2-7,3 (10H, m).
IR (KBr): 1800, 1745, 1650 cm'1.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletbenA jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-fenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két hidroxil-, karboxil-, amino-, fenil-, (2-6 szénatomos alkanoil)-amino-, [(1-6 szénatomos alkoxi)]-karbonil-amino-, difenil-metoxi-karbonil- vagy terc-butil-difenil-szililoxi-csoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,R, jelentése halogén- vagy hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ésR4 jelentése adott esetben 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy [1-(1-6 szénatomos alkil)-l,2,3,4-tetrazol-5il]-tio-metil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletq vegyületen - ahol R, ésR4 jelentése a tárgyi körben megadott - tetszőleges sorrendbeni) a cefem váz 4-helyzetű karboxilcsoportját vagy annak aktivált származékát egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése borii-, sztannilvagy szulfenilcsoport -, ii) a cefem váz 1-helyzetű kénatomját szulfonná oxidáljuk, és iii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- terc-butil-, pentil-, neopentil, benzil-, tritil- 1 -fenil-2-propil-, 1-fenil-etil-, fenetil-, karboximetil-, 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-propil-, 4-karboxi-fenil- hidroxi-etil-, 2-acetoxi-etil-, 2-karboxi-2-aminoetil- 3-karboxi-3-amino-propil-, 2-karboxi-2-amino-lmetil-etil-terc-butil-difenil-szilil-oxi-etil-, 2-difenil-metoxi-karbonil-2-terc-butoxi-karbonil-amino)-etil-, 2(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-karboxi-etil- vagy 2(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése klóratom vagy metoxiesoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 jelentése metil- vagy metoxiesoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Eljárás gyógyászati és állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati vagy állatgyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811388A GB8811388D0 (en) | 1988-05-13 | 1988-05-13 | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU893631D0 HU893631D0 (en) | 1990-11-28 |
| HUT54166A HUT54166A (en) | 1991-01-28 |
| HU208141B true HU208141B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=10636869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893631A HU208141B (en) | 1988-05-13 | 1989-05-08 | Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5356888A (hu) |
| EP (1) | EP0378604B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02504285A (hu) |
| KR (1) | KR0147300B1 (hu) |
| AU (1) | AU628821B2 (hu) |
| DE (1) | DE68913498T2 (hu) |
| DK (1) | DK10190A (hu) |
| ES (1) | ES2016017A6 (hu) |
| FI (1) | FI94642C (hu) |
| GB (1) | GB8811388D0 (hu) |
| GR (1) | GR1002249B (hu) |
| HU (1) | HU208141B (hu) |
| IE (1) | IE66309B1 (hu) |
| IL (1) | IL90231A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ229023A (hu) |
| PT (1) | PT90530B (hu) |
| RU (1) | RU2091383C1 (hu) |
| WO (1) | WO1989010926A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA893569B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264429A (en) * | 1989-10-06 | 1993-11-23 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spirocyclopropyl cephalosporin sulfone derivatives |
| KR927003605A (ko) * | 1989-10-06 | 1992-12-18 | 산파아 레버러토리즈, 인크. | 신규한 2-스피로사이클로프로필세파로스포린설폰유도체 및 이의 제조방법 |
| US5258377A (en) * | 1991-04-08 | 1993-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-spirocyclopropyl 4-acylcephems |
| US5446037A (en) * | 1991-12-05 | 1995-08-29 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-[(substituted) methylene]cephalosporin sulfones as antiinflammatory, antidegenerative and antithrombin agents |
| US5439904A (en) * | 1993-12-07 | 1995-08-08 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-spiro(2'-spirocycloalkyl)cyclopropyl cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antigenerative agents |
| US5629306A (en) * | 1994-12-09 | 1997-05-13 | Research Corporation Technologies, Inc. | 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same |
| WO1997008174A1 (en) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Smithkline Beecham Corporation | Interleukin converting enzyme and apoptosis |
| US5760027A (en) * | 1996-12-06 | 1998-06-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Use of 7-alkylidene cephalosporins to inhibit elastase activity |
| US6407091B1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1187323A (en) * | 1967-06-26 | 1970-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Sydnone and Sydnone Imine Derivatives of 7-Aminocephalosporanic Acids and Preparation thereof |
| US4623645A (en) * | 1983-04-18 | 1986-11-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4547371A (en) * | 1983-04-18 | 1985-10-15 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
| EP0124081A3 (en) * | 1983-05-02 | 1986-11-26 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them |
| US4699904A (en) * | 1985-07-01 | 1987-10-13 | Merck & Co., Inc. | Tetrazolyl derivatives of β-lactams useful as elastase inhibitors |
| ATE133954T1 (de) * | 1986-11-12 | 1996-02-15 | Merck & Co Inc | Substituierte cephalosporinsulfone als anti- entzündliche und anti-degenerative mittel |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| US5258377A (en) * | 1991-04-08 | 1993-11-02 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-spirocyclopropyl 4-acylcephems |
-
1988
- 1988-05-13 GB GB888811388A patent/GB8811388D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-08 AU AU35792/89A patent/AU628821B2/en not_active Ceased
- 1989-05-08 RU SU894743030A patent/RU2091383C1/ru active
- 1989-05-08 HU HU893631A patent/HU208141B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-08 EP EP89905680A patent/EP0378604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-08 IL IL90231A patent/IL90231A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-08 WO PCT/EP1989/000505 patent/WO1989010926A1/en active IP Right Grant
- 1989-05-08 NZ NZ229023A patent/NZ229023A/xx unknown
- 1989-05-08 JP JP1505447A patent/JPH02504285A/ja active Pending
- 1989-05-08 KR KR1019900700056A patent/KR0147300B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-08 DE DE68913498T patent/DE68913498T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-09 GR GR890100309A patent/GR1002249B/el unknown
- 1989-05-11 PT PT90530A patent/PT90530B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 IE IE155089A patent/IE66309B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-12 ZA ZA893569A patent/ZA893569B/xx unknown
- 1989-05-12 ES ES8901621A patent/ES2016017A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-01-11 FI FI900145A patent/FI94642C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-12 DK DK010190A patent/DK10190A/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-10-22 US US07/780,549 patent/US5356888A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA893569B (en) | 1990-01-31 |
| FI900145A (fi) | 1990-01-11 |
| HU893631D0 (en) | 1990-11-28 |
| HUT54166A (en) | 1991-01-28 |
| FI94642C (fi) | 1995-10-10 |
| EP0378604B1 (en) | 1994-03-02 |
| GR1002249B (en) | 1996-04-23 |
| PT90530B (pt) | 1994-11-30 |
| AU3579289A (en) | 1989-11-29 |
| DE68913498T2 (de) | 1994-06-09 |
| FI900145A0 (fi) | 1990-01-11 |
| IE891550L (en) | 1989-11-13 |
| IE66309B1 (en) | 1995-12-27 |
| US5356888A (en) | 1994-10-18 |
| KR0147300B1 (ko) | 1998-08-17 |
| DE68913498D1 (en) | 1994-04-07 |
| GR890100309A (el) | 1990-03-12 |
| JPH02504285A (ja) | 1990-12-06 |
| DK10190D0 (da) | 1990-01-12 |
| AU628821B2 (en) | 1992-09-24 |
| RU2091383C1 (ru) | 1997-09-27 |
| PT90530A (pt) | 1989-11-30 |
| IL90231A0 (en) | 1989-12-15 |
| WO1989010926A1 (en) | 1989-11-16 |
| NZ229023A (en) | 1990-09-26 |
| DK10190A (da) | 1990-01-15 |
| KR900701800A (ko) | 1990-12-04 |
| ES2016017A6 (es) | 1990-10-01 |
| FI94642B (fi) | 1995-06-30 |
| EP0378604A1 (en) | 1990-07-25 |
| GB8811388D0 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5077286A (en) | Beta-lactam derivatives of the 4-acylcephem sulphone and 3-acylpenam sulphone-type | |
| EP0199630A1 (en) | Substituted azetidinones, pharmaceutical compositions containing them, and their use for the manufacture of anti-inflammatory and antidegenerative medicaments | |
| PL122371B1 (en) | Process for manufacturing novel 2-penem-3-carboxylic compounds | |
| EP0267723B1 (en) | New substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents | |
| FR2465737A1 (fr) | 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2 - ((1-carboxy-1,1 - dialkyl)alcoxyimino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne | |
| HU208141B (en) | Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0207447A2 (en) | Tetrazolyl derivatives of beta-lactams useful as elastase inhibitors | |
| KR920005829B1 (ko) | 2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체 및 그의 염의 제조방법 | |
| US5580865A (en) | 2,2-disubstituted cephem sulphones | |
| US5348952A (en) | β-lactam derivatives of the cephem sulphone type | |
| HU203356B (en) | Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2485016A1 (fr) | Derives d'acide phosphonique de ((amino-2 thiazolyl-4) oximino)-7 cephalosporines, utiles notamment comme medicaments antibacteriens | |
| FR2541682A1 (fr) | Composes (5r)-penem et procede pour les preparer | |
| US4835150A (en) | Cephem compounds | |
| EP0809644A1 (en) | 4-substituted cephem derivatives as elastase inhibitors | |
| HUT71223A (en) | Tricyclic cepheme derivatives | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| JPS61106582A (ja) | セフエム誘導体 | |
| CS277027B6 (en) | Process for preparing beta-lactam derivatives | |
| IL96633A (en) | History of B-lactam, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| IE46712B1 (en) | Cephalosporins and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |