JP2840286B2 - ベータ―ラクタム誘導体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は４−アシルセフェムスルホン及び３−アシル
ペナムスルホン、その製法並びにそれらを含有する医薬
的及び獣医学的組成物に関する。
ペナムスルホン、その製法並びにそれらを含有する医薬
的及び獣医学的組成物に関する。
本発明は、それぞれ次式（I a）及び次式（I b）の４
−アシルセフェムスルホン及び３−アシルペナムスルホ
ン、並びに医薬的及び獣医学的に容認可能なそれらの塩
を提供する： 式中Ａは水素原子、もしくはC1〜C12直鎖又は分枝鎖
アルキル;C2〜C10アルケニル;C2〜C10アルキニル;C6〜C
10アリール;C3〜C8シクロアルキル;C5〜C8シクロアルケ
ニル；アラルキル，アラルケニル，アラルキニル又は
（シクロアルキル）アルキル（ここでアリール，シクロ
アルキル，アルキル，アルケニル及びアルキニルの各基
は上記と同じ）;O,S及びＮから選択される少なくとも１
つのヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和又は不飽
和ヘテロシクリル環であって、任意に第二の５員又は６
員のヘテロシクリル基あるいはC3〜C8シクロアルキル基
に融合する；もしくはヘテロシクリルアルキル，ヘテロ
シクリルアルケニルあるいはヘテロシクリルアルキニル
（ここでヘテロシクリル，アルキル，アルケニル及びア
ルキニルの各基は上記と同じ）から選択される有機基で
あって、該有機基の各々は置換されていないかあるいは
以下の群から選択される１つ又はそれ以上の原子又は基
で置換され、 −ハロ； −ヒドロキシ； −ニトロ； −アジド； −ジアゾ； −アミノ−NH2又は−NHR′又は−NR′Ｒ″（ここでＲ′
及びＲ″は同一であっても異なってもよく、C1〜C7直鎖
又は分枝鎖アルキル，フェニル又はベンジルである）； −ホルミル−CHO; −メルカプト−SH又はSR′（ここでＲ′は上記と同
じ）； −シアノ； −カルボキシ（アルキル）−（CH2）tCO2H又は（CH2）t
CO2R′（ここでＲ′は上記と同じであり、ｔは0,1,2又
は３である）； −スルホ−SO3H; −アシルＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じである
か又はトリフルオロアセチルＣ（Ｏ）CF3）である； −カルバモイル−CONH2,N−メチルカルバモイル−CONHC
H3又はＮ−（カルボキシメチル）カルバモイル−CONH−
CH2CO2H; −カルバモイルオキシ−OCONH2; −アシルオキシOC（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ
であるか又はホルミルオキシOC（Ｏ）Ｈである）； −アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル
−Ｃ（Ｏ）OR′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルコキシカルボニルオキシ又はベンジルオキシカル
ボニルオキシOC（Ｏ）OR′（ここでＲ′は上記の同
じ）； −アルコキシ，フェノキシ又はベンジルオキシ−Ｏ−
Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルキルチオ，フェニルチオ又はベンジルチオ−Ｓ−
Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルキルスルフィニル，フェニルスルフィニル又はベ
ンジルスルフィニルＳ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と
同じ）； −アルキルスルホニル，フェニルスルホニル又はベンジ
ルスルホニルＳ（Ｏ）2R′（ここでＲ′は上記と同
じ）； −アシルアミノ−NHC（Ｏ）又は−NHC（Ｏ）−OR
（ここでＲはC1〜C7直鎖又は分枝鎖アルキル，フェニ
ル，ベンジル,CH2CH2CO2H又はCH2CH2CH2CO2Hである）； −スルホンアミド−NH−SO2R′（ここでＲ′は上記と同
じ）； −グアニジノ−NHC（＝NH）NH2; −C1〜C4アルキル,C2〜C4アルケニル又はアルキニル； −C3〜C6シクロアルキル；及び −クロロメチル，フルオロメチル，ジフルオロメチル，
トリフルオロメチル，アミノメチル，アジドメチル，シ
アノメチル，カルボキシメチル，カルバモイルメチル，
カルバモイルオキシメチル，ヒドロキシメチル,C3〜C4
アルコキシカルボニルメチル，グアニジノメチルの中か
ら選択する置換メチルの群、 R1は、 １） クロロ，フルオロ，ブロモ又はヨード； ２） 上記のA; ３） エーテル−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記と同じ）； ４） チオエーテル，スルホキシド又はスルホン−Ｓ
（Ｏ）nA（ここでｎは0,1又は２であり、Ａは上記と同
じである）； ５） アシルオキシ−OC（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と同
じ）； ６） スルホニルオキシ−Ｏ−SO2A（ここでＡは上記と
同じ）；又は、 ７） アシルアミノ−NHC（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と
同じ）、又はアシルアミノ−NH−Ｚ（ここでＺはAla,Gl
y,Val,Leu,Ile,Phe及びProから選択されるＤ又はＬα−
アミノ酸よりなるモノペプチド，ジペプチド又はトリペ
プチドで、遊離基となっているかあるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ
基又は−Ｃ（Ｏ）OR基（ここでＲは上記と同じ）
によりアシル化されている末端アミノ基を伴う）を表わ
し、 R2は水素であるかもしくは、 １） C1〜C4アルキル； ２） C1〜C4アルカノイルオキシ；又は ３） クロロ，ブロモ又はフルオロであって、 R3は水素であるかもしくは、 １） C1〜C4アルキル； ２） C1〜C4アルコキシ； ３） ベンジル； ４） ハロ；又は ５） メチレン基 ＝CH2又は＝CHRIV（ここでRIVはC1
〜C4アルキル，又はフェニル，カルボキシ,C1〜C4アル
コキシカルボニルである）を表わし、 R4は、 １） 上記のA; ２） クロロ又はフルオロ； ３） オキシ基−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記と同じ）； ４） スルフェニル，スルフィニル又はスルホニル基−
Ｓ（Ｏ）nA（ここでｎ及びＡは上記と同じ）； ５） アシル基−Ｃ（Ｏ）A,−Ｃ（Ｏ）OA又は−CO2H
（式中Ａは上記と同じ）； ６） オキシメチル基−CH2O−Ａ（ここでＡは上記と同
じ）； ７） チオメチル基又はその誘導体−CH2S（Ｏ）nA（こ
こでｎ及びＡは上記と同じ）； ８） アシルオキシメチル基−CH2OC（Ｏ）Ａ又は−CH2
−Ｏ−Ｚ（ここでＡ及びＺは上記と同じ）； ９） アシルチオメチル基−CH2SC（Ｏ）Ａ（ここでＡ
は上記と同じ）； 10） アミノメチル基−CH2−Ｎ（Ａ）Ａ′（ここでＡ
は上記と同じであり、Ａ′は同一であっても異なっても
よく、Ａに関して定義したものと同様である；もしくは
ＡとＡ′とはそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環
式環を表わす）； 11） アンモニオメチル （ここでＡ及びＡ′は上記と同じであり、Ａ″は同一で
あっても異なってもよく、Ａに関して定義したものと同
様であるか；もしくは、Ａがアルキルであり、Ａ′と
Ａ″とはそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環
を表わすか；もしくはＡとＡ′とＡ″とはそれらが結合
する窒素原子と共に芳香族ヘテロ環式環を表わす）；又
は 12） アシルアミノメチル−CH2NH−Ｃ（Ｏ）Ａ又は−C
H2−NH−Ｚ（ここでＡとＺは上記と同じ）を表わす。
−アシルセフェムスルホン及び３−アシルペナムスルホ
ン、並びに医薬的及び獣医学的に容認可能なそれらの塩
を提供する： 式中Ａは水素原子、もしくはC1〜C12直鎖又は分枝鎖
アルキル;C2〜C10アルケニル;C2〜C10アルキニル;C6〜C
10アリール;C3〜C8シクロアルキル;C5〜C8シクロアルケ
ニル；アラルキル，アラルケニル，アラルキニル又は
（シクロアルキル）アルキル（ここでアリール，シクロ
アルキル，アルキル，アルケニル及びアルキニルの各基
は上記と同じ）;O,S及びＮから選択される少なくとも１
つのヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和又は不飽
和ヘテロシクリル環であって、任意に第二の５員又は６
員のヘテロシクリル基あるいはC3〜C8シクロアルキル基
に融合する；もしくはヘテロシクリルアルキル，ヘテロ
シクリルアルケニルあるいはヘテロシクリルアルキニル
（ここでヘテロシクリル，アルキル，アルケニル及びア
ルキニルの各基は上記と同じ）から選択される有機基で
あって、該有機基の各々は置換されていないかあるいは
以下の群から選択される１つ又はそれ以上の原子又は基
で置換され、 −ハロ； −ヒドロキシ； −ニトロ； −アジド； −ジアゾ； −アミノ−NH2又は−NHR′又は−NR′Ｒ″（ここでＲ′
及びＲ″は同一であっても異なってもよく、C1〜C7直鎖
又は分枝鎖アルキル，フェニル又はベンジルである）； −ホルミル−CHO; −メルカプト−SH又はSR′（ここでＲ′は上記と同
じ）； −シアノ； −カルボキシ（アルキル）−（CH2）tCO2H又は（CH2）t
CO2R′（ここでＲ′は上記と同じであり、ｔは0,1,2又
は３である）； −スルホ−SO3H; −アシルＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じである
か又はトリフルオロアセチルＣ（Ｏ）CF3）である； −カルバモイル−CONH2,N−メチルカルバモイル−CONHC
H3又はＮ−（カルボキシメチル）カルバモイル−CONH−
CH2CO2H; −カルバモイルオキシ−OCONH2; −アシルオキシOC（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ
であるか又はホルミルオキシOC（Ｏ）Ｈである）； −アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル
−Ｃ（Ｏ）OR′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルコキシカルボニルオキシ又はベンジルオキシカル
ボニルオキシOC（Ｏ）OR′（ここでＲ′は上記の同
じ）； −アルコキシ，フェノキシ又はベンジルオキシ−Ｏ−
Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルキルチオ，フェニルチオ又はベンジルチオ−Ｓ−
Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルキルスルフィニル，フェニルスルフィニル又はベ
ンジルスルフィニルＳ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と
同じ）； −アルキルスルホニル，フェニルスルホニル又はベンジ
ルスルホニルＳ（Ｏ）2R′（ここでＲ′は上記と同
じ）； −アシルアミノ−NHC（Ｏ）又は−NHC（Ｏ）−OR
（ここでＲはC1〜C7直鎖又は分枝鎖アルキル，フェニ
ル，ベンジル,CH2CH2CO2H又はCH2CH2CH2CO2Hである）； −スルホンアミド−NH−SO2R′（ここでＲ′は上記と同
じ）； −グアニジノ−NHC（＝NH）NH2; −C1〜C4アルキル,C2〜C4アルケニル又はアルキニル； −C3〜C6シクロアルキル；及び −クロロメチル，フルオロメチル，ジフルオロメチル，
トリフルオロメチル，アミノメチル，アジドメチル，シ
アノメチル，カルボキシメチル，カルバモイルメチル，
カルバモイルオキシメチル，ヒドロキシメチル,C3〜C4
アルコキシカルボニルメチル，グアニジノメチルの中か
ら選択する置換メチルの群、 R1は、 １） クロロ，フルオロ，ブロモ又はヨード； ２） 上記のA; ３） エーテル−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記と同じ）； ４） チオエーテル，スルホキシド又はスルホン−Ｓ
（Ｏ）nA（ここでｎは0,1又は２であり、Ａは上記と同
じである）； ５） アシルオキシ−OC（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と同
じ）； ６） スルホニルオキシ−Ｏ−SO2A（ここでＡは上記と
同じ）；又は、 ７） アシルアミノ−NHC（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と
同じ）、又はアシルアミノ−NH−Ｚ（ここでＺはAla,Gl
y,Val,Leu,Ile,Phe及びProから選択されるＤ又はＬα−
アミノ酸よりなるモノペプチド，ジペプチド又はトリペ
プチドで、遊離基となっているかあるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ
基又は−Ｃ（Ｏ）OR基（ここでＲは上記と同じ）
によりアシル化されている末端アミノ基を伴う）を表わ
し、 R2は水素であるかもしくは、 １） C1〜C4アルキル； ２） C1〜C4アルカノイルオキシ；又は ３） クロロ，ブロモ又はフルオロであって、 R3は水素であるかもしくは、 １） C1〜C4アルキル； ２） C1〜C4アルコキシ； ３） ベンジル； ４） ハロ；又は ５） メチレン基 ＝CH2又は＝CHRIV（ここでRIVはC1
〜C4アルキル，又はフェニル，カルボキシ,C1〜C4アル
コキシカルボニルである）を表わし、 R4は、 １） 上記のA; ２） クロロ又はフルオロ； ３） オキシ基−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記と同じ）； ４） スルフェニル，スルフィニル又はスルホニル基−
Ｓ（Ｏ）nA（ここでｎ及びＡは上記と同じ）； ５） アシル基−Ｃ（Ｏ）A,−Ｃ（Ｏ）OA又は−CO2H
（式中Ａは上記と同じ）； ６） オキシメチル基−CH2O−Ａ（ここでＡは上記と同
じ）； ７） チオメチル基又はその誘導体−CH2S（Ｏ）nA（こ
こでｎ及びＡは上記と同じ）； ８） アシルオキシメチル基−CH2OC（Ｏ）Ａ又は−CH2
−Ｏ−Ｚ（ここでＡ及びＺは上記と同じ）； ９） アシルチオメチル基−CH2SC（Ｏ）Ａ（ここでＡ
は上記と同じ）； 10） アミノメチル基−CH2−Ｎ（Ａ）Ａ′（ここでＡ
は上記と同じであり、Ａ′は同一であっても異なっても
よく、Ａに関して定義したものと同様である；もしくは
ＡとＡ′とはそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環
式環を表わす）； 11） アンモニオメチル （ここでＡ及びＡ′は上記と同じであり、Ａ″は同一で
あっても異なってもよく、Ａに関して定義したものと同
様であるか；もしくは、Ａがアルキルであり、Ａ′と
Ａ″とはそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環
を表わすか；もしくはＡとＡ′とＡ″とはそれらが結合
する窒素原子と共に芳香族ヘテロ環式環を表わす）；又
は 12） アシルアミノメチル−CH2NH−Ｃ（Ｏ）Ａ又は−C
H2−NH−Ｚ（ここでＡとＺは上記と同じ）を表わす。
本発明は、式（I a）及び式（I b）の塩形成基を有す
る化合物の塩、特にカルボキシル基、塩基性基（例えば
アミノ基又はグアニジノ基）あるいは第四アンモニウム
基を有する化合物の塩を提供する。その塩は特に生理的
に許容される塩、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ土
類金属塩（例えばナトリウム塩，カリウム塩，リチウム
塩，カルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニウム
塩及び適当な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えばア
ルギニン塩，プロカイン塩）、並びに適当な有機酸又は
無機酸（例えば塩酸，硫酸，カルボン酸及び有機スルホ
ン酸（例えば酢酸，トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸）を用いて形成した付加塩である。カルボキシ
レート及びアンモニウム基を含有する式（I a）又は（I
b）の化合物のいくつかは、両性イオンとして存在して
もよい。このような塩も本発明の一部である。
る化合物の塩、特にカルボキシル基、塩基性基（例えば
アミノ基又はグアニジノ基）あるいは第四アンモニウム
基を有する化合物の塩を提供する。その塩は特に生理的
に許容される塩、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ土
類金属塩（例えばナトリウム塩，カリウム塩，リチウム
塩，カルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニウム
塩及び適当な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えばア
ルギニン塩，プロカイン塩）、並びに適当な有機酸又は
無機酸（例えば塩酸，硫酸，カルボン酸及び有機スルホ
ン酸（例えば酢酸，トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸）を用いて形成した付加塩である。カルボキシ
レート及びアンモニウム基を含有する式（I a）又は（I
b）の化合物のいくつかは、両性イオンとして存在して
もよい。このような塩も本発明の一部である。
本明細書においては、C3〜C8シクロアルキルとして
は、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
及びシクロエシル並びにシクロヘプチルの各基が挙げら
れる。
は、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
及びシクロエシル並びにシクロヘプチルの各基が挙げら
れる。
C5〜C8シクロアルケニルとしては、シクロペンチル基
及びシクロヘキセニル基が挙げられる。
及びシクロヘキセニル基が挙げられる。
ヘテロ環式環としては、チアゾリル，トリアゾリル，
チアジアゾリル，テトラゾリル，トリアジニル，ピロリ
ル，イミダゾリル，フリル，チエニル，モルホリニル，
ピラニル，ピリジル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリ
ダジニル，及びチオピラニルの各残基が挙げられる。
チアジアゾリル，テトラゾリル，トリアジニル，ピロリ
ル，イミダゾリル，フリル，チエニル，モルホリニル，
ピラニル，ピリジル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリ
ダジニル，及びチオピラニルの各残基が挙げられる。
本発明は考え得るすべての立体異性体並びにラセミ混
合物又は光学活性な混合物を含む。しかしながら、式
（I a′）〜式（I b′）で表わされる構造並びにその医
薬的、獣医学的に容認可能なその塩が特に好ましい： 式中ＡはC1〜C10の直鎖又は分枝鎖アルキル，アルケ
ニル，アルキニル;C3〜C8シクロアルキル；ジメチルフ
ェニル；ジフェニルメチル，フェニル又はベンジルであ
って、アルキル基，フェニル基及びベンジル基部分は置
換されていないかあるいはフルオロ，クロロ，カルボキ
シ,C1〜C4アルコキシカルボニル，カルバモイル，カル
バモイルオキシ，メチルスルホニル，ジアゾ，ヒドロキ
シ，メトキシ，エトキシ,tert−ブトキシ，ベンジルオ
キシ，アセトキシ，ピバロイルオキシ，ベンゾキシ及び
フェニルアセトキシで置換されている； R1は、 １′） クロロ，フルオロ又はブロモ、 ２′） C1〜C4アルキル、１−（ヒドロキシ）エチル,1
−（ベンジルオキシ）エチル,1−（ベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル,1−（フェニルアセトキシ）エチ
ル,2−フロオロ−１−ヒドロキシエチル，イソプロピ
ル，フェニル又はベンジル； ３′） メトキシ，エトキシ，イソプロポキシ，フェノ
キシ又はベンジルオキシ； ４′） メチルチオ； ５′） ホルミルオキシ，アセトキシ又はフェニルアセ
トキシ； ６′） メシルオキシ又はトシルオキシ； ７′） ホルムアミド，アセトアミド，フルオロアセト
アミド，トリフルオロアセトアミド又はクロロアセトア
ミド； ８′） RV−Ala−NH（ここでRVはアセチル,tert−ブト
キシカルボニル，ベンゾキシカルボニル又はHOOC−CH2C
H2C（Ｏ）−である）； ９′） RV−Val−NH（式中RVは上記と同じ）；又は 10′） Val−Pro−NH,Lys−NH,Ala−Ala−Pro−NH（こ
こでVal,Lys又はAlaのそれぞれの末端アミノ基もしくは
Lysのα−アミノ基は、遊離基であるかもしくは上記のR
V基によりアシル化される）であって； R2は水素，クロロ又はフルオロであり； R3は水素，メチル，ベンジル又はブロモであり； R4は水素もしくは １′） メチル，クロロメチル，ブロモメチル又はベン
ジル； ２′） クロロ； ３′） メトキシ又はベンジルオキシ； ４′） メチルチオ； ５′） ホルミル，アセチル，ベンゾイル，カルボキ
シ，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル,tert−
ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル； ６′） メトキシメチル，エトキシメチル，イソプロポ
キシメチル；又はベンジルオキシメチル，フェノキシメ
チル,3−ピリジルオキシメチルであって、これら置換基
のフェニル環及びピリジル環部分は置換されていないか
あるいはヒドロキシ，カルボキシ，アミノ及びC1〜C4ア
ルコキシカルボニルから選択する１つの基もしくは２つ
の同一又は異なる基で置換されており； ７′） メチルチオメチル，フェニルチオメチル，メチ
ルスルホニルメチル，フェニルスルフィニルメチル，フ
ェニルスルホニルメチル，又は−CH2−Ｓ−CH2−CH（NH
2）CO2H基（ここでアミノ基は遊離基であるかもしくはt
ert−ブトキシカルボニル又はベンゾキシカルボニル，
アセチルで保護されており、カルボキシ基は遊離である
かもしくはエチルエステル,tert−ブチルエステル，ベ
ンジルエステル，メチルエステル，はジフェニルメチル
エステルでとし存在する）； ８′） −CH2−−Het（ここでHetは好ましくは以下よ
り選択するヘテロ環式環である）； ９′） アセトキシメチル，ベンゾキシメチル，フェニ
ロアセトキシメチル又はC3〜C10アルカノイルオキシメ
チル基であって、各基は置換されていないかもしくはカ
ルボキシ，ヒドロキシ及びアミノ基（該アミノ基は遊離
基であってもよく、あるいはアセチル（Ac），ベンゾキ
シカルボニル（Cbz）,tert−ブトキシカルボニル（Bo
c），スクシニルHOOCCH2CH2CO−及びグルタリルHOOC−C
H2−CH2−CH2−CO−より選択される基でアシル化されて
いてもよい）から選択する１つの基もしくは２つの同一
又は異なる基で置換されていてもよい； 10′） Ｚ−OCH2−基（ここでＺはVal−Pro,Ac−Val−
Pro,Cbz−Val−Pro又はBoc−Val−Proである）； 11′） アセチルチオメチル； 12′） アミノメチル，もしくはアルキル基が置換され
ていないかあるいはカルボキシ基特に−CH2−Ala,−CH2
−Gly又は−CH2−Valで置換されているC1〜C4アルキル
アミノメチル； 13′） アルキル基を任意にカルボキシ基で置換したメ
チル，エチル，プロピル又はブチルから選択するトリア
ルキルアンモニオメチル； 以下の群から選択したアルキル（シクロアルキル）ア
ンモニオメチル （ここでＡは上記と同じ）； ピリジニオメチル （ここでＡは上記と同じ）； ４−カルバモイルピリジニオメチル；あるいはカルバモ
イル基又は上記のＡ基で任意に置換したキヌクリジニオ
メチル；又は、 14′） アセチルアミノメチル，ベンゾイルアミノメチ
ル；あるいはAla,Gly,Val,Pro,Pheの末端アミノ基が遊
離基であるか又はAc,Cbz,Boc,スクシニル及びグルタリ
ルから選択される基でアシル化されるAla−NH−CH2−,G
ly−NH−CH2−,Val−NH−CH2−,Pro−NH−CH2−,Phe,NH
−CH2−；あるいはＺがVal−Pro−Ala−Ala又はAla−Pr
oを表わし、Val及びAlaの末端アミノ基が遊離基である
か又はAc,Cbz,Boc,スクシニル及びグルタリルから選択
される基でアシル化されるＺ−NH−CH2を表わす。
合物又は光学活性な混合物を含む。しかしながら、式
（I a′）〜式（I b′）で表わされる構造並びにその医
薬的、獣医学的に容認可能なその塩が特に好ましい： 式中ＡはC1〜C10の直鎖又は分枝鎖アルキル，アルケ
ニル，アルキニル;C3〜C8シクロアルキル；ジメチルフ
ェニル；ジフェニルメチル，フェニル又はベンジルであ
って、アルキル基，フェニル基及びベンジル基部分は置
換されていないかあるいはフルオロ，クロロ，カルボキ
シ,C1〜C4アルコキシカルボニル，カルバモイル，カル
バモイルオキシ，メチルスルホニル，ジアゾ，ヒドロキ
シ，メトキシ，エトキシ,tert−ブトキシ，ベンジルオ
キシ，アセトキシ，ピバロイルオキシ，ベンゾキシ及び
フェニルアセトキシで置換されている； R1は、 １′） クロロ，フルオロ又はブロモ、 ２′） C1〜C4アルキル、１−（ヒドロキシ）エチル,1
−（ベンジルオキシ）エチル,1−（ベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル,1−（フェニルアセトキシ）エチ
ル,2−フロオロ−１−ヒドロキシエチル，イソプロピ
ル，フェニル又はベンジル； ３′） メトキシ，エトキシ，イソプロポキシ，フェノ
キシ又はベンジルオキシ； ４′） メチルチオ； ５′） ホルミルオキシ，アセトキシ又はフェニルアセ
トキシ； ６′） メシルオキシ又はトシルオキシ； ７′） ホルムアミド，アセトアミド，フルオロアセト
アミド，トリフルオロアセトアミド又はクロロアセトア
ミド； ８′） RV−Ala−NH（ここでRVはアセチル,tert−ブト
キシカルボニル，ベンゾキシカルボニル又はHOOC−CH2C
H2C（Ｏ）−である）； ９′） RV−Val−NH（式中RVは上記と同じ）；又は 10′） Val−Pro−NH,Lys−NH,Ala−Ala−Pro−NH（こ
こでVal,Lys又はAlaのそれぞれの末端アミノ基もしくは
Lysのα−アミノ基は、遊離基であるかもしくは上記のR
V基によりアシル化される）であって； R2は水素，クロロ又はフルオロであり； R3は水素，メチル，ベンジル又はブロモであり； R4は水素もしくは １′） メチル，クロロメチル，ブロモメチル又はベン
ジル； ２′） クロロ； ３′） メトキシ又はベンジルオキシ； ４′） メチルチオ； ５′） ホルミル，アセチル，ベンゾイル，カルボキ
シ，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル,tert−
ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル； ６′） メトキシメチル，エトキシメチル，イソプロポ
キシメチル；又はベンジルオキシメチル，フェノキシメ
チル,3−ピリジルオキシメチルであって、これら置換基
のフェニル環及びピリジル環部分は置換されていないか
あるいはヒドロキシ，カルボキシ，アミノ及びC1〜C4ア
ルコキシカルボニルから選択する１つの基もしくは２つ
の同一又は異なる基で置換されており； ７′） メチルチオメチル，フェニルチオメチル，メチ
ルスルホニルメチル，フェニルスルフィニルメチル，フ
ェニルスルホニルメチル，又は−CH2−Ｓ−CH2−CH（NH
2）CO2H基（ここでアミノ基は遊離基であるかもしくはt
ert−ブトキシカルボニル又はベンゾキシカルボニル，
アセチルで保護されており、カルボキシ基は遊離である
かもしくはエチルエステル,tert−ブチルエステル，ベ
ンジルエステル，メチルエステル，はジフェニルメチル
エステルでとし存在する）； ８′） −CH2−−Het（ここでHetは好ましくは以下よ
り選択するヘテロ環式環である）； ９′） アセトキシメチル，ベンゾキシメチル，フェニ
ロアセトキシメチル又はC3〜C10アルカノイルオキシメ
チル基であって、各基は置換されていないかもしくはカ
ルボキシ，ヒドロキシ及びアミノ基（該アミノ基は遊離
基であってもよく、あるいはアセチル（Ac），ベンゾキ
シカルボニル（Cbz）,tert−ブトキシカルボニル（Bo
c），スクシニルHOOCCH2CH2CO−及びグルタリルHOOC−C
H2−CH2−CH2−CO−より選択される基でアシル化されて
いてもよい）から選択する１つの基もしくは２つの同一
又は異なる基で置換されていてもよい； 10′） Ｚ−OCH2−基（ここでＺはVal−Pro,Ac−Val−
Pro,Cbz−Val−Pro又はBoc−Val−Proである）； 11′） アセチルチオメチル； 12′） アミノメチル，もしくはアルキル基が置換され
ていないかあるいはカルボキシ基特に−CH2−Ala,−CH2
−Gly又は−CH2−Valで置換されているC1〜C4アルキル
アミノメチル； 13′） アルキル基を任意にカルボキシ基で置換したメ
チル，エチル，プロピル又はブチルから選択するトリア
ルキルアンモニオメチル； 以下の群から選択したアルキル（シクロアルキル）ア
ンモニオメチル （ここでＡは上記と同じ）； ピリジニオメチル （ここでＡは上記と同じ）； ４−カルバモイルピリジニオメチル；あるいはカルバモ
イル基又は上記のＡ基で任意に置換したキヌクリジニオ
メチル；又は、 14′） アセチルアミノメチル，ベンゾイルアミノメチ
ル；あるいはAla,Gly,Val,Pro,Pheの末端アミノ基が遊
離基であるか又はAc,Cbz,Boc,スクシニル及びグルタリ
ルから選択される基でアシル化されるAla−NH−CH2−,G
ly−NH−CH2−,Val−NH−CH2−,Pro−NH−CH2−,Phe,NH
−CH2−；あるいはＺがVal−Pro−Ala−Ala又はAla−Pr
oを表わし、Val及びAlaの末端アミノ基が遊離基である
か又はAc,Cbz,Boc,スクシニル及びグルタリルから選択
される基でアシル化されるＺ−NH−CH2を表わす。
さらに好ましいのは以下の式（I a″）及び（I b″）
の化合物並びにその医薬的、獣医学的に容認可能な塩で
ある： 式中、 −Ａは水素，メチル，エチル,tert−ブチル，ネオペ
ンチル，フェニル，ベンジル,1−フェニルエチル，ジメ
チルフェニル，ジフェニルメチル，プロペニル，フェニ
ルエチル、シクロペンチル,1−カルボキシシクロペンチ
ル，ジアゾメチル，クロロメチル，ヒドロキシメチル，
メトキシメチル，アセトキシメチル及びピバロイルオキ
シメチルから選択し、 −R1はクロロ，ブロモ，フルオロ，メトキシ，ホルム
アミド，アセトアミド，トリフルオロアセトアミド，メ
チル，エチル,1−（ヒドロキシ）エチル,1−（ベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル,1−（ベンゾイルオキ
シ）エチル,1−（フェニルアセトキシ）エチル，もしく
はAla−NH,アセチル−Ala−NH,スクシニル−Val−NH,L
−Val−Ｌ−Pro−NH,スクシニル−Lys−NH,Ala−Ala−P
ro−NH又はアセチル−Ala−Ala−Pro−NHである； −R2は水素であり； −R3は水素，メチル又はブロモであり； −R4はメチル，ブロモメチル，アセトキシメチル，ヒド
ロキシメチル，カルバモイルオキシメチル，メトキシメ
チル，カルボキシ，フェノキシメチル，アミノメチル，
ピリジニオメチル，又は以下より選択する基である： １） −CH2OCONH−CH2CO2H; ２） −CH2OCONH−CH（RVI） CO2H（ここでRVIはフェニルもしくはC1〜C7直鎖又は分
枝鎖アルキルである）； ３） −CH2OC（Ｏ）CH2CH2CO2H; ４） ５） もしくはそのＮ−Ac,N−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ６） もしくはそのＮ−Ac,N−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ７） もしくはそのＮ−Ac,N−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ８） ９） もしくはそのＮ−Ac,N−Boc又はＮ−Cbz誘導体； 10） 11） 12）−CH2SO2CH3又は−CH2−Ｓ（Ｏ）Ph; 13） 14） 15） 16）−CH2SHet,（式中Hetは好ましくは以下より選択す
るヘテロ環式環である）： 本発明の好ましい化合物の具体例を以下の表に示す： 本発明の化合物を以下より成る方法により製造するこ
とができる： （１）順不同で、式（II a）又は（II b）： （式中R1,R2,R3及びR4は上記明記の通り）のそれぞれの
化合物のセフェム核の４位又はペナム核の３位のカルボ
キシル基−CO2Hをカルボニル基 （式中Ａは上記と同じ）に変換し、上記セフェム核又は
ペナム核の１位のイオウ原子を酸化して所望のスルホン
酸化レベルとし； （２）所望により、その結果得られた式（I a）又は（I
b）の化合物を医薬的又は獣医学的に許容可能なその塩
に変換する。
の化合物並びにその医薬的、獣医学的に容認可能な塩で
ある： 式中、 −Ａは水素，メチル，エチル,tert−ブチル，ネオペ
ンチル，フェニル，ベンジル,1−フェニルエチル，ジメ
チルフェニル，ジフェニルメチル，プロペニル，フェニ
ルエチル、シクロペンチル,1−カルボキシシクロペンチ
ル，ジアゾメチル，クロロメチル，ヒドロキシメチル，
メトキシメチル，アセトキシメチル及びピバロイルオキ
シメチルから選択し、 −R1はクロロ，ブロモ，フルオロ，メトキシ，ホルム
アミド，アセトアミド，トリフルオロアセトアミド，メ
チル，エチル,1−（ヒドロキシ）エチル,1−（ベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル,1−（ベンゾイルオキ
シ）エチル,1−（フェニルアセトキシ）エチル，もしく
はAla−NH,アセチル−Ala−NH,スクシニル−Val−NH,L
−Val−Ｌ−Pro−NH,スクシニル−Lys−NH,Ala−Ala−P
ro−NH又はアセチル−Ala−Ala−Pro−NHである； −R2は水素であり； −R3は水素，メチル又はブロモであり； −R4はメチル，ブロモメチル，アセトキシメチル，ヒド
ロキシメチル，カルバモイルオキシメチル，メトキシメ
チル，カルボキシ，フェノキシメチル，アミノメチル，
ピリジニオメチル，又は以下より選択する基である： １） −CH2OCONH−CH2CO2H; ２） −CH2OCONH−CH（RVI） CO2H（ここでRVIはフェニルもしくはC1〜C7直鎖又は分
枝鎖アルキルである）； ３） −CH2OC（Ｏ）CH2CH2CO2H; ４） ５） もしくはそのＮ−Ac,N−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ６） もしくはそのＮ−Ac,N−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ７） もしくはそのＮ−Ac,N−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ８） ９） もしくはそのＮ−Ac,N−Boc又はＮ−Cbz誘導体； 10） 11） 12）−CH2SO2CH3又は−CH2−Ｓ（Ｏ）Ph; 13） 14） 15） 16）−CH2SHet,（式中Hetは好ましくは以下より選択す
るヘテロ環式環である）： 本発明の好ましい化合物の具体例を以下の表に示す： 本発明の化合物を以下より成る方法により製造するこ
とができる： （１）順不同で、式（II a）又は（II b）： （式中R1,R2,R3及びR4は上記明記の通り）のそれぞれの
化合物のセフェム核の４位又はペナム核の３位のカルボ
キシル基−CO2Hをカルボニル基 （式中Ａは上記と同じ）に変換し、上記セフェム核又は
ペナム核の１位のイオウ原子を酸化して所望のスルホン
酸化レベルとし； （２）所望により、その結果得られた式（I a）又は（I
b）の化合物を医薬的又は獣医学的に許容可能なその塩
に変換する。
その変換段階においては、ハロゲン化アシル，無水
物，混合無水物，チオエステル又はそのエステルとして
カルボキシ部分を典型的には活性化し、次いで合成的に
等量のA-（Ａは上記と同じ）と反応させる。適当な合成
的等量のA-としては以下に示すＡの有機金属誘導体が挙
げられる： Ａ−MgX（グリニャール試薬）； Ａ−Li（有機リチウム試薬、例えばフェニルリチウ
ム）； A2CuLi（リチウムジアルキル銅試薬）； Ａ（PhS）CuLi（リチウムフェニルスルフェニル（ア
ルキル）銅試薬）； Ａ−Cu（銅試薬；例えば銅アセチリド）； A2Cd（有機カドミウム試薬）； AZnBr（有機亜鉛試薬）； ARhI（CO）（Ph3P）２（ビス−（トリフェニルホスフ
ィン）カルボニルアルキルロジウム（Ｉ）試薬）；及び AnSnX(4-n)（有機スズ試薬。式中ＸはC1〜C12アルキ
ル，クロロ，フェニルであり、ｎは0,1,2,3,4であって
もよい）。
物，混合無水物，チオエステル又はそのエステルとして
カルボキシ部分を典型的には活性化し、次いで合成的に
等量のA-（Ａは上記と同じ）と反応させる。適当な合成
的等量のA-としては以下に示すＡの有機金属誘導体が挙
げられる： Ａ−MgX（グリニャール試薬）； Ａ−Li（有機リチウム試薬、例えばフェニルリチウ
ム）； A2CuLi（リチウムジアルキル銅試薬）； Ａ（PhS）CuLi（リチウムフェニルスルフェニル（ア
ルキル）銅試薬）； Ａ−Cu（銅試薬；例えば銅アセチリド）； A2Cd（有機カドミウム試薬）； AZnBr（有機亜鉛試薬）； ARhI（CO）（Ph3P）２（ビス−（トリフェニルホスフ
ィン）カルボニルアルキルロジウム（Ｉ）試薬）；及び AnSnX(4-n)（有機スズ試薬。式中ＸはC1〜C12アルキ
ル，クロロ，フェニルであり、ｎは0,1,2,3,4であって
もよい）。
Ａが水素である場合、適当な合成当量のA-は混合水素
化物，特に水素化有機ホウ素，水素化有機アルミニウム
又は水素化有機スズ，例えば水素化ホウ素ビス（トリフ
ェニルホスフィン）銅（Ｉ）、水素化トリ−tert−ブト
キシアルミニウム及び水素化トリブチルスズである。
化物，特に水素化有機ホウ素，水素化有機アルミニウム
又は水素化有機スズ，例えば水素化ホウ素ビス（トリフ
ェニルホスフィン）銅（Ｉ）、水素化トリ−tert−ブト
キシアルミニウム及び水素化トリブチルスズである。
ＡがCHN2である場合、合成当量のA-はジアゾメタンで
ある。その結果得られる化合物（ＡはCHN2）を、ＡがCH
2Cl（不活性有機溶媒例えばCH2Cl2,エーテル又はアセト
ン中での塩酸HClとの反応による）,CH2I（I2との反応に
よる）,CH2OH（ジオキサン−水中でH2SO4との反応によ
る）,CH2OCH3（メタノール中でのBF3Et2Oとの反応によ
る）,CH2OCOR′（式中Ｒ′は上記と同じ）（Ｒ′CO2Hと
の反応による）,CH2OSO2R′（Ｒ′SO3Hとの反応によ
る）又はCH3（過剰47％HIとの反応による）である対応
する化合物に順次変換してもよい。
ある。その結果得られる化合物（ＡはCHN2）を、ＡがCH
2Cl（不活性有機溶媒例えばCH2Cl2,エーテル又はアセト
ン中での塩酸HClとの反応による）,CH2I（I2との反応に
よる）,CH2OH（ジオキサン−水中でH2SO4との反応によ
る）,CH2OCH3（メタノール中でのBF3Et2Oとの反応によ
る）,CH2OCOR′（式中Ｒ′は上記と同じ）（Ｒ′CO2Hと
の反応による）,CH2OSO2R′（Ｒ′SO3Hとの反応によ
る）又はCH3（過剰47％HIとの反応による）である対応
する化合物に順次変換してもよい。
上記反応の条件は主要な教科書（J.March,“Advanced
Organic Chemistry",MaGraw−Hill等参照）に記載もし
くは参照されているが、個々の基質及びＡ基により広範
に変化し得る。
Organic Chemistry",MaGraw−Hill等参照）に記載もし
くは参照されているが、個々の基質及びＡ基により広範
に変化し得る。
酸化段階では、化合物を対応するスルホンに酸化す
る。好ましい酸化剤は、不活性有機溶媒中又は水と有機
溶媒の混合液中の過酸である。適当な過酸としては、例
えば過酢酸,m−クロロペルオキシ安息香酸（MCPBA），
モノペルフタル酸が挙げられる。また適当な溶媒として
はクロロホルム，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン
（THF）及びエタノールがある。好ましくはペナム基質
に使用する別の酸化剤としては、水と酢酸の混合液中の
過マンガン酸カリウムがある。
る。好ましい酸化剤は、不活性有機溶媒中又は水と有機
溶媒の混合液中の過酸である。適当な過酸としては、例
えば過酢酸,m−クロロペルオキシ安息香酸（MCPBA），
モノペルフタル酸が挙げられる。また適当な溶媒として
はクロロホルム，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン
（THF）及びエタノールがある。好ましくはペナム基質
に使用する別の酸化剤としては、水と酢酸の混合液中の
過マンガン酸カリウムがある。
本方法においては、上記のいかなる官能基も、必要又
は所望により、一般的方法で遮蔽されてもよいし、終了
時又は好都合の場合は遮蔽されなくてもよいと理解され
る。さらに、所望により、上記方法の終了時又はあらゆ
る段階で、前記したものに含まれる異なるR4基に、一般
的方法により、R4基を転換してもよいと理解される。こ
れらの転換又は保護基の遮蔽／非遮蔽は、セフェムII a
及びそのスルホンに関しては十分公知である。
は所望により、一般的方法で遮蔽されてもよいし、終了
時又は好都合の場合は遮蔽されなくてもよいと理解され
る。さらに、所望により、上記方法の終了時又はあらゆ
る段階で、前記したものに含まれる異なるR4基に、一般
的方法により、R4基を転換してもよいと理解される。こ
れらの転換又は保護基の遮蔽／非遮蔽は、セフェムII a
及びそのスルホンに関しては十分公知である。
化合物II a及びII bは公知の化合物であるか、もしく
は公知の方法により公知の化合物から製造可能である。
は公知の方法により公知の化合物から製造可能である。
結合組織の破壊に起因する状態の治療に際してのプロ
テアーゼ阻害剤療法の可能性が、近年、特に留意される
ようになってきた。肺気腫の一次破壊剤であり、おそら
く慢性関節リウマチに関与していると思われるヒト白血
球エラスターゼ（HLE）の阻害剤に関する研究に多大の
努力が注がれてきた（J C Power,Am Rev Resp Diseases
127,S54〜S58,1983;C H Hassal等、FEBS Letters,183,
n2,201,1985,G WeinbaumとV V Damiano,TIPS,８,6,198
7,M Velvart,Rheymatol Int,１,121,1981）。低分子量
阻害剤は、植物又は動物起源の天然の高分子量プロテア
ーゼ阻害剤を上回る多くの利点を有していると思われ
る。すなわち１）大量に得られる;2）合理的に選定した
り又は最大限に利用できる;3）抗原性でない;4）経口投
与しても噴霧してもよいなどの点である。これまでに見
出された多数の低分子量エラスターゼ阻害剤には、反応
官能基（クロロメチルケトン，イソシアネート等）を含
むが、それらはタンパク質の官能基と反応してもよく、
したがって全く毒性であってもよい。これに関しては、
セリンプロテアーゼに対して反応性であるけれども公知
の通り非常に高濃度で非毒性であるため、β−ラクタム
化合物は興味深いと考えられる。
テアーゼ阻害剤療法の可能性が、近年、特に留意される
ようになってきた。肺気腫の一次破壊剤であり、おそら
く慢性関節リウマチに関与していると思われるヒト白血
球エラスターゼ（HLE）の阻害剤に関する研究に多大の
努力が注がれてきた（J C Power,Am Rev Resp Diseases
127,S54〜S58,1983;C H Hassal等、FEBS Letters,183,
n2,201,1985,G WeinbaumとV V Damiano,TIPS,８,6,198
7,M Velvart,Rheymatol Int,１,121,1981）。低分子量
阻害剤は、植物又は動物起源の天然の高分子量プロテア
ーゼ阻害剤を上回る多くの利点を有していると思われ
る。すなわち１）大量に得られる;2）合理的に選定した
り又は最大限に利用できる;3）抗原性でない;4）経口投
与しても噴霧してもよいなどの点である。これまでに見
出された多数の低分子量エラスターゼ阻害剤には、反応
官能基（クロロメチルケトン，イソシアネート等）を含
むが、それらはタンパク質の官能基と反応してもよく、
したがって全く毒性であってもよい。これに関しては、
セリンプロテアーゼに対して反応性であるけれども公知
の通り非常に高濃度で非毒性であるため、β−ラクタム
化合物は興味深いと考えられる。
本発明の化合物は、HLEに及ぼす高阻害活性が特徴で
ある。in vitroで試験した場合、従来／公知のβ−ラク
タム阻害剤を上回る利点をそれらは示す。さらに、生理
的PHでのその化学的安定性は予期に反して良好であっ
て、これは、in vivo状態下でのさらなる利点を予示し
ている。したがって、例えば化合物51（実施例４）を、
それに対応するセファロスポリンのエステル（対照）と
比較すると、化学的安定性（t1/2）は増大し、HLE複合
体形成率（K on）は高く、解離率（K off）は低く、
「効率」は良好（安定状態でのHLE阻害剤複合体の解離
定数Ki ssが明白に低い）であるという有望な結果が得ら
れる。
ある。in vitroで試験した場合、従来／公知のβ−ラク
タム阻害剤を上回る利点をそれらは示す。さらに、生理
的PHでのその化学的安定性は予期に反して良好であっ
て、これは、in vivo状態下でのさらなる利点を予示し
ている。したがって、例えば化合物51（実施例４）を、
それに対応するセファロスポリンのエステル（対照）と
比較すると、化学的安定性（t1/2）は増大し、HLE複合
体形成率（K on）は高く、解離率（K off）は低く、
「効率」は良好（安定状態でのHLE阻害剤複合体の解離
定数Ki ssが明白に低い）であるという有望な結果が得ら
れる。
ａ）HPLC分析（固定相Whatman Partisphere 5 C18,100
×4.7mm（内径）、移動相A,PH2.5,0.1Mリン酸緩衝液；
移動相B,60:40＝Ａ相/MeCN;λ＝254nmでUV検出）により
開始物質消耗（偽速順位動態；初期濃度10mM）の時間的
経過を追跡して、0.05M,PH7.4リン酸緩衝液（可溶性媒
体として５％DMSO）中37℃での化学的安定性を測定し
た。
×4.7mm（内径）、移動相A,PH2.5,0.1Mリン酸緩衝液；
移動相B,60:40＝Ａ相/MeCN;λ＝254nmでUV検出）により
開始物質消耗（偽速順位動態；初期濃度10mM）の時間的
経過を追跡して、0.05M,PH7.4リン酸緩衝液（可溶性媒
体として５％DMSO）中37℃での化学的安定性を測定し
た。
ｂ）以下の等式に従って、基質としてのｎ−メトキシス
クシニル−アラニル−プロピル−バリル−７−アミノ−
４−メチルクマリンからの７−アミノ−４−メチルクマ
リンの解離を監視（蛍光検出）することにより、HLE（C
albiochem社Lot 702738）の動態パラメータを、0.027M
PH7.4リン酸緩衝液、１％DMSO,1％MeCN,NaCl（Ｉ＝0.1
5）中、37℃で測定した： （式中、［Ｐ］，［Ｉ］，［Ｓ］＝生成物、阻害剤及び
基質の濃度、VS＝安定状態速度、VZ＝ゼロ時間速度、V0
＝［Ｉ］＝０での速度、Km＝酵素−基質対に関するミハ
エリス定数（同一実験条件下で個別に測定）を表わ
す）。
クシニル−アラニル−プロピル−バリル−７−アミノ−
４−メチルクマリンからの７−アミノ−４−メチルクマ
リンの解離を監視（蛍光検出）することにより、HLE（C
albiochem社Lot 702738）の動態パラメータを、0.027M
PH7.4リン酸緩衝液、１％DMSO,1％MeCN,NaCl（Ｉ＝0.1
5）中、37℃で測定した： （式中、［Ｐ］，［Ｉ］，［Ｓ］＝生成物、阻害剤及び
基質の濃度、VS＝安定状態速度、VZ＝ゼロ時間速度、V0
＝［Ｉ］＝０での速度、Km＝酵素−基質対に関するミハ
エリス定数（同一実験条件下で個別に測定）を表わ
す）。
その高エラスターゼ阻害活性と実際には無視してよい
ほどの毒性により、本発明の化合物を、ヒトを含む哺乳
類のタンパク質分解酵素に起因する炎症性及び変性疾患
の治療に用いることができる。また、肺及び結合組織の
タンパク質分解性分解に起因する疾病の進行を防止又は
停止し、炎症及び発熱を低減し、痛みを軽減するのに有
用な薬剤を製造するために本化合物を用いることができ
る。このような疾病としては、気腫、急性呼吸窮迫症候
群、気管支炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、伝
染性関節炎、リウマチ熱、脊髄炎、痛風、痕瘡、乾癬等
が挙げられる。
ほどの毒性により、本発明の化合物を、ヒトを含む哺乳
類のタンパク質分解酵素に起因する炎症性及び変性疾患
の治療に用いることができる。また、肺及び結合組織の
タンパク質分解性分解に起因する疾病の進行を防止又は
停止し、炎症及び発熱を低減し、痛みを軽減するのに有
用な薬剤を製造するために本化合物を用いることができ
る。このような疾病としては、気腫、急性呼吸窮迫症候
群、気管支炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、伝
染性関節炎、リウマチ熱、脊髄炎、痛風、痕瘡、乾癬等
が挙げられる。
それゆえ、本発明はまた、適当な担体及び／又は希釈
剤、並びに活性成分として式（I a）の４−アシルセフ
ェムスルホン又は式（I b）の３−アシルペナムスルホ
ンもしくは医薬的、獣医学的に許容可能なその塩を含有
する医薬的及び獣医学的組成物を提供する。式（I a）
又は式（I b）の化合物もしくはその塩を含有する医薬
的又は獣医学的組成物を、慣例的非毒性医薬担体又は希
釈剤を種々の剤形並びに種々の投与方法で用いる慣例的
方法で製造してもよい。特に、式（I a）及び式（I b）
の化合物を以下の通り投与し得る： ａ）経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、水溶性又は油
溶性懸濁液、分散性粉末又は顆粒剤、乳化剤、硬質又は
軟質カプセル剤、もしくはシロップ又はエリキシル剤と
して投与する。
剤、並びに活性成分として式（I a）の４−アシルセフ
ェムスルホン又は式（I b）の３−アシルペナムスルホ
ンもしくは医薬的、獣医学的に許容可能なその塩を含有
する医薬的及び獣医学的組成物を提供する。式（I a）
又は式（I b）の化合物もしくはその塩を含有する医薬
的又は獣医学的組成物を、慣例的非毒性医薬担体又は希
釈剤を種々の剤形並びに種々の投与方法で用いる慣例的
方法で製造してもよい。特に、式（I a）及び式（I b）
の化合物を以下の通り投与し得る： ａ）経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、水溶性又は油
溶性懸濁液、分散性粉末又は顆粒剤、乳化剤、硬質又は
軟質カプセル剤、もしくはシロップ又はエリキシル剤と
して投与する。
医薬組成物の製造用技術で公知のあらゆる方法に従っ
て、経口投与用組成物を製造してもよく、このような組
成物は医薬的に洗練された且つ口当たりの良い製剤を提
供するために、甘味料、香料、着色料及び保存剤の中か
ら１つ又はそれ以上の成分を含有してもよい。
て、経口投与用組成物を製造してもよく、このような組
成物は医薬的に洗練された且つ口当たりの良い製剤を提
供するために、甘味料、香料、着色料及び保存剤の中か
ら１つ又はそれ以上の成分を含有してもよい。
錠剤には、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容
可能な賦形剤との混合物として活性成分が含まれる。
可能な賦形剤との混合物として活性成分が含まれる。
これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム
のような不活性希釈剤；粒化剤及び崩壊剤、例えばトウ
モロコシでん粉又はアルギン酸；結合剤、例えばでん
粉、ゼラチン又はアラビアゴム；滑沢剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであって
もよい。
リウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム
のような不活性希釈剤；粒化剤及び崩壊剤、例えばトウ
モロコシでん粉又はアルギン酸；結合剤、例えばでん
粉、ゼラチン又はアラビアゴム；滑沢剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであって
もよい。
錠剤は剤皮をかけなくてもよく、又は公知の技法で剤
皮をかけて消化管内での分解及び吸収を遅延させて、そ
れにより長期間に亘る保持作用を提供してもよい。例え
ば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グ
リセリルのような時間遅延物質を用いてもよい。
皮をかけて消化管内での分解及び吸収を遅延させて、そ
れにより長期間に亘る保持作用を提供してもよい。例え
ば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グ
リセリルのような時間遅延物質を用いてもよい。
活性成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混和する硬質
ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分を水もしくは
油媒体例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリー
ブ油を混和する軟質ゼラチンカプセル剤として、経口的
使用に関する処方を表示してもよい。
又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混和する硬質
ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分を水もしくは
油媒体例えばピーナッツ油、液体パラフィン又はオリー
ブ油を混和する軟質ゼラチンカプセル剤として、経口的
使用に関する処方を表示してもよい。
水溶性懸濁液には、水溶性懸濁液の製造に適した賦形
剤と混和した状態で活性成分が含まれている。このよう
な賦形剤としては懸濁剤、例えばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，ポリビ
ニルピロリドン，トラガカントゴム，アラビアゴムがあ
り；分散剤又は浸潤剤Wetting agentは天然リン脂質例
えばレシチン，もしくは酸化アルキレンと脂肪酸の縮合
物質例えばストアリン酸ポリオキシエチレン，もしくは
エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物質
例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール，もしくは
エチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから得た
部分エステルとの縮合物質例えばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエート，もしくはエチレンオキサイ
ドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから得た部分エステル
との縮合物質例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートがある。上記水性懸濁液はまた、１つ又はそ
れ以上の保存剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又
はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル,1つ又はそれ以
上の着色剤、１つ又はそれ以上の香料、並びに１つ又は
それ以上の甘味剤例えばショ糖又はサッカリンを含有し
てもよい。
剤と混和した状態で活性成分が含まれている。このよう
な賦形剤としては懸濁剤、例えばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム，ポリビ
ニルピロリドン，トラガカントゴム，アラビアゴムがあ
り；分散剤又は浸潤剤Wetting agentは天然リン脂質例
えばレシチン，もしくは酸化アルキレンと脂肪酸の縮合
物質例えばストアリン酸ポリオキシエチレン，もしくは
エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物質
例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール，もしくは
エチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから得た
部分エステルとの縮合物質例えばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエート，もしくはエチレンオキサイ
ドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから得た部分エステル
との縮合物質例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートがある。上記水性懸濁液はまた、１つ又はそ
れ以上の保存剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又
はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル,1つ又はそれ以
上の着色剤、１つ又はそれ以上の香料、並びに１つ又は
それ以上の甘味剤例えばショ糖又はサッカリンを含有し
てもよい。
油状懸濁液を、植物油例えばピーナッツ油、オリーブ
油、ゴマ油又はココヤシ油の中に、もしくは液体パラフ
ィンのような鉱油中に活性成分を懸濁して処方してもよ
い。その油性懸濁液はまた、濃化剤例えば蜜ろう、硬質
パロフィン又はセチルアルコールを含有していてもよ
い。上記のもののような甘味料及び香料を添加して、口
当たりのよい径口製剤を提供してもよい。アスコルビン
酸のような抗酸化剤を添加してこれらの組成物を保存し
てもよい。水分添加による水性懸濁液の調製に適した分
散性粉末及び顆粒は、分散剤又は浸潤剤、懸濁剤及び１
つの又はそれ以上の保存剤と混和して活性成分を提供す
る。
油、ゴマ油又はココヤシ油の中に、もしくは液体パラフ
ィンのような鉱油中に活性成分を懸濁して処方してもよ
い。その油性懸濁液はまた、濃化剤例えば蜜ろう、硬質
パロフィン又はセチルアルコールを含有していてもよ
い。上記のもののような甘味料及び香料を添加して、口
当たりのよい径口製剤を提供してもよい。アスコルビン
酸のような抗酸化剤を添加してこれらの組成物を保存し
てもよい。水分添加による水性懸濁液の調製に適した分
散性粉末及び顆粒は、分散剤又は浸潤剤、懸濁剤及び１
つの又はそれ以上の保存剤と混和して活性成分を提供す
る。
適当な分散剤又な浸潤剤、並びに懸濁剤はすでに上記
のものより例示されている。
のものより例示されている。
例えば甘味料、香料及び着色剤のような付加的賦形剤
を含有してもよい。
を含有してもよい。
本発明の医薬的組成物は、水中油エマルジョンの形態
であってもよい。その油性層は植物油例えばオリール油
もしくはピーナッツ油又は鉱油例えば液体パラフィン、
もしくはその混合物であってもよい。適当な乳化剤は、
天然ゴム例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴ
ム，天然リン脂質例えば大豆，レシチン並びに脂肪酸及
び無水ヘキシトールから得たエステル又は部分エステル
例えばソルビタンモノオレエート，並びに上記部分エス
テルとエチレンオキサイドとの縮合物質例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
その乳剤はまた、甘味剤及び香料を含有してもよい。
であってもよい。その油性層は植物油例えばオリール油
もしくはピーナッツ油又は鉱油例えば液体パラフィン、
もしくはその混合物であってもよい。適当な乳化剤は、
天然ゴム例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴ
ム，天然リン脂質例えば大豆，レシチン並びに脂肪酸及
び無水ヘキシトールから得たエステル又は部分エステル
例えばソルビタンモノオレエート，並びに上記部分エス
テルとエチレンオキサイドとの縮合物質例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
その乳剤はまた、甘味剤及び香料を含有してもよい。
シロップ及びエリキシルを、甘味剤例えばグリセロー
ル，ソルビトール又はショ糖を用いて処方してもよい。
ル，ソルビトール又はショ糖を用いて処方してもよい。
このような処方には緩和剤、保存剤並びに芳香剤及び
着色剤が含まれてもよい。
着色剤が含まれてもよい。
ｂ）非経口的には、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内
もしくは胸骨内に、又は注入法により、滅菌注入可能水
性もしくは油性懸濁液の形態で投与する。医薬組成物は
滅菌注射可能水性もしくは油性懸濁液の形態でもよい。
もしくは胸骨内に、又は注入法により、滅菌注入可能水
性もしくは油性懸濁液の形態で投与する。医薬組成物は
滅菌注射可能水性もしくは油性懸濁液の形態でもよい。
上記の適当な浸潤剤の分散剤並びに懸濁液を用いて公
知の技術により、この懸濁液を処方してもよい。この滅
菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤
又は溶媒、例えば1,3−ブタンジオール中溶液であって
もよい。使用してもよい許容可能な賦形剤及び溶媒とし
ては、水、リンゲル液及び等波塩化ナトリウム溶液があ
る。さらに、溶媒又は懸濁媒体として滅菌不揮発性油を
一般的に用いる。このためには、合成モノグリセリド又
は合成ジグリセリドを含むあらゆる口当たりの良い不揮
発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸のような脂
肪酸を注射可能の製造に用いることも知見される。
知の技術により、この懸濁液を処方してもよい。この滅
菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤
又は溶媒、例えば1,3−ブタンジオール中溶液であって
もよい。使用してもよい許容可能な賦形剤及び溶媒とし
ては、水、リンゲル液及び等波塩化ナトリウム溶液があ
る。さらに、溶媒又は懸濁媒体として滅菌不揮発性油を
一般的に用いる。このためには、合成モノグリセリド又
は合成ジグリセリドを含むあらゆる口当たりの良い不揮
発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸のような脂
肪酸を注射可能の製造に用いることも知見される。
ｃ） 吸入により、エーロゾル又は噴霧器用溶液の形態
で投与する。
で投与する。
ｄ） 経直腸的に、薬剤と適当な非刺激性賦形剤とを混
合して調製した坐薬の形態で投与する。その賦形剤は常
温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがっ
て直腸内で融解して薬剤を放出する。このような物質と
しては、ココアバター及びポリエチレングリコールがあ
る。
合して調製した坐薬の形態で投与する。その賦形剤は常
温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがっ
て直腸内で融解して薬剤を放出する。このような物質と
しては、ココアバター及びポリエチレングリコールがあ
る。
ｅ）局所的に、クリーム，軟膏，ゼリー，溶液又は懸濁
液の形態で投与する。
液の形態で投与する。
さらに、本発明のもう一つの目的は、このような治療
が必要なヒト又は哺乳類において式（Ｉ）で表わされる
１つ又はそれ以上の活性化合物の療法的有効量を投与す
ることにより炎症性及び変性疾患を制御する方法を提供
することである。
が必要なヒト又は哺乳類において式（Ｉ）で表わされる
１つ又はそれ以上の活性化合物の療法的有効量を投与す
ることにより炎症性及び変性疾患を制御する方法を提供
することである。
特定化合物の活性、治療すべき被験者の年齢、体重及
び症状、疾患の種類及び重症度、投与頻度及び経路によ
って、１日の用量は約0.5〜約100mg/体重Kgである。好
ましくはヒトに関する１日用量水準は50mg〜2gである。
び症状、疾患の種類及び重症度、投与頻度及び経路によ
って、１日の用量は約0.5〜約100mg/体重Kgである。好
ましくはヒトに関する１日用量水準は50mg〜2gである。
担体物質と併用して１回投与形態としてもよい活性成
分量は、被処置宿主及び特定の投与様式によって変化す
る。
分量は、被処置宿主及び特定の投与様式によって変化す
る。
例えば、ヒトに対する経口投与用処方は、適当且つ手
頃な量の担体物質を混合した活性剤を5mg〜2g含有でき
る。この担体物質重量は総組成物重量の約５％から約95
％まで変化させてもよい。投薬単位形態は、一般的に約
25mgから500mgまでの間の活性成分を含有してもよい。
頃な量の担体物質を混合した活性剤を5mg〜2g含有でき
る。この担体物質重量は総組成物重量の約５％から約95
％まで変化させてもよい。投薬単位形態は、一般的に約
25mgから500mgまでの間の活性成分を含有してもよい。
実施例 実施例１ （７α）−クロロ−４−エチルカルボニル−３−メチル
−３−セフェエム1,1−ジオキサイド（化合物33） 乾燥ベンゼン30mlに溶解した（７α）−クロロ−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（515mg）の溶
液を塩化オキザリル（0.38ml）を加えて７℃で45分間撹
拌した。
−３−セフェエム1,1−ジオキサイド（化合物33） 乾燥ベンゼン30mlに溶解した（７α）−クロロ−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（515mg）の溶
液を塩化オキザリル（0.38ml）を加えて７℃で45分間撹
拌した。
その揮発性物質を真空除去して粗製（７α）−クロロ
−４−クロロカルボニル−３−メチル−３−セフェムを
生成した;IR（KBr）最大1780br,1750cm-1。
−４−クロロカルボニル−３−メチル−３−セフェムを
生成した;IR（KBr）最大1780br,1750cm-1。
この物質を乾燥エーテル中に入れ、三塩化アルミニウ
ム（195mg）及び2Mエーテル性臭化エチルマグネシウム
（1.5ml）を用いて窒素雰囲気下で−70℃で処理した。
５分後、その反応混合物を氷水中に注入し、NaHCO3水溶
液及び塩水で連続的に洗浄した。その有機相をNa2SO4上
で乾燥し、真空濃縮して、（７α）−クロロ−４−エチ
ルカルボニル−３−メチルセフェムを３異性体と２異性
体の混合物として生成した（210mg）。
ム（195mg）及び2Mエーテル性臭化エチルマグネシウム
（1.5ml）を用いて窒素雰囲気下で−70℃で処理した。
５分後、その反応混合物を氷水中に注入し、NaHCO3水溶
液及び塩水で連続的に洗浄した。その有機相をNa2SO4上
で乾燥し、真空濃縮して、（７α）−クロロ−４−エチ
ルカルボニル−３−メチルセフェムを３異性体と２異性
体の混合物として生成した（210mg）。
上記混合物を0.05M pH7のリン酸緩衝液と酢酸エチル
の混合液（1:2,総量9ml）中に溶解し、ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸（385mg）を用いて０℃〜５℃で処理し
た。
の混合液（1:2,総量9ml）中に溶解し、ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸（385mg）を用いて０℃〜５℃で処理し
た。
室温で１時間撹拌後、その反応混合液を氷水に注入
し、水溶性メタ重亜硫酸ナトリウム、水性炭酸水素ナト
リウム及び塩水で連続的に洗浄した。
し、水溶性メタ重亜硫酸ナトリウム、水性炭酸水素ナト
リウム及び塩水で連続的に洗浄した。
Na2SO4上で乾燥し、溶媒を除去してその残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィにかけて、精製表題化合物（90m
g）のシロップとして生成した。
ゲルクロマトグラフィにかけて、精製表題化合物（90m
g）のシロップとして生成した。
IR（CHCl3）νmax 1780,1690cm-1。
実施例２ ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３
−メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物4
9） 乾燥ベンゼン（100ml）に溶解した（７α）−メトキ
シ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（1.68
mg）の溶液を乾燥DMF（２〜３滴）と塩化オキサリル
（1.26ml）を用いて７℃で処理した。45分間撹拌後、そ
の揮発性物質を真空除去して、粗製４−クロロカルボニ
ル−（７α）−メトキシ−３−メチル−３−セフェムを
生成した。
−メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物4
9） 乾燥ベンゼン（100ml）に溶解した（７α）−メトキ
シ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（1.68
mg）の溶液を乾燥DMF（２〜３滴）と塩化オキサリル
（1.26ml）を用いて７℃で処理した。45分間撹拌後、そ
の揮発性物質を真空除去して、粗製４−クロロカルボニ
ル−（７α）−メトキシ−３−メチル−３−セフェムを
生成した。
この物質を乾燥THF（50ml）に入れ、三塩化アルミニ
ウム（195mg）と1.43Mエーテル性塩化tert−ブチルマグ
ネシウム（5.13ml）を用いて、窒素存在下で−70℃で処
理した。
ウム（195mg）と1.43Mエーテル性塩化tert−ブチルマグ
ネシウム（5.13ml）を用いて、窒素存在下で−70℃で処
理した。
−50℃で15分間撹拌後、その反応混合物を氷水中に注
入し、水性NaHCO3と塩水で連続的に洗浄し、蒸発して乾
燥し、粗製４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メ
トキシ−３−メチルセフェムを生成した。
入し、水性NaHCO3と塩水で連続的に洗浄し、蒸発して乾
燥し、粗製４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メ
トキシ−３−メチルセフェムを生成した。
上記物質の一部（300mg）を酢酸エチル（70ml）中に
溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（570mg）を用
いて室温で処理した。1.5時間後、その反応混合物を水
性NaHSO3、水性NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。Na
2SO4上で乾燥し、溶媒を除去し、その残渣をシリカゲル
クロマトグラフィにかけて純粋な表題化合物（114mg）
を白色粉末として生成した。
溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（570mg）を用
いて室温で処理した。1.5時間後、その反応混合物を水
性NaHSO3、水性NaHCO3及び塩水で連続的に洗浄した。Na
2SO4上で乾燥し、溶媒を除去し、その残渣をシリカゲル
クロマトグラフィにかけて純粋な表題化合物（114mg）
を白色粉末として生成した。
融点128℃。
IR（CHCl3）νmax 1785,1685cm-1 NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.26（9H,S9）， 1.70（3H,s）,3.51及び3.93（2H,各d,J＝18Hz）,3.56
（3H,S）,4.66及び 5.16（各1H,d,J＝1.6Hz）ppm. MS（FD）301m/z（M+）。
（3H,S）,4.66及び 5.16（各1H,d,J＝1.6Hz）ppm. MS（FD）301m/z（M+）。
実施例３ ３−ブロモメチル−４−tert−ブチルカルボニル−（７
α）−メトキシ−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化
合物50） 四塩化炭素（20ml）及びジクロロメタン（15ml）中に
溶解した４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メト
キシ−３−メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド
（実施例２参照;130mg）、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（NBS;100mg）及びα，α′−アゾイソブチロニトリル
（AIBN;5mg）の溶液を２時間還流した。溶媒を除去して
シリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題化合物（130m
g）を白色粉末として生成した。
α）−メトキシ−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化
合物50） 四塩化炭素（20ml）及びジクロロメタン（15ml）中に
溶解した４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メト
キシ−３−メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド
（実施例２参照;130mg）、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（NBS;100mg）及びα，α′−アゾイソブチロニトリル
（AIBN;5mg）の溶液を２時間還流した。溶媒を除去して
シリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題化合物（130m
g）を白色粉末として生成した。
IR（CHCl3）νmax 1790,1690cm-1 NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.31（9H,s）， 3.56（3H,s）,3.58（1H,d,J＝14.6Hz）,3.79及び3.91
（2H,各d,J＝11.4Hz）， 4.28（1H,dd,J＝14.6及び1.4Hz）， 4.76（1H,dd,J＝1.9及び1.4Hz）， 5.20（1H,d,J＝1.9Hz） MS（FD）379m/z（M+）。
（2H,各d,J＝11.4Hz）， 4.28（1H,dd,J＝14.6及び1.4Hz）， 4.76（1H,dd,J＝1.9及び1.4Hz）， 5.20（1H,d,J＝1.9Hz） MS（FD）379m/z（M+）。
実施例４ ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−メトキシ−３−セフェエム1,1−ジオキサイ
ド（化合物51） 乾燥アセトニトリル（5ml）に溶解した３−ブロモメ
チル−４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキ
シ−３−セフェム1,1−ジオキサイド（実施例３参照;93
mg）を酢酸（0.15ml）及び酢酸銀（118mg）の存在下で
室温で１時間撹拌した。
（７α）−メトキシ−３−セフェエム1,1−ジオキサイ
ド（化合物51） 乾燥アセトニトリル（5ml）に溶解した３−ブロモメ
チル−４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキ
シ−３−セフェム1,1−ジオキサイド（実施例３参照;93
mg）を酢酸（0.15ml）及び酢酸銀（118mg）の存在下で
室温で１時間撹拌した。
その反応混合物をEtOAcに入れ、水性NaHCO3と塩水で
連続して洗浄した。Na2SO4上で乾燥して溶媒を除去し、
その後シリカゲルクロマトグラフィにかけて、表題化合
物（45mg）を白色粉末として生成した。融点134℃。
連続して洗浄した。Na2SO4上で乾燥して溶媒を除去し、
その後シリカゲルクロマトグラフィにかけて、表題化合
物（45mg）を白色粉末として生成した。融点134℃。
IR（KBr）νmax 1780,1732,1687cm-1 NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.28（9H,s）， 2.08（3H,s）.3.57（3H,s）,3.83（1H,d,J＝18.5Hz）， 4.00（1H,dd,J＝18.5及び1.5Hz）， 4.43（2H,ABq,内側線分離＝1.9Hz）， 4.73（1H,dd,J＝1.9及び1.5Hz）， 5.20（1H,dd,J＝1.9Hz）ppm. MS（FD）359m/z（M+）。
実施例５ ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−
メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物１） 乾燥THF（80ml）に溶解した（７α）−クロロ−４−
クロロカルボニル−３−メチル−３−セフェム（実施例
１参照;2.32g）の溶液をヨード銅（Ｉ）（2.076g）及び
2Mエーテル性塩化tert−ブチルマグネシウム（4.95ml）
を用いて窒素存在下で−70℃で連続的に処理した。
メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物１） 乾燥THF（80ml）に溶解した（７α）−クロロ−４−
クロロカルボニル−３−メチル−３−セフェム（実施例
１参照;2.32g）の溶液をヨード銅（Ｉ）（2.076g）及び
2Mエーテル性塩化tert−ブチルマグネシウム（4.95ml）
を用いて窒素存在下で−70℃で連続的に処理した。
その反応混合液を放置して−50℃に上昇させ、次いで
氷水中に注入した。10分間撹拌後、酢酸エチルで抽出
し、水性NaHCO3で有機層を洗浄してNa2SO4上で乾燥し、
溶媒を除去して粗製４−tret−ブチルカルボニル−（７
α）−クロロ−３−メチルセフェムを得た。
氷水中に注入した。10分間撹拌後、酢酸エチルで抽出
し、水性NaHCO3で有機層を洗浄してNa2SO4上で乾燥し、
溶媒を除去して粗製４−tret−ブチルカルボニル−（７
α）−クロロ−３−メチルセフェムを得た。
この物質をシリカゲル短カラムに通し、次いで酢酸エ
チルに溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸（2.5g）
を用いて10℃で１晩処理した。その反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、NaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液、NaCl水溶
液で連続的に洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空濃縮して
シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、表題化合物
（550mg）を白色粉末として生成した。融点218℃。
チルに溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸（2.5g）
を用いて10℃で１晩処理した。その反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、NaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液、NaCl水溶
液で連続的に洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空濃縮して
シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、表題化合物
（550mg）を白色粉末として生成した。融点218℃。
IR（KBr）νmax 1773,1687cm-1 NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.26（9H,s）， 1.72（3H,s）,3.60（1H,d,J＝18.1Hz）， 3.96（1H,dd,J＝18.1及び1.3Hz）， 4.76（1H,dd,J＝1.3及び1.7Hz）,5.32（1H,d,J＝1.7H
z）ppm。
z）ppm。
実施例６ ３−ブロモメチル−４−tert−ブチルカルボニル−（７
α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合
物２） 四塩化炭素（40ml）に溶解した４−tert−ブチルカル
ボニル−（７α）−クロロ−３−メチル−３−セフェム
1,1−ジオキサイド（実施例５参照;150mg）の溶液をNBS
（114mg）及び及びAIBN（2mg）存在下で４時間還流し
た。
α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合
物２） 四塩化炭素（40ml）に溶解した４−tert−ブチルカル
ボニル−（７α）−クロロ−３−メチル−３−セフェム
1,1−ジオキサイド（実施例５参照;150mg）の溶液をNBS
（114mg）及び及びAIBN（2mg）存在下で４時間還流し
た。
溶媒を除去し、クロマトグラフィにかけて表題化合物
（112mg;＋開始物質40mg）を白色粉末として生成した。
融点155℃。
（112mg;＋開始物質40mg）を白色粉末として生成した。
融点155℃。
IR（KBr）νmax1795,1690cm-1 MS（FD）383m/z（Ｍ＋） NMR（200MHz,CDCl3）δ1.31（9H,s）,3.65（1H,d,J＝1
8.1Hz）， 3.85（2H,ABq J＝11.4Hz）， 4.32（1H,dd,J＝11.4及び1.3Hz）， 4.88（1H,dd,J＝1.8及び1.3Hz）,5.37（1H,d,J＝1.8H
z）ppm. 実施例７ ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド
（化合物３） ジクロロメタン（450ml）とエタノール（150ml）に溶
解した（７α）−クロロセファロスポラニン酸（50g）
の溶液をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（80g）を用い
て０℃で一晩、室温で４時間、撹拌しながら処理した。
8.1Hz）， 3.85（2H,ABq J＝11.4Hz）， 4.32（1H,dd,J＝11.4及び1.3Hz）， 4.88（1H,dd,J＝1.8及び1.3Hz）,5.37（1H,d,J＝1.8H
z）ppm. 実施例７ ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド
（化合物３） ジクロロメタン（450ml）とエタノール（150ml）に溶
解した（７α）−クロロセファロスポラニン酸（50g）
の溶液をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（80g）を用い
て０℃で一晩、室温で４時間、撹拌しながら処理した。
その反応混合物をNaHSO3溶液で洗浄し、溶媒を有機層
から真空除去した。その残渣をエーテル（400ml）に溶
解し、冷蔵庫内で一晩放置して結晶化し、（７α）−ク
ロロセファロスポラン酸1,1−ジオキサイド（28g）を白
色粉末として得た。
から真空除去した。その残渣をエーテル（400ml）に溶
解し、冷蔵庫内で一晩放置して結晶化し、（７α）−ク
ロロセファロスポラン酸1,1−ジオキサイド（28g）を白
色粉末として得た。
IR（KBr）νmax 3400br,1800,1740〜1715cm-1 NMR（90MHz,CDCl3）：δ2.08（3H,s）， 3.90（2H,ABq,J＝18Hz）,4.85（1H,d,J＝1.5Hz）， 4.93（2H,ABq,J＝13.5Hz）,5.28（1H,d,J＝1.5Hz）,9.7
3（1H,br,s,exch.D2O）ppm. 乾燥THF（20ml）に溶解した上記物質（732mg）をジメ
チルホルムアミド（DMF;2〜３滴）存在下、窒素雰囲気
中で７℃で塩化オキサリル（0.15ml）と反応させた。そ
の反応混合物を放置して室温に上昇させ、1.5時間後に
−70℃に冷却した。ヨード銅（Ｉ）（453mg）、並びに1
5分間撹拌後に2Mエーテル性塩化テルト−ブチルマグネ
シウム（2.5ml）を窒素雰囲気下で添加した。放置して
その温度を−10℃に上げ、その反応混合液を氷水中に注
入した。過後、生じた溶液を酢酸エチルとNaHCO2水溶
液の間に区画した。その有機層を乾燥、蒸発した。その
残渣のシリカゲルクロマトグラフィから表題化合物（25
0mg）を白色粉末として生じた。融点168℃。
3（1H,br,s,exch.D2O）ppm. 乾燥THF（20ml）に溶解した上記物質（732mg）をジメ
チルホルムアミド（DMF;2〜３滴）存在下、窒素雰囲気
中で７℃で塩化オキサリル（0.15ml）と反応させた。そ
の反応混合物を放置して室温に上昇させ、1.5時間後に
−70℃に冷却した。ヨード銅（Ｉ）（453mg）、並びに1
5分間撹拌後に2Mエーテル性塩化テルト−ブチルマグネ
シウム（2.5ml）を窒素雰囲気下で添加した。放置して
その温度を−10℃に上げ、その反応混合液を氷水中に注
入した。過後、生じた溶液を酢酸エチルとNaHCO2水溶
液の間に区画した。その有機層を乾燥、蒸発した。その
残渣のシリカゲルクロマトグラフィから表題化合物（25
0mg）を白色粉末として生じた。融点168℃。
IR（KBr）νmax 1788,1732,1690cm-1 NMR（200MHz,CDCl3）δ 1.28（9H,s）， 2.09（3H,s）,3.74（1H,d,J＝18.1Hz）， 4.02（1H,dd,J＝18.1及び1.0Hz）， 4.45（2H,ABq,J＝13.4Hz）， 4.84（1H,dd,J＝1.8 及び1.5Hz）,5.36（1H,d,J＝1.8Hz）ppm MSD（FD）363m/z（M+）。
実施例８ ３−アセトキシメチル−４−ベンジルカルボニル−（７
α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合
物35） 乾燥THF（20ml）に溶解した（７α）−クロロセファ
ロスポラン酸1,1−ジオキサイド（実施例10参照;1g）の
溶液を実施例10に詳述の実験手順に従って、塩化オキサ
リル（0.364ml）、ヨード銅（Ｉ）（620mg）及びTHF
（1.6ml）に溶解した2M塩化ベンジルマグネシウムを用
いて連続的に処理した。その結果生じた物質をクロマト
グラフィにかけて、表題化合物を白色粉末（150mg）と
して生成した。融点147℃。
α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合
物35） 乾燥THF（20ml）に溶解した（７α）−クロロセファ
ロスポラン酸1,1−ジオキサイド（実施例10参照;1g）の
溶液を実施例10に詳述の実験手順に従って、塩化オキサ
リル（0.364ml）、ヨード銅（Ｉ）（620mg）及びTHF
（1.6ml）に溶解した2M塩化ベンジルマグネシウムを用
いて連続的に処理した。その結果生じた物質をクロマト
グラフィにかけて、表題化合物を白色粉末（150mg）と
して生成した。融点147℃。
IR（KBr）νmax 1795,1735,1705cm-1 1 H NMR（200NHz,CDCl3）δ 2.07（3H,s）,3.79（2H,AB
q,J＝18.1Hz）,4.07（2H,s）， 4.17（1H,d,J＝1.7Hz）,4.53及び 5.00（2H,各d,J＝14.4Hz）， 5.30（1H,d,J＝1.7Hz）,7.17−7.38（5H,m）ppm. 13CNMR（50NHz,CDCl3）δ20.49（OCOCH3）， 48.70及び51.25（COCH2Ph及びC2）， 56.17（C7）,61.29（CH2 OCOCH3）， 70.65（C6）,125.52（C3）， 127.72（フェニルC4）,129.10及び 129.40（フェニルC2,C3,C5,C6）， 131.20及び132.44（C4及びフェニルC1）， 158.85（β−ラクタム）， 170.02（CH2 OCOCH3）,193.01（CH2Ph）ppm. MS（FD）397m/z（M+） 実施例９ ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−エチル
カルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物3
4） 実施例７に示されている通りに操作して、（７α）−
クロロセファロスポラン酸（538mg）、塩化オキサリル
（0.20ml）、DMF（２〜３滴）、CuI（333mg）及び2Mエ
ーテル性臭化エチルマグネシウム（0.88ml）から、表題
化合物（85mg）を白色粉末として得た。融点168℃。
q,J＝18.1Hz）,4.07（2H,s）， 4.17（1H,d,J＝1.7Hz）,4.53及び 5.00（2H,各d,J＝14.4Hz）， 5.30（1H,d,J＝1.7Hz）,7.17−7.38（5H,m）ppm. 13CNMR（50NHz,CDCl3）δ20.49（OCOCH3）， 48.70及び51.25（COCH2Ph及びC2）， 56.17（C7）,61.29（CH2 OCOCH3）， 70.65（C6）,125.52（C3）， 127.72（フェニルC4）,129.10及び 129.40（フェニルC2,C3,C5,C6）， 131.20及び132.44（C4及びフェニルC1）， 158.85（β−ラクタム）， 170.02（CH2 OCOCH3）,193.01（CH2Ph）ppm. MS（FD）397m/z（M+） 実施例９ ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−エチル
カルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物3
4） 実施例７に示されている通りに操作して、（７α）−
クロロセファロスポラン酸（538mg）、塩化オキサリル
（0.20ml）、DMF（２〜３滴）、CuI（333mg）及び2Mエ
ーテル性臭化エチルマグネシウム（0.88ml）から、表題
化合物（85mg）を白色粉末として得た。融点168℃。
IR（KBr）νmax1810,1730,1705cm1H NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.17（3H,t,J＝7.1Hz）,2.08
（3H,s）,2.75及び 2.88（2H,各q,J＝7.1Hz）,3.74及び 4.02（2H,各d,J＝18.4Hz）,4.52及び 4.98（2H,各d,J＝14.3）,4.86及び 5.36（各1H,d,＝1.7Hz）ppm。
（3H,s）,2.75及び 2.88（2H,各q,J＝7.1Hz）,3.74及び 4.02（2H,各d,J＝18.4Hz）,4.52及び 4.98（2H,各d,J＝14.3）,4.86及び 5.36（各1H,d,＝1.7Hz）ppm。
実施例10 ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ホルミ
ル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物39） 乾燥THF（8ml）に溶解した（７α）−クロロセファロ
スポラン酸1,1−ジオキサイド（実施例７参照;323mg）
をDMF（１滴）存在下で塩化オキサリル（0.172ml）を用
いて−20℃で処理した。
ル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物39） 乾燥THF（8ml）に溶解した（７α）−クロロセファロ
スポラン酸1,1−ジオキサイド（実施例７参照;323mg）
をDMF（１滴）存在下で塩化オキサリル（0.172ml）を用
いて−20℃で処理した。
その反応混合液を放置して室温に上げた。１時間後、
その揮発性物質を除去し、その残渣をジクロロメタン
（2ml）／ベンゼン（6ml）中に入れ、次いで水素化トリ
ブチルスズ（0.269ml）を添加した。室温で30分間撹拌
後、その反応混合液を濃縮し、その残渣をアセトニトリ
ルとｎ−ヘキサンとの間に区画した。その低層を収集
し、蒸発して生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
により精製して表題化合物（200mg）をシロップとして
生成した。
その揮発性物質を除去し、その残渣をジクロロメタン
（2ml）／ベンゼン（6ml）中に入れ、次いで水素化トリ
ブチルスズ（0.269ml）を添加した。室温で30分間撹拌
後、その反応混合液を濃縮し、その残渣をアセトニトリ
ルとｎ−ヘキサンとの間に区画した。その低層を収集
し、蒸発して生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
により精製して表題化合物（200mg）をシロップとして
生成した。
IR（CHCl3）νmax2800,1810,1740br cm-1 NMR（90MHz,CDCl3）δ 2.10（3H,s）， 4.10（2H,ABq,J＝18Hz）,4.90（1H,d,J＝2Hz）， 5.05（2H,s）,5.40（1H,d,J＝2Hz）， 10.00（1H,s）ppm MS（FD）307m/z（M+）． 実施例11 （６α）−ブロモ−３−エチルカルボニルペナム1,1−
ジオキサイド（化合物146） ジクロロメタンに溶解した6,6−ジブロモペニシラン
酸（7.18g）を溶液を２−ピリジルジスルフィド（4.41
g）とトリフェニルホスフィン（5.24g）を用いて−20℃
で処理した。その反応混合物を周囲温度に温め、溶媒を
真空除去して、その残渣（開始物質の粗製２−ピリジル
チオエステルより成る）をTHF（110ml）中で−75℃で2M
エーテル性臭化エチルマグネシウム（15.5ml）と反応さ
せた。35分後、飽和NH4Cl水溶液を用いて反応を中断
し、酢酸エチル／イソプロピルエーテル（1:2）で抽出
した。その有機抽出物を水で２回洗浄し、Na2SO4上で乾
燥して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより、
（６α）−ブロモ−３−エチルカルボニルペナム（1.3
g）を白色固体として得た。融点68〜69℃。
ジオキサイド（化合物146） ジクロロメタンに溶解した6,6−ジブロモペニシラン
酸（7.18g）を溶液を２−ピリジルジスルフィド（4.41
g）とトリフェニルホスフィン（5.24g）を用いて−20℃
で処理した。その反応混合物を周囲温度に温め、溶媒を
真空除去して、その残渣（開始物質の粗製２−ピリジル
チオエステルより成る）をTHF（110ml）中で−75℃で2M
エーテル性臭化エチルマグネシウム（15.5ml）と反応さ
せた。35分後、飽和NH4Cl水溶液を用いて反応を中断
し、酢酸エチル／イソプロピルエーテル（1:2）で抽出
した。その有機抽出物を水で２回洗浄し、Na2SO4上で乾
燥して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより、
（６α）−ブロモ−３−エチルカルボニルペナム（1.3
g）を白色固体として得た。融点68〜69℃。
IR（CHCl3）νmax 1780,1710cm-1 NMR（90MHz,CDCl3）δ 1.10（3H,t,J＝7.5Hz）， 1.37及び1.70（各3H,s）,2.62及び 2.67（2H,各ｑ＝Ｊ＝7.5Hz）,4.40（1H,s）， 4.85及び5.41（各1H,d,J＝2Hz）ppm ジクロロメタン（5ml）に溶解したこの物質（100mg）
をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（293mg）存在下で、2
5℃で５時間撹拌した。その反応混合物をNaHSO3水溶液
とNaHCO3水溶液で連続的に洗浄した。溶媒を真空除去
後、閃光クロマトグラフィにより表題物質を帯黄色粉末
として得た（80mg）。融点117〜118℃。
をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（293mg）存在下で、2
5℃で５時間撹拌した。その反応混合物をNaHSO3水溶液
とNaHCO3水溶液で連続的に洗浄した。溶媒を真空除去
後、閃光クロマトグラフィにより表題物質を帯黄色粉末
として得た（80mg）。融点117〜118℃。
IR（KBr）νmax 1793,1712cm-1 NMR（90MHz,CDCl3）δ 1.10（3H,t,J＝7.5 Hz）， 1.38及び1.62（各3H,s）， 2.70（2H,q,J＝7.5Hz）,4.20（1H,s）,4.70及び 5.21各1H,d,J＝1.7Hz）ppm 実施例12 （６α）−クロロ−３−エチルカルボニルペナム1.1−
ジオキサイド（化合物116） 乾燥THFに溶解した（６α）−クロロペナム−３−カ
ルボン酸ナトリウム（543mg）の溶液を、DMF（１滴）存
在下で塩化オキサリル（0.18ml）と−５℃で１時間反応
させた。その反応混合物を蒸発、乾燥し、乾燥THF（10m
l）に入れて窒素下で−78℃に冷却し、ヨード銅（Ｉ）
（402mg）及び2Mエーテル性臭化エチルマグネシウム
（1.06ml）で処理した。15分間撹拌後、その反応混合液
を氷水中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。その抽出物
をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥、蒸発した。シリカゲル
クロマトグラフィにより（６α）−クロロ−３−エチル
カルボニルペナム（50mg）をシロップとして得た。
ジオキサイド（化合物116） 乾燥THFに溶解した（６α）−クロロペナム−３−カ
ルボン酸ナトリウム（543mg）の溶液を、DMF（１滴）存
在下で塩化オキサリル（0.18ml）と−５℃で１時間反応
させた。その反応混合物を蒸発、乾燥し、乾燥THF（10m
l）に入れて窒素下で−78℃に冷却し、ヨード銅（Ｉ）
（402mg）及び2Mエーテル性臭化エチルマグネシウム
（1.06ml）で処理した。15分間撹拌後、その反応混合液
を氷水中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。その抽出物
をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥、蒸発した。シリカゲル
クロマトグラフィにより（６α）−クロロ−３−エチル
カルボニルペナム（50mg）をシロップとして得た。
IR（CHCl3）νmax1778,1705cm-1 NMR（200MHz,CDCl3）δ1.05（3H,t,J＝7.1Hz）， 1.41及び1.62（各3H,s）2.58及び 2.62（2H,各q,J＝7.1Hz）,4.36（1H,s）， 4.77及び5.29（各1,d,J＝1.3Hz）ppm. 上記物質（20mg）を酢酸エチル（1ml）に溶解し、室
温で６時間、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（81mg）と
反応させた。1M NaHSO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び
塩水で洗浄し、その後溶媒を除去し、シリカゲルクロマ
トグラフィにより表題物質（17mg）を泡として得た。
温で６時間、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（81mg）と
反応させた。1M NaHSO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び
塩水で洗浄し、その後溶媒を除去し、シリカゲルクロマ
トグラフィにより表題物質（17mg）を泡として得た。
IR（CHCl3）νmax 1805,1715cm-1 NMR（200MHz,CDCl3）δ1.08（3H,t,J＝7.1Hz）， 1.39及び1.62（各3H,s）2.66及び 2.71（2H,各q,J＝7.1Hz）,4.19（1H,s）， 4.65及び5.19（各1H,d,J＝1.7Hz）ppm. 実施例13 ４−エチルカルボニル−７α−メトキシ−３−メチル−
３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物147） 乾燥蒸留エチルエーテル（20ml）に溶解した実施例２
に記載の通りに調剤した７α−メトキシ−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボニルクロライド（0.7g）の溶
液の窒素下で−70℃でヨード銅（Ｉ）（0.54g）を用い
て処理した。
３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物147） 乾燥蒸留エチルエーテル（20ml）に溶解した実施例２
に記載の通りに調剤した７α−メトキシ−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボニルクロライド（0.7g）の溶
液の窒素下で−70℃でヨード銅（Ｉ）（0.54g）を用い
て処理した。
10分間撹拌後、臭化エチルマグネシウムの2Mエーテル
性溶液（2ml）を反応混合液に滴下にした。その反応混
合物を放置して−50℃に上げ、次いで氷水に注入した。
酢酸エチルで抽出し、NaHCO3溶液で洗浄し、溶媒を除去
して残渣を生い、その残渣を閃光クロムタグラフィ（Si
O2,EtOAc/ヘキサン）によって精製し、次いで冷酢酸エ
チル（０℃）に溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（1.5g）で処理した。その反応混合物を10〜15℃で１時
間撹拌し、次いでNaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液及びNaCl
水溶液で連続的に洗浄した。
性溶液（2ml）を反応混合液に滴下にした。その反応混
合物を放置して−50℃に上げ、次いで氷水に注入した。
酢酸エチルで抽出し、NaHCO3溶液で洗浄し、溶媒を除去
して残渣を生い、その残渣を閃光クロムタグラフィ（Si
O2,EtOAc/ヘキサン）によって精製し、次いで冷酢酸エ
チル（０℃）に溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（1.5g）で処理した。その反応混合物を10〜15℃で１時
間撹拌し、次いでNaHSO3水溶液、NaHCO3水溶液及びNaCl
水溶液で連続的に洗浄した。
Na2SO4上で乾燥して溶媒を除去し、その後閃光クロマ
トグラフィにより表題化合物（150mg）を淡黄色油とし
て得た。
トグラフィにより表題化合物（150mg）を淡黄色油とし
て得た。
IR（CHCl3）νmax 1780,1685cm-1 NMR（200MHz,CDCl3）δ1.13（3H,t,J＝7.1Hz）， 1.96（3H,s）,2.66及び 2.90（2H;各dp,J＝18及び7.1Hz）,3.59（3H,s）,3.60
（1H,d,J＝17.6Hz）， 3.85（1H,dt,J＝17.6及び1.2Hz）， 4.65（1H,dd,J＝1.4及び1.2Hz）， 5.14（1H,d,J＝1.4Hz）ppm. 実施例14 ７α−クロロ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−
３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物148） THFに溶解した７α−クロロ−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸1,1−ジオキサイド（1.6g）の溶液
を塩化オキサリル（0.52ml）とDMF（２滴）を用いて５
〜10℃で処理した。１時間後、その反応混合物を−70℃
に冷却し、ヨード銅（1.14g）を添加し、次いで臭化フ
ェニルマグネシウム（2M THF溶液、3ml）を撹拌しなが
ら徐々に転化した。−70℃で0.7時間後、その反応混合
液を氷水中に注入した。酢酸エチルで抽出し、その有機
層をNaHCO3水溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、溶媒
を除去して粗製表題物質を生じたが、次いで閃光クロマ
トグラフィにより白色粉末上の精製物（150mg）を得
た。融点184〜186℃。
（1H,d,J＝17.6Hz）， 3.85（1H,dt,J＝17.6及び1.2Hz）， 4.65（1H,dd,J＝1.4及び1.2Hz）， 5.14（1H,d,J＝1.4Hz）ppm. 実施例14 ７α−クロロ−３−メチル−４−フェニルカルボニル−
３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物148） THFに溶解した７α−クロロ−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸1,1−ジオキサイド（1.6g）の溶液
を塩化オキサリル（0.52ml）とDMF（２滴）を用いて５
〜10℃で処理した。１時間後、その反応混合物を−70℃
に冷却し、ヨード銅（1.14g）を添加し、次いで臭化フ
ェニルマグネシウム（2M THF溶液、3ml）を撹拌しなが
ら徐々に転化した。−70℃で0.7時間後、その反応混合
液を氷水中に注入した。酢酸エチルで抽出し、その有機
層をNaHCO3水溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、溶媒
を除去して粗製表題物質を生じたが、次いで閃光クロマ
トグラフィにより白色粉末上の精製物（150mg）を得
た。融点184〜186℃。
IR（KBr）νmax 1780,1677cm-1 NMR（200MHz）δ 1.67（3H,s）， 3.66（1H,d,J＝18.3Hz） 4.03（1H,dt,J＝18.3及び1.43Hz）， 4.91（1H,dd,J＝1.87及び1.43Hz）， 5.33（1H,d,J＝1.87Hz）,7.48−7.49（5H,m）ppm. 実施例15 ３−アセトキシメチル−７α−クロロ−４−フェニルカ
ルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物3
8） ３−アセトキシメチル−７α−クロロ−３−セフェム
−４−カルボン酸1,1−ジオキサイド（500mg）から出発
して、実施例14に記載の実験手順に従って、表題物質を
帯黄色粉末（60mg）として得た。
ルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物3
8） ３−アセトキシメチル−７α−クロロ−３−セフェム
−４−カルボン酸1,1−ジオキサイド（500mg）から出発
して、実施例14に記載の実験手順に従って、表題物質を
帯黄色粉末（60mg）として得た。
IR（CHCl3）νmax,1790,1735,1670cm-1 NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.97（3H,s）， 3.80（1H,d,J＝18.4Hz）,4.11（1H,dd,J＝18.4及び1H
z）,4.42（2H,ABq,J＝13.5Hz）， 4.96（1H,dd,J＝2.0及び1Hz）， 5.37（1H,d,J＝2Hz）,7.47−7.93（5H,m）ppm. 実施例16 ３−アセトキシメチル−７α−クロロ−４−［（Ｅ）−
１−オキソ−２−ブテニル］−３−セフェム1,1−ジオ
キサイド（化合物149） THFに溶解した７α−クロロ−セファロスポラン酸1,1
−ジオキサイド（323mg）の溶液を触媒量のDMF存在下
で、塩化オキサリル（2mol当量）を用いて−20℃で１時
間処理した。揮発性物質を真空除去し、C6H6−CH2Cl2に
入れた（1;1,20ml）残渣をアリルトリブチルスズ（0.4m
l）とともに20℃で10分間撹拌した。その結果生じた物
質をクロマトグラフィにかけ、表題物質を白色固体（10
0mg）として得た。融点121〜124℃。
z）,4.42（2H,ABq,J＝13.5Hz）， 4.96（1H,dd,J＝2.0及び1Hz）， 5.37（1H,d,J＝2Hz）,7.47−7.93（5H,m）ppm. 実施例16 ３−アセトキシメチル−７α−クロロ−４−［（Ｅ）−
１−オキソ−２−ブテニル］−３−セフェム1,1−ジオ
キサイド（化合物149） THFに溶解した７α−クロロ−セファロスポラン酸1,1
−ジオキサイド（323mg）の溶液を触媒量のDMF存在下
で、塩化オキサリル（2mol当量）を用いて−20℃で１時
間処理した。揮発性物質を真空除去し、C6H6−CH2Cl2に
入れた（1;1,20ml）残渣をアリルトリブチルスズ（0.4m
l）とともに20℃で10分間撹拌した。その結果生じた物
質をクロマトグラフィにかけ、表題物質を白色固体（10
0mg）として得た。融点121〜124℃。
IR（KBr）νmax 1810,1735,1680,1625cm-1 NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.99（3H,dd,J＝6.8及び1.7H
z）2.06（3H,s）,3.76及び4.02（2H,各d,J＝18.4Hz）,
4.52及び 4.70（2H,各d,J＝13.6Hz）， 4.90（1H,d,J＝1.9Hz）， 5.35（1H,d,J＝1.9Hz）,6.39（1H,dq,J＝15.5及び1.7H
z）,7.07（1H,dq,J＝15.5及び6.8Hz）ppm. 実施例17 ４−tert−ブチルカルボニル−７α−クロロ−３−（１
−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物150） 乾燥アセトニトリル（5ml）に溶解した実施例６にお
ける通りに調剤した３−ブロモメチル−４−tert−ブチ
ルカルボニル−７α−クロロ−３−セフェム1,1−ジオ
キサイド（65mg）の溶液をトリエチルアミン（0.025m
l）と５−メルカプト−１−メチル−1,2,3,4−テトラゾ
ル（26mg）で処理した。直ちに反応が始まった（TLCモ
ニタリング）。溶媒を真空控除し、その残渣を閃光クロ
マトグラフィにより精製して、表題物質を白色粉末とし
て得た（35mg）。融点162〜164℃。
z）2.06（3H,s）,3.76及び4.02（2H,各d,J＝18.4Hz）,
4.52及び 4.70（2H,各d,J＝13.6Hz）， 4.90（1H,d,J＝1.9Hz）， 5.35（1H,d,J＝1.9Hz）,6.39（1H,dq,J＝15.5及び1.7H
z）,7.07（1H,dq,J＝15.5及び6.8Hz）ppm. 実施例17 ４−tert−ブチルカルボニル−７α−クロロ−３−（１
−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物150） 乾燥アセトニトリル（5ml）に溶解した実施例６にお
ける通りに調剤した３−ブロモメチル−４−tert−ブチ
ルカルボニル−７α−クロロ−３−セフェム1,1−ジオ
キサイド（65mg）の溶液をトリエチルアミン（0.025m
l）と５−メルカプト−１−メチル−1,2,3,4−テトラゾ
ル（26mg）で処理した。直ちに反応が始まった（TLCモ
ニタリング）。溶媒を真空控除し、その残渣を閃光クロ
マトグラフィにより精製して、表題物質を白色粉末とし
て得た（35mg）。融点162〜164℃。
IR（KBr）νmax1790,1690cm-1 NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.26（9H,s）,3.76及び 4.08（2H,各d,J＝14.3Hz）,3.93（3H,s）， 4.01（1H,d,J＝17.9Hz）， 4.26（1H,dd,J＝17.9及び0.9Hz）， 4.85（1H,dd,J＝1.7及び0.9Hz）， 5.33（1H,d,J＝1.7Hz）ppm. 実施例18 ４−tert−ブチルカルボニル（７α）−メトキシ−３−
（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）チア
メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物151） ジメチルホルムアミド（1ml）に溶解した実施例３に
おけると同様に調剤の３−ブロモメチル−４−tert−ブ
チルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム1,
1−ジオキサイド（52m）の溶液を１−メチル−1,2,3,4
−テトラゾリル−５−メルカプチドナトリウム（36mg）
で処理した。10分後、その反応混合液を酢酸エチルで希
釈し、塩水で洗浄した。溶媒を除去し、閃光クロマトグ
ラフィによって表題化合物（30mg）を白色粉末として得
た。融点60:62。
（１−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−５−イル）チア
メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物151） ジメチルホルムアミド（1ml）に溶解した実施例３に
おけると同様に調剤の３−ブロモメチル−４−tert−ブ
チルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム1,
1−ジオキサイド（52m）の溶液を１−メチル−1,2,3,4
−テトラゾリル−５−メルカプチドナトリウム（36mg）
で処理した。10分後、その反応混合液を酢酸エチルで希
釈し、塩水で洗浄した。溶媒を除去し、閃光クロマトグ
ラフィによって表題化合物（30mg）を白色粉末として得
た。融点60:62。
IR（KBr）νmax 1790,1690cm-1 NMR（200MHz,CDCl3）δ 1.2（9H,s）， 3.78及び4.05（2H,d,J＝14.2Hz）,3.56（3H,s）,3.93
（3H,s）,3.93（1H,d,J＝17.8Hz）， 4.20（1H,d,J＝17.8Hz）,4.75（1H,br,s）， 5.17（1H,d,J＝1.7Hz）ppm. 実施例19 ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３
−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−2,5−
ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３イル）チオメチル−
３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物153） 乾燥アセトニトリル（50ml）に溶解した実施例３にお
けると同様に調剤の３−ブロモメチル−４−tert−ブチ
ルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム1,1
−ジオキサイド（230mg）の溶液を、トリエチルアミン
（0.1ml）と３−メルカプト−２−メチル−５−オキソ
−６−ベンズヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリ
アジン（2.75mg）で処理した。20分間、溶媒を除去し、
シリカゲルクロマトグラフィにより防護化合物を精製す
る。
（3H,s）,3.93（1H,d,J＝17.8Hz）， 4.20（1H,d,J＝17.8Hz）,4.75（1H,br,s）， 5.17（1H,d,J＝1.7Hz）ppm. 実施例19 ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３
−（２−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−2,5−
ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３イル）チオメチル−
３−セフェム1,1−ジオキサイド（化合物153） 乾燥アセトニトリル（50ml）に溶解した実施例３にお
けると同様に調剤の３−ブロモメチル−４−tert−ブチ
ルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム1,1
−ジオキサイド（230mg）の溶液を、トリエチルアミン
（0.1ml）と３−メルカプト−２−メチル−５−オキソ
−６−ベンズヒドロキシ−2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリ
アジン（2.75mg）で処理した。20分間、溶媒を除去し、
シリカゲルクロマトグラフィにより防護化合物を精製す
る。
それをジクロロメタン（2ml）に、次いでアニソール
（0.025ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1ml）を添加
した。15分後、TFAを完全に真空除去し、残渣をジクロ
ロメタン（1ml）中に入れた。イソプロピルエーテルを
添加して表題化合物（175mg）を白色粉末として得た。
融点148〜150℃。
（0.025ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1ml）を添加
した。15分後、TFAを完全に真空除去し、残渣をジクロ
ロメタン（1ml）中に入れた。イソプロピルエーテルを
添加して表題化合物（175mg）を白色粉末として得た。
融点148〜150℃。
IR（KBr）νmax1790,1690,1640（large）cm-1 NMR（200NHz,CDCl3）δ 1.28（9H,s）,3.63 及び419（2H,各d,J＝14.1Hz）,3.56（3H,s）， 3.74（3H,s）,3.83（1H,d,J＝17.8Hz）， 4.09（1H,d,J＝17.8Hz）,4.76（1H,br,s）， 4.17（1H,d,J＝1.7Hz）ppm.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 499/86 Ｃ０７Ｄ 501/04 499/87 501/20 499/897 499/00 Ａ 501/04 501/20 (72)発明者 エツトーレ・ペローネ イタリー国、テイチーノ（ミラン）、ボ ツフアローラ、ビア・アルド・モーロ・ ヌメロ・44 (72)発明者 ピエールジョゼッペ・オレツツィ イタリー、ミラン、ビア、サプリ・ヌメ ロ・39 (72)発明者 ジユゼツペ・カツシネツリ イタリー国、ボゲーラ（パビア）、ビ ア・ジー・マツテオツテイ・ヌメロ・19 (72)発明者 ジヨバンニ・フランチエスキ イタリー国、ミラン、ビア・タツジヤ・ ヌメロ・10／２ (56)参考文献 特開 昭63−198688（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 499/00 - 499/44 C07D 501/00 - 501/20 A61K 31/43,31/545 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】下記式（I a）又は（I b）の４−アシルセ
フェムスルホン又は３−アシルペナムスルホン、並びに
医薬的及び獣医学的に容認可能なその塩： ［式中Ａは、水素原子、あるいはC1〜C12の直鎖又は分
枝鎖アルキル;C2〜C10のアルケニル;C2〜C10のアルキニ
ル;C6〜C10アリール;C3〜C8シクロアルキル;C5〜C8シク
ロアルケニル；アラルキル、アラルケニル、アラルキル
又は（シクロアルキル）アルキニル（ここでアリール、
シクロアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニル
の各基は上記と同じ）;O、Ｓ及びＮから選択する少なく
とも１つのヘテロ原子を含有する第１の５員又は６員
の、飽和又は不飽和ヘテロシクリル環であって、任意に
第二の５員又は６員のヘテロ環基あるいはC3〜C8のシク
ロアルキル基に融合する；又はヘテロシクリルアルキ
ル、ヘテロシクリルアルケニル又はヘテロシクリルアル
キニル（ここで、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニ
ル及びアルキニルの各基は上記と同じ）から選択する有
機基であって、上記有機基の各々は置換されていないか
あるいは以下に示す群から選択される１つ又はそれ以上
の原子又は基で置換されており、 −ハロ； −ヒドロキシ； −ニトロ； −アジド； −ジアゾ； −アミノ −NH2又は−NHR′又は−NR′Ｒ″（ここで
Ｒ′及びＲ″は同一であっても異なっもよく、C1〜C7直
鎖又は分枝鎖アルキル、フェニル又はベンジルであ
る）； −ホルミル −CHO; −メルカプト −SH又はSR′（ここでＲ′は上記と同
じ）； −シアノ； −カルボキシ（アルキル） −（CH2）tCO2H又は−（CH
2）tCO2R′（ここでＲ′は上記と同じであり、ｔは０、
１、２又は３である）； −スルホ −SO3H; −アシル Ｃ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じであ
る）又はトリフルオロアセチルＣ（Ｏ）CF3; −カルバモイル −CONH2、Ｎ−メチルカルバモイル
−CONHCH3又はＮ−（カルボキシメチル）カルバモイル
−CONH−CH2CO2H; −カルバモイルオキシ −OCONH2; −アシルオキシ OC（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と同
じである）又はホルミルオキシ OC（Ｏ）H; −アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル
−Ｃ（Ｏ）OR′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルコキシカルボニルオキシ又はベンジルオキシカル
ボニルオキシ OC（Ｏ）OR′（ここでＲ′は上記の同
じ）； −アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシ −Ｏ−
Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルキルチオ、フェニルチオ又はベンジルチオ −Ｓ
−Ｒ′（ここでＲ′は上記と同じ）； −アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル又はベ
ンジルスルフィニルＳ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は上記と
同じ）； −アルキルスルホニル、フェニルスルホニル又はベンジ
ルスルホニル Ｓ（Ｏ）2R′（ここでＲ′は上記と同
じ）； −アシルアミノ −NHC（Ｏ）又は−NHC（Ｏ）−OR
（ここでＲはC1〜C7直鎖又は分枝鎖アルキル、フェニ
ル、ベンジル、CH2CH2CO2H又はCH2CH2CH2CO2Hであ
る）； −スルホンアミド −NH−SO2R′（ここでＲ′は上記と
同じ）； −グアニジノ −NHC（＝NH）NH2; −C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル又はアルキニル； −C3〜C6シクロアルキル；及び −クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、アミノメチル、アジドメチル、シ
アノメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、
カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、C3〜C4
アルコキシカルボニルメチル、グアニジノメチルの中か
ら選択するメチル、 但し、Ａが窒素原子を含有する場合、該窒素原子は、直
接カルボニル基に結合しない、 R1は、 １）クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード； ２）上記と同じA; ３）エーテル Ｏ−Ａ（Ａは上記と同じ）； ４）チオエーテル、スルホキシド又はスルホン −Ｓ
（Ｏ）nA（ここでｎは０、１又は２で、Ａは上記と同
じ）； ５）アシルオキシ −OC（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と同
じ）； ６）スルホニルオキシ −Ｏ−SO2A（ここでＡは上記と
同じ）；又は、 ７）アシルアミノ −NHC（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記と
同じ）、又はアシルアミノ−NH−Ｚ（ここでＺはAla、G
ly、Val、Leu、Ile、Phe 及びProから選択するＤ又はＬα−アミノ酸より成るモ
ノペプチド、ジペプチド又はトリペプチドで、遊離基で
あるかあるいは−Ｃ（Ｏ）Ｒ基又は−Ｃ（Ｏ）OR基
（ここでＲは上記と同じ）によりアシル化されている
末端アミノ基を伴う）を表わし、 R2は水素であるかもしくは、 １）C1〜C4アルキル； ２）C1〜C4アルカノイルオキシ；又は ３）クロロ、ブロモ又はフルオロであって、 R3は水素であるかもしくは、 １）C1〜C4アルキル； ２）C1〜C4アルコキシ； ３）ベンジル； ４）ハロ；又は ５）メチレン基 ＝CH2又は＝CHRIV（ここでRIVはC1〜C
4アルキル、又はフェニル、カルボキシ、C1〜C4アルコ
キシカルボニルである）を表わし； R4は、 １）上記と同じA; ２）クロロ又はフルオロ； ３）オキシ基 −Ｏ−Ａ（ここでＡは上記と同じ）； ４）スルフェニル、スルフィニル又はスルホニル基 −
Ｓ（Ｏ）nA（ここでｎ及びＡは上記と同じ）； ５）アシル基 −Ｃ（Ｏ）A,−Ｃ（Ｏ）OA又は−CO2H
（式中Ａは上記と同じ）； ６）オキシメチル基 −CH2−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記
と同じ）； ７）チオメチル基又はその誘導体 −CH2S（Ｏ）nA（こ
こでｎ及びＡは上記と同じ）； ８）アシルオキシメチル基 −CH2OC（Ｏ）Ａ又は−CH2
−Ｏ−Ｚ（ここでＡ及びＺは上記と同じ）； ９）アシルチオメチル基 −CH2SC（Ｏ）Ａ（ここでＡ
は上記と同じ）； 10）アミノメチル基 −CH2−Ｎ（Ａ）Ａ′（ここでＡ
は上記と同じであり、Ａ′は同一であっても異なっても
よくＡに関して定義したものと同様である；もしくはＡ
とＡ′が結合する窒素原子と共にＡ及びＡ′はヘテロ環
式環を表わす）； 11）アンモニオメチル （ここでＡおよびＡ′は上記と同じであり、Ａ″は同一
であっても異なってもよくＡに関して定義したものと同
様であるか；もしくは、Ａがアルキルであり、Ａ′と
Ａ″とはそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環式環
を表わすか；もしくはＡとＡ′とＡ″とはそれらが結合
する窒素原子と共に芳香族ヘテロ環式環を表わす； 又は 12）アシルアミノメチル −CH2NH−Ｃ（Ｏ）Ａ又は−C
H2NH−Ｚ（ここでＡとＺは上記と同じ）を表わす］であ
る。 - 【請求項２】式（I a′）又は（I b′）の特許請求の範
囲第１項記載の化合物； ［式中、ＡはC1〜C10の直鎖又は分枝鎖アルキル、アル
ケニル、アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、ジメチル
フェニル、ジフェニルメチル、フェニル又はベンジルで
あって、これら置換基のアルキル、フェニル及びベンジ
ル基部分は置換されていないかあるいはフルオロ、クロ
ロ、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、カルバモイルオキシ、メチルスルホニル、ジア
ゾ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキ
シ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、
ベンゾキシ及びフェニルアセトキシで置換されている； R1は、 １′）クロロ、フルオロ又はブロモ、 ２′）C1〜C4アルキル、１−（ヒドロキシ）エチル、１
−（ベンジルオキシ）エチル、１−（ベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（フェニルアセトキシ）
エチル、２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル、イソプ
ロピル、フェニル又はベンジル； ３′）メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキ
シ又はベンジルオキシ； ４′）メチルチオ； ５′）ホルミルオキシ、アセトキシ又はフェニルアセト
キシ； ６′）メシルオキシ又はトシルオキシ； ７′）ホルムアミド、アセトアミド、フルオロアセトア
ミド、トリフルオロアセトアミド又はクロロアセトアミ
ド； ８′）RV−Ala−NH（ここでRVはアセチル、tert−ブト
キシカルボニル、ベンゾキシカルボニル又はHOOC−CH2C
H2C（Ｏ）−である）； ９′）RV−Val−NH（ここでRVは上記と同じ）；又は 10′）Val−Pro−NH、Lys−NH、Ala−Ala−Pro−NH（こ
こでVal、Lys又はAlaのそれぞれの末端アミノ基もしく
はLysのα−アミノ基が遊離基であるかあるいは上記のR
V基によりアシル化されている）であり； R2は水素、クロロ又はフルオロ； R3は水素、メチル、ベンジル又はブロモ； R4は水素、もしくは １′）メチル、クロロメチル、ブロモメチル又はベンジ
ル； ２′）クロロ； ３′）メトキシ又はベンジルオキシ； ４′）メチルチオ； ５′）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、カルボキシ、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル； ６′）メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキ
シメチル；又はベンジルオキシメチル、フェノキシメチ
ル、３−ピリジルオキシメチルであって、これら置換基
のフェニル環部分及びピリジル環部分は置換されていな
いかあるいはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ及びC1〜
C4アルコキシカルボニルから選択する１つの基もしくは
２つの同一又は異なる基で置換されており）； ７′）メチルチオメチル、フェニルチオメチル、メチル
スルホニルメチル、フェニルスルフィニルメチル、フェ
ニルスルホニルメチル、又は −CH2−Ｓ−CH2−CH（NH2）CO2H基（ここでアミノ基は
遊離基であるかあるいはtert−ブトキシカルボニル又は
ベンゾキシカルボニル又はアセチルで保護され、カルボ
キシ基は遊離であるかもしくはエチルエステル、tert−
ブチルエステル、ベンジルエステル、メチルエステル又
はジフェニルメチルエステルである）； ８′）−CH2−Ｓ−Het（ここでHetは好ましくは以下よ
り選択するヘテロ環式環である）； ９′）アセトキシメチル、ベンゾキシメチル、フェニロ
アセトキシメチル又はC3〜C10アルカノイルオキシメチ
ル基であって、これらの各基は置換されていないかもし
くはカルボキシ、ヒドロキシ及びアミノ基（ここで該ア
ミノ基は遊離基であってもよく又はアセチル（Ac）、ベ
ンゾキシカルボニル（Cbz）、tert−ブトキシカルボニ
ル（Boc）、スクシニルHOOCCH2CH2CO−及びグルタリルH
OOC−CH2−CH2−CH2−CO−より選択する基でアシル化さ
れてもよい）から選択する１つの基もしくは２つの同一
又は異なる基で置換されてもよい； 10′）Ｚ−OCH2−基（ここでＺはVal−Pro、Ac−Val−P
ro、Cbz−Val−Pro又はBoc−Val−Proである）； 11′）アセチルチオメチル； 12′）アミノメチル、もしくはC1〜C4のアルキルアミノ
メチル（このアルキル部分は置換されていないかあるい
はカルボキシ基特に、−CH2−Ala、−CH2−Gly又は−CH
2−Valで置換されていてもよい）； 13′）トリアルキルアンモニオメチル（このアルキル部
分は任意にカルボキシ基で置換されているメチル、エチ
ル、プロピル又はブチルから選択する）； 以下の群から選択するアルキル（シクロアルキル）アン
モニオメチル （式中Ａは上記と同じ）； ピリジニオメチル （式中Ａは上記と同じ）； ４−カルバモイルピリジニオメチル；あるいは カルバモイル基又は上記のＡ基で任意に置換されるキヌ
クリジニオメチル；又は、 14′）アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチ
ル；あるいはAla、Gly、Val、Pro、Pheの末端アミノ基
が遊離であるかAc、Cbz、Boc、スクシニル及びグルタリ
ルから選択される基でアシル化されるAla−NH−CH2−、
Gly−NH−CH2−、Val−NH−CH2−、Pro−NH−CH2−、Ph
e−NH−CH2−；あるいはＺがVal−Pro、Ala−Ala又はAl
a−Proを表し、Val及びAlaの末端アミノ基が遊離基であ
るか又はAc、Cbz、Boc、スクシニル及びグルタリルから
選択される基でアシル化されるＺ−NH−CH2を表わす］ 及び医薬的、獣医学的に容認可能なその塩。 - 【請求項３】式（I a″）又は（I b″）で表わされる特
許請求の範囲第１項記載の化合物： ［式中、 − Ａは水素、メチル、エチル、tert−ブチル、ネオペ
ンチル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、ジ
メチルフェニル、ジフェニルメチル、プロペニル、フェ
ニルエチニル、シクロペンチル、１−カルボキシシクロ
ペンチル、ジアゾメチル、クロロメチル、ヒドロキシメ
チル、メトキシメチル、アセトキシメチル及びピバロイ
ルオキシメチルから選択し、 − R1はクロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、ホルム
アミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、メ
チル、エチル、１−（ヒドロキシ）エチル、１−（ベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ベンゾイ
ルオキシ）エチル、１−（フェニルアセトキシ）エチ
ル、もしくはAla−NH、アセチル−Ala−NH、スクシニル
−Val−NH、Ｌ−Val−Ｌ−Pro−NH、スクシニル−Lys−
NH、Ala−Ala−Pro−NH又はアセチル−Ala−Ala−Pro−
NH; − R2は水素； − R3は水素、メチル又はブロモ； − R4はメチル、ブロモメチル、アセトキシメチル、ヒ
ドロキシメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシ
メチル、フェノキシメチル、アミノメチル、ピリジニオ
メチル、又は以下の群より選択する基： １）−CH2OCONH−CH2CO2H; ２）−CH2OCONH−CH（RVI）CO2H（式中RVIはフェニルも
しくはC1〜C7直鎖又は分枝鎖アルキル）； ３）−CH2OC（Ｏ）CH2CH2CO2H; ４） 又は ５） 又はその Ｎ−Ac、Ｎ−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ６） もしくはその Ｎ−Ac、Ｎ−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ７） もしくはその Ｎ−Ac、Ｎ−Boc又はＮ−Cbz誘導体； ８） ９） もしくはそのＮ−Ac、Ｎ−Boc 又はＮ−Cbz誘導体； 10）−CH2OCH2−Ph又は 11） 12）−CH2SO2CH3又は−CH2−Ｓ（Ｏ）Ph; 13） 14） 15） 16）−CH2SHe t,（式中He tは好ましくは以下より選択
する異種環式環である）； 及び医薬的、獣医学的に許容可能なその塩。 - 【請求項４】以下の群より選択する特許請求の範囲第３
項記載の化合物； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−
メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−ブロモメチル−４−tert−ブチルカルボニル−（７
α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−
メトキシメチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−
フェノキシメチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−
ピリジニオメチル−３−セフェム1,1−ジオキサイドク
ロライド； ４−tert−ブチルカルボニル−３−（２−カルボキシエ
チル）カルボニルオキシメチル−（７α）−クロロ−３
−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−ベンゾイルオキシメチル−４−tert−ブチルカルボ
ニル−（７α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサ
イド； ４−tert−ブチルカルボニル−３−（ｐ−カルボキシ）
ベンゾイルオキシメチル−（７α）−クロロ−３−セフ
ェム1,1−ジオキサイド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−
フェニルチオメチル−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−
（３−ピリジル）オキシメチル−３−セフェム1,1−ジ
オキサイド； ３−（アミノメチルカルボニル）オキシメチル−４−te
rt−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−セフェ
ム1,1−ジオキサイド； ３−tert−ブチルカルボニル−（７α）−クロロ−３−
フェニルスルフィニルメチル−３−セフェム1,1−ジオ
キサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−エチル
カルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−ベンジルカルボニル−（７
α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ネオペ
ンチルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−フェニ
ルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ホルミ
ル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−アセトキシメチルカルボニ
ル−（７α）−クロロ−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−メトキ
シカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−クロロ
メチルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ジアゾ
メチルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−ヒドロ
キシメチルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ３−アセトキシメチル−（７α）−クロロ−４−フェノ
キシメチルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３
−メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−メトキシ−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３
−メトキシメチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３
−フェノキシメチル−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３
−ピリジニオメチル1,1−ジオキサイドクロライド； ４−tert−ブチルカルボニル−３−（２−カルボキシエ
チルカルボニルオキシメチル−（７α）−メトキシ−３
−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−ベンゾイルオキシメチル−４−tert−ブチルカルボ
ニル−（７α）−メトキシ−３−セフェム1,1−ジオキ
サイド； ４−tert−ブチルカルボニル−３−（４−カルボキシベ
ンゾイルオキシメチル）−（７α）−メトキシ−３−セ
フェム1,1−ジオキサイド； ４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３
−フェニルスルフィニルメチル−３−セフェム1,1−ジ
オキサイド； ３−（アミノメチルカルボニル）オキシメチル−４−te
rt−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セフ
ェム1,1−ジオキサイド； ３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ジフ
ェニルメトキシカルボニル）−エチルチオメチル−４−
tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−３−セ
フェム1,1−ジオキサイド； ３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−カル
ボキシ）エチルチオメチル−４−tert−ブチルカルボニ
ル−（７α）−メトキシ−３−セフェム1,1−ジオキサ
イド； ３−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチルチオメチル
−４−tert−ブチルカルボニル−（７α）−メトキシ−
３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−エチルカルボニル−（７
α）−メトキシ−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−メトキシ−４−ネオ
ペンチルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ３−アセトキシメチル−（７α）−メトキシ−４−フェ
ニルカルボニル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−ホルミル−（７α）−メト
キシ−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−メトキシ−４−メト
キシメチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−メトキシ−４−フェ
ノキシメチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−クロロメチルカルボニル−
（７α）−メトキシ−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−フルオロ−３−セフェム1,1−ジオキサイ
ド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−トリフルオロアセトアミド−３−セフェム1,
1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−メチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−エチル−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−（１−ヒドロキシエチル）−３−セフェム1,
1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−１−（フェニルアセトキシ）エチル−３−セ
フェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−（７α）−（２−アセチルアミ
ノ）プロパノイルアミノ−４−tert−ブチルカルボニル
−３−セフェム1,1−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−クロロ−（２α−メチル−３−セフェム1,1
−ジオキサイド； ３−アセトキシメチル−４−tert−ブチルカルボニル−
（７α）−メトキシ−（２α）−メチル−３−セフェム
1,1−ジオキサイド； （６α）−クロロ−３−エチルカルボニルペナム1,1−
ジオキサイド； ３−tert−ブチルカルボニル−（６α）−クロロペナム
1,1−ジオキサイド； （６α）−クロロ−３−ホルミルペナム1,1−ジオキサ
イド； （６α）−クロロ−３−フェニルカルボニルペナム1,1
−ジオキサイド； （６α）−クロロ−３−クロロメチルペナム1,1−ジオ
キサイド； ３−tert−ブチルカルボニル−（６α）−メトキシペナ
ム1,1−ジオキサイド； ３−ホルミル−（６α）−メトキシペナム1,1−ジオキ
サイド； （６α）−メトキシ−３−フェニルカルボニルペナム1,
1−ジオキサイド； （６α）−メトキシ−３−フェノキシメチルカルボニル
ペナム1,1−ジオキサイド； ３−クロロメチルカルボニル−（６α）−メトキシペナ
ム1,1−ジオキサイド； ３−tert−ブチルカルボニル−（６α）−トリフルオロ
アセトアミドペナム1,1−ジオキサイド； ３−tert−ブチルカルボニル−（６α）−エチルペナム
1,1−ジオキサイド； ３−tert−ブチルカルボニル−（６α）−（１−ヒドロ
キシエチル）ペナム1,1−ジオキサイド； （６α）−［１−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル］−３−tert−ブチルカルボニルペナム1,1−ジ
オキサイド； ３−tert−ブチルカルボニル−（６α）−１−（フェニ
ルアセトキシ）エチルペナム1,1−ジオキサイド；並び
に （６α）−ブロモ−３−エチルカルボニルペナム1,1−
ジオキサイド。 - 【請求項５】特許請求の範囲第１項に記載の式（I a）
又は式（I b）の化合物もしくは医薬的又は獣医学的に
容認可能なその塩の製造方法であって、 １）反応順序を問わずに、式（II a）又は（II b）： （式中R1、R2、R3及びR4は特許請求の範囲第１項に記載
の通りである）の化合物のセフェム核の４位又はペナム
核の３位にあるカルボキシル基−CO2Hをカルボニル基 （式中Ａは特許請求の範囲第１項に記載の通り）に転換
し、該セフェム核又はペナム核の１位にあるイオウ原子
を酸化して所望のスルホン酸化レベルとし、 ２）所望により、得られた式（I a）又は（I b）の化合
物を医薬的又は獣医学的に容認可能なその塩に転換する
ことを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項６】適当な担体及び／又は希釈剤、並びに活性
成分として特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに
記載の化合物もしくは医薬的又は獣医学的に容認可能な
その塩を含有する、白血球エラスターゼを阻害する為の
医薬的又は獣医学的組成物。 - 【請求項７】ヒトを含む哺乳類のタンパク質分解酵素に
起因する炎症性及び変性疾患の治療に使用するための特
許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項８】気腫、成人性呼吸窮迫症候群、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症、伝染性関節炎、リウマチ熱、脊
椎炎、通風、狼瘡又は乾癬の治療に使用するための特許
請求の範囲第７項に記載の化合物。
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